生長(zhǎng)分化因子15聯(lián)合超敏C反應(yīng)蛋白檢測(cè)在急性冠脈綜合征預(yù)后判斷中的價(jià)值

于文敏，丁澍，劉培晶*

（1．江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇常州213200；2．江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212001）

生長(zhǎng)分化因子15聯(lián)合超敏C反應(yīng)蛋白檢測(cè)在急性冠脈綜合征預(yù)后判斷中的價(jià)值

于文敏1，丁澍2，劉培晶2*

（1．江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇常州213200；2．江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212001）

目的：評(píng)估聯(lián)合檢測(cè)血清生長(zhǎng)分化因子15（growth differentiation factor15，GDF15）和超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitivity C-reactive protein，hsCRP）在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者預(yù)后判斷中的價(jià)值。方法：242例住院患者根據(jù)最終診斷分為3組：ACS組135例，穩(wěn)定性冠心病組50例（stable coronary heart disease，SCHD組），非冠心病對(duì)照組57例（對(duì)照組）。入院48 h內(nèi)抽取血樣，ELISA法檢測(cè)血清GDF15濃度，放射免疫法檢測(cè)血清hsCRP濃度，隨訪1年主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）。結(jié)果：ACS組患者血清GDF15和hsCRP濃度均明顯高于SCHD組和對(duì)照組（P均＜0．001）。ACS患者血清GDF15水平與hsCRP濃度呈正相關(guān)（r＝0．417），1年MACE發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（P＜0．001）和SCHD組（P＜0．05）。結(jié)論：ACS患者血清GDF15濃度明顯升高，且與hsCRP濃度呈正相關(guān)，并有助于預(yù)測(cè)1年MACE發(fā)生及ACS的預(yù)后評(píng)估。

生長(zhǎng)分化因子15；超敏C反應(yīng)蛋白；急性冠脈綜合征

生長(zhǎng)分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的一個(gè)成員，是重要的心血管保護(hù)因子。GDF15水平與多種心血管疾病的診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后判斷等有密切的關(guān)系。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種常用的炎癥因子，用超敏感放射免疫方法檢測(cè)到的CRP稱為超敏CRP（hsCRP），其水平與冠脈、腦動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈粥樣硬化及其嚴(yán)重性明顯相關(guān)，在全面判斷心血管事件方面具有重要作用。我們聯(lián)合檢測(cè)了不同類型冠心病及非冠心病患者的血清GDF-15和hsCRP濃度，并隨訪1年主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE），以探討這兩類血清因子的檢測(cè)在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1．1 對(duì)象及分組

收集2011年3月至2013年3月江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院及江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院患者242例，根據(jù)最終診斷分為3組：ACS組135例，穩(wěn)定性冠心病組50例（stable coronary heart disease，SCHD組），非冠心病對(duì)照組57例（對(duì)照組）。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：心衰；已知的或隨訪期診斷的腫瘤；嚴(yán)重的肝腎功能不全；存在感染因素；結(jié)締組織??；其他嚴(yán)重疾患預(yù)期壽命不超過1年者。SCHD定義為穩(wěn)定性心絞痛（stable angina pectoris，SAP）或無(wú)癥狀性心肌缺血，冠脈造影至少1支主要血管直徑狹窄≥50%。ACS包括不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）。SAP、UAP、AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)遵循中華醫(yī)學(xué)會(huì)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南（2007年）、不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南（2007年）、急性心肌梗死診斷和治療指南（2010年）。非冠心病定義為冠脈造影3支主要血管直徑狹窄＜50%。

1．2 血樣采集及GDF15、CRP水平檢測(cè)

患者入院48 h內(nèi)，靜臥位抽靜脈血8mL。其中4 mL置于普通干燥試管凝固30 min后（或儲(chǔ)存在4℃冰箱6 h以內(nèi)）1 000 r／min離心15 min，取上清液儲(chǔ)存在－20℃冰箱，避免反復(fù)凍融。血清GDF15濃度檢測(cè)采用ELISA法，試劑購(gòu)自上海明睿生物技術(shù)有限公司（R＆D Systems?）。另外4 mL置于抗凝干燥試管，采用放免法檢測(cè)血清hsCRP濃度。

1．3 1年MACE隨訪

隨訪入組患者1年MACE，包括心絞痛、心肌梗死、死亡、心衰，分析其與GDF15水平的關(guān)系，提供1年預(yù)后信息。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2．1 各組基線特征

各組患者年齡、高血壓比例間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間比較顯示，ACS組男性比例、LDL水平、糖尿病比例、吸煙比例均明顯高于對(duì)照組（P＜0．05），而ACS組與SCHD組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ACS患者危險(xiǎn)因素較非冠心病者明顯增加。

2．2 各組血清GDF15、hsCRP濃度及1年MACE發(fā)生率的比較

各組血清GDF15及hsCRP水平間的總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＜0．001）。多重比較發(fā)現(xiàn)，ACS組血清GDF15和hsCRP濃度明顯高于SCHD組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．001）。SCHD組與對(duì)照組間兩類因子含量無(wú)明顯差異。ACS組血清GDF15與hsCRP濃度呈明顯正相關(guān)（r＝0．417，P＜0．001）。隨訪1年ACS組MACE發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（P＜0．001）和SCHD組（P＜0．05），SCHD組與對(duì)照組間MACE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MACE發(fā)生率與血清GDF15濃度呈正相關(guān)（r＝0．204，P＝0．001），與血清hsCRP濃度亦呈正相關(guān)（r＝0．166，P＝0．01）。

