遺傳性卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥腎損害

鐘永忠　曾彩虹

病例摘要

現(xiàn)病史40歲女性患者，因“發(fā)現(xiàn)尿檢異常2月” 于2012-08-27入院。

2012-06-18因月經(jīng)不調(diào)檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白+++，隱血++，未治療。7月18日復(fù)查尿蛋白2.68 g/24h，隱血++++，白蛋白33.3 g/L，血白細(xì)胞計數(shù)(WBC) 3.9×109/L，血紅蛋白(Hb) 92 g/L，血清肌酐(SCr)正常，服用“百令膠囊”治療。住外院期間查血液腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能均正常，自身抗體、補(bǔ)體正常。中段尿培養(yǎng)陰性，消化道超聲示脾大，婦科超聲示盆腔積液，血壓正常，予貝那普利降蛋白尿治療。本院門診查尿蛋白定量0.86 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)(RBC) 72萬/ml(多形型)，肝腎功能正常，血WBC正常，Hb 107g/L，補(bǔ)體正常。病程中患者精神尚可，體力、食欲及睡眠正常，無高血壓，無鼻衄、黑便、皮膚淤斑，無發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，無肉眼血尿史，體重?zé)o明顯變化，二便正常。既往史無特殊。

家族史患者父親與母親為近親結(jié)婚(姑表兄妹)。其父77歲死于肺氣腫，母親健在，患有心臟病，家有4兄妹，大哥體健，二哥及姐姐5歲起視物模糊至今。二哥曾于外院發(fā)現(xiàn)角膜成魚眼狀，尿檢陰性。其余家庭成員拒絕相關(guān)的檢查及配合家系調(diào)查。

體格檢查體溫36.6 ℃，脈搏 80次/min，呼吸 18次/min，血壓113/62 mmHg，余未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液尿蛋白定量0.63 g/24h，RBC 20萬/ml(多形型)。N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG) 16.78 U/(g·cr)，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP) 0.4 mg/L，溶菌酶<0.5 mg/L，游離輕鏈33.08 mg/L，游離輕鏈12.49 mg/L，/λ 2.65。

血常規(guī)WBC 3.6×109/L，Hb 91 g/L，血小板計數(shù)(PLT) 156×109/L。

血生化膽紅素正常，白蛋白40.7 g/L，球蛋白17.4 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 12 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 22 U/L，堿性磷酸酶(AKP) 22 U/L，γ-GT 51 U/L，乳酸脫氫酶(LDH) 131 U/L，丁酰膽堿酯酶6 519 U/L，CPK 32 U/L，鈣 2.07 mmol/L，葡萄糖4.78 mmol/L，尿素氮(BUN) 5.25 mmol/L，SCr 61 μmol/L，UA 284 μmol/L，鈉139.4 mmol/L，鉀3.72 mmol/L，氯105.5 mmol/L，磷1.23 mmol/L，TCO225.6 mmol/L，三酰甘油(TG)3.64 mmol/L，總膽固醇(CH)2.22 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL) 0.16 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL) 0.35 mmol/L，ApoA1 0.39 g/L，ApoB 0.53 g/L，ApoE 7.02 mg/dl。前白蛋白198 mg/L，C反應(yīng)蛋白(CRP) 0.1 mg/L，空腹血糖及餐后2h血糖正常。

免疫學(xué)ANA、抗dsDNA抗體、ENA多肽抗體譜陰性，補(bǔ)體C3 1.14 g/L，C4 0.22 g/L。IgG 9.560 g/L，IgA 1.370 g/L，IgM 2.700 g/L，IgE 23.4 IU/ml，鏈球菌溶血素“O”(ASO)<25 IU/ml，類風(fēng)濕因子(RF)<20。

利用Calbiochem公司的卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)熒光檢測試劑盒(EMD Bioscience,San Diego,CA,USA)對患者血漿中的LCAT進(jìn)行測定發(fā)現(xiàn)，患者LCAT活性顯著降低。

輔助檢查

雙腎B超左腎：107 mm×45 mm×53 mm；右腎：103 mm×37 mm×51 mm。

肝、膽、胰、脾B超(1)肝內(nèi)鈣化灶；(2)脾大。

心臟B超(1)二尖瓣鈣化；(2)左室舒張功能減低；(3)輕度主動脈瓣反流；(4)輕度二尖瓣反流。

眼科檢查裂隙燈檢查：雙眼角膜邊緣變性，白色混濁，中央明，余無異常(圖1)。眼底：中心凹反光消失。

圖1　眼科裂隙燈檢查，患者角膜邊緣混濁，似“魚眼狀”