3 討論

GDF15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族中的一員，心肌細(xì)胞在缺血和再灌注時(shí)則會(huì)表達(dá)和分泌該因子［1］，可能發(fā)揮著保護(hù)作用［2］。GDF15與心血管疾病關(guān)系的臨床研究開展于近幾年，Kempf等［3］使用免疫放射法測(cè)定了大致健康的老年人群GDF15水平，平均為762 ng／L，隨后進(jìn)一步的檢測(cè)顯示心衰、冠心病的不同亞型以及急性胸痛患者GDF15水平均有升高，且可能隨疾病階段的進(jìn)展而呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)顧宇英等［4］調(diào)查了上海地區(qū)205名漢族健康人群血清GDF15水平，發(fā)現(xiàn)60歲以上年齡組平均質(zhì)量濃度為828．77 ng／L，且與hsCRP水平、血肌酐、尿素氮、三酰甘油以及葡萄糖濃度呈顯著正相關(guān)。鄭凌冰等［5］對(duì)ACS患者的血清GDF15水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死早期GDF15水平明顯升高。鄧明堯等［6］研究了不穩(wěn)定性心絞痛患者血清GDF15水平，發(fā)現(xiàn)TIMI危險(xiǎn)評(píng)分越高，GDF15水平越高。其他研究也提示急性心肌梗死患者外周血GDF15水平上調(diào)［7－8］。在本研究中，非冠心病組平均GDF15水平高于國(guó)外和國(guó)內(nèi)相應(yīng)報(bào)道，可能與入選的患者平均年齡較大且并非正常健康人有關(guān)。ACS組血清GDF15水平較穩(wěn)定性冠心病組和對(duì)照組明顯升高，推測(cè)在缺血和再灌注時(shí)心肌細(xì)胞表達(dá)和分泌GDF15明顯增加。

為了探討能否將GDF15作為一種新的心臟標(biāo)志物來(lái)提供預(yù)后信息，國(guó)外近幾年相繼對(duì)此作了一些研究。Eggers等［9］在2008年對(duì)479例未經(jīng)選擇的急性胸痛患者的研究中證實(shí)GDF15改善了危險(xiǎn)分層，并提供了獨(dú)立于臨床特征、心電圖及心肌亞型肌鈣蛋白以外的預(yù)后信息。PROVE IT-TIMI研究納入了3 501例ACS患者，結(jié)果提示GDF15水平與復(fù)發(fā)的心臟事件有關(guān)，且相關(guān)性不依賴于臨床特征、B型尿鈉肽（BNP）或hsCRP［10］。PIVUS研究提示GDF15是中老年人心血管功能障礙和疾病的獨(dú)立標(biāo)志物［11］。Khan等［12］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，納入了1 142例急性心肌梗死后的患者以評(píng)估GDF15在長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值，結(jié)果顯示GDF15高水平的患者有較高的諸如死亡、心衰等心臟事件的發(fā)生率，提示GDF15是一個(gè)預(yù)測(cè)死亡的新的心臟標(biāo)志物。以上研究均提示了升高的GDF15水平與增加的死亡和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且獨(dú)立于心電圖變化、肌鈣蛋白水平或BNP水平。本研究中，ACS患者GDF15水平較穩(wěn)定性冠心病及對(duì)照組明顯升高，隨訪1年的MACE亦明顯升高，提示在我國(guó)冠心病患者中GDF15可提供預(yù)后信息，有助于分辨高?；颊咭詮?qiáng)化治療方案。

炎癥反應(yīng)在ACS的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。CRP是由肝臟合成的一種敏感的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是一種可反映機(jī)體急慢性炎癥的蛋白指標(biāo)。正常人血清中CRP濃度很低，在10 mg／L以下，平均為3．5 mg／L。研究表明［13］，CRP參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成的病理和生理過程，即粥樣斑塊的形成、破裂、脫落、血栓形成及心肌損傷壞死。CRP的檢測(cè)有助于了解病情、評(píng)斷療效，在全面判斷心血管事件方面具有重要作用。GDF15亦被證明在炎癥和細(xì)胞凋亡通路中發(fā)揮重要作用，在炎癥和心血管疾病中表達(dá)上調(diào)，在不同病理?xiàng)l件下發(fā)揮促凋亡和抗凋亡、促血管再生和抗血管再生、促增殖、抗炎及抑制免疫等特性［14－15］。CRP及GDF15均為反映炎癥活動(dòng)的指標(biāo)，研究?jī)烧咴谛难芗膊≈械南嗷リP(guān)系及對(duì)預(yù)后的影響具有重要的意義。本研究中，血清hsCRP與GDF15水平在ACS組均明顯升高，兩者呈正相關(guān)，提示在ACS發(fā)生發(fā)展過程中，GDF15有類似CRP的作用，推測(cè)GDF15亦可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂、脫落、血栓形成及心肌損傷壞死過程。1年MACE發(fā)生率與GDF15和hsCRP亦呈正相關(guān)，提示同為心血管炎性因子，GDF15可如同CRP一樣在判斷心血管事件及預(yù)后方面發(fā)揮作用。

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R541．4

B

1671－7783（2014）05－0449－03

10．13312／j．issn．1671-7783．y140150

金壇市科技發(fā)展項(xiàng)目（TS2012052）

*：通訊作者，主任醫(yī)師，E-mail：jdfylpj＠sina．com

2014－05－29 ［編輯］ 陳海林