心電圖：竇性心律，室性早搏。

胸片：無明顯異常。

腎活檢病理

光鏡29個腎小球中5個球性廢棄，余正切腎小球體積增大，系膜區(qū)輕度增寬，節(jié)段加重，系膜基質(zhì)增多，系膜區(qū)和外周袢腎小球基膜(GBM)見空泡狀改變(圖2A)，偶見系膜溶解，毛細(xì)血管袢開放好，節(jié)段內(nèi)皮細(xì)胞成對，囊壁增厚、節(jié)段分層。PASM-Masson：GBM廣泛空泡化呈蟲蝕狀改變(圖2B)，部分外周袢分層。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度，小灶性腎小管萎縮、腎小管基膜(TBM)增厚，周圍間質(zhì)小灶性纖維化。小葉間動脈內(nèi)膜明顯增厚，小動脈節(jié)段透明變性。腎組織剛果紅染色陰性。

免疫熒光腎小球17個。冰凍切片熒光染色I(xiàn)gM+，呈顆粒狀彌漫沉積于腎小球系膜區(qū)。IgG、IgA、C3、C1q陰性。

電鏡電鏡下觀察2個腎小球。腎小球毛細(xì)血管袢開放差，節(jié)段內(nèi)皮細(xì)胞剝脫、內(nèi)皮下區(qū)域增寬、疏松。GBM及系膜區(qū)較多空泡化改變，少數(shù)空泡殘留嗜鋨性物質(zhì)，呈層狀結(jié)構(gòu)(圖3)。GBM厚薄明顯不一，薄處約478 nm，厚處1 306～2 276 nm，最厚處達(dá)3 540 nm。腎小球系膜區(qū)增寬，基膜樣物質(zhì)增多，節(jié)段系膜區(qū)亦見“嗜鋨小體”。腎小管上皮細(xì)胞腫脹，胞質(zhì)內(nèi)見大量腫脹、變形的線粒體。

最后診斷LCAT缺乏癥腎損害。

圖2　A：腎小球系膜區(qū)輕度增寬，系膜區(qū)外周袢見空泡狀改變(PAS，×400)；B：腎小球基膜廣泛空泡化伴節(jié)段上皮側(cè)釘突樣物質(zhì)形成(PASM-Masson，×400)；C～E：腎小球系膜區(qū)和腎小球基膜內(nèi)見大量空泡(↑)，大小不均一，部分空泡內(nèi)殘留嗜鋨性物質(zhì)，呈層狀改變(↑)(EM)

討　　論

患者腎臟損害以少量蛋白尿和鏡下血尿，無高血壓，且腎功能正常；光鏡下GBM呈空泡或泡沫樣改變，似Ⅳ期膜性腎病(MN)，但免疫熒光僅見IgM少量沉積于系膜區(qū)，電鏡下亦未見上皮側(cè)電子致密物及釘突形成，因此不支持MN的診斷。該患者最突出的特點(diǎn)是電鏡下觀察到GBM內(nèi)和系膜區(qū)廣泛分布大小不一的空泡，其中部分殘留層狀嗜鋨性物質(zhì)，提示這些物質(zhì)為脂質(zhì)成分，考慮腎臟損害可能與脂質(zhì)代謝相關(guān)。分析患者脂質(zhì)代謝異常，主要表現(xiàn)HDL顯著降低，血CH下降，TG升高，輕度正色素性貧血。結(jié)合患者的父母屬近親結(jié)婚(表兄妹)，且患者及其二哥存在典型的魚眼狀角膜混濁，考慮遺傳性脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病，而影響血HDL 成熟及其濃度的主要因素是LCAT，因此高度考慮患者存在LCAT缺乏。對患者血漿LCAT活性檢測也證實(shí)血漿LCAT幾乎無活性。故最終明確診斷為遺傳性LCAT缺乏癥腎損害。

在認(rèn)識LCAT缺乏癥腎損害臨床病理表現(xiàn)之前，應(yīng)先了解LCAT及LCAT缺乏癥。

LCAT的生物學(xué)特性及意義LCAT主要是由肝臟合成和分泌，編碼基因位于16q21-22號染色體，由6個外顯子和5個內(nèi)含子共4 200個堿基構(gòu)成。血漿中的LCAT主要存在兩種活性：(1)α-LCAT活性，針對HDL中膽固醇底物，需要ApoA1和ApoA4作為其輔助因子；(2)β-LCAT活性是專門針對LDL、VLDL中的膽固醇，不需要輔助因子[1]。LCAT將卵磷脂2位脂酰基轉(zhuǎn)移到HDL3的膽固醇3位羥基上生成膽固醇酯和溶血性卵磷脂，促使盤狀的新生HDL3轉(zhuǎn)化為成熟的球狀HDL2。LCAT參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)組織、細(xì)胞內(nèi)膽固醇的清除，維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇的穩(wěn)態(tài)。

遺傳性LCAT缺乏癥遺傳性LCAT缺乏癥是一種罕見的脂類代謝異常的常染色體隱性遺傳病，根據(jù)臨床表現(xiàn)形式和LCAT活性分為兩種形式：家族性LCAT缺乏癥(FLD)和魚眼病(FED)[1]。FLD是α-LCAT和β-LCAT活性均缺乏或降低，造成血漿中未酯化膽固醇升高，臨床表現(xiàn)為角膜混濁、正色素性貧血及腎臟損傷；而FED主要是由于α-LCAT活性的缺乏，β-LCAT活性不變，血漿中未酯化膽固醇正?；蜉p微上升，臨床表現(xiàn)為角膜混濁而腎功能正常，但也有臨床表現(xiàn)介于FLD與FED之間的患者。

遺傳性LCAT缺乏癥主要由于LCAT基因突變所致。目前人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)共收錄了97個LCAT基因的突變位點(diǎn)。除了編碼區(qū)的基因突變造成LCAT酶活性的喪失外，轉(zhuǎn)錄或者轉(zhuǎn)錄后的異常也能引起LCAT酶活性缺乏[2]。如內(nèi)含子的突變造成套索形成受阻，影響LCAT mRNA前體的正確拼接，最終影響LCAT的正常合成[3]。對家族性LCAT缺乏癥患者的家系篩查中發(fā)現(xiàn)，即使相同的基因突變，不同的患者也可存在不同的臨床表現(xiàn)[4-6]。這表明，存在其他因素影響著患者的基因型與臨床表型之間的關(guān)系。該患者未能接受基因檢測，尚無法明確其基因突變位點(diǎn)。

此外，也有獲得性LCAT缺乏癥的報道。(1)產(chǎn)生針對LCAT的自身抗體。Takahashi等[7]報道了1例腎病綜合征(NS)患者，LCAT活性嚴(yán)重缺乏。腎臟病理改變除了與遺傳性LCAT缺乏癥患者類似之外，還表現(xiàn)為MN，免疫熒光和免疫組化染色可發(fā)現(xiàn)抗LCAT抗體沿著腎小球毛細(xì)血管袢沉積，激素治療有效，血脂異常明顯改善，重復(fù)腎活檢提示病理損傷較前減輕。Simonelli等[8]也描述了一位淋巴瘤患者體內(nèi)HDL嚴(yán)重缺乏，血漿LCAT活性極低，產(chǎn)生針對LCAT的特異性抑制性抗體，淋巴瘤治療好轉(zhuǎn)后，患者的脂質(zhì)代謝也得到改善。(2) LCAT丟失過多。 Vaziri等[9]認(rèn)為NS患者濾過膜屏障的破壞，會引起LCAT丟失，造成HDL2/HDL3比例下降。張小瑛等[10]發(fā)現(xiàn)NS患者LCAT活性較正常對照組減低。此外LCAT活性降低還可見于慢性腎衰竭[11]、甲狀腺功能紊亂[12]等疾病。但獲得性LCAT缺乏癥患者一般無角膜混濁，且去除誘因之后，LCAT酶活性得到改善。

LCAT缺乏癥腎損害的病理改變LCAT缺乏癥引起腎損害并不常見。腎小球是主要的受累部位，光鏡下可見系膜區(qū)輕度增寬，系膜細(xì)胞無明顯增殖或輕度增多，以系膜基質(zhì)增多為主，GBM增厚。GBM及系膜區(qū)可見泡沫樣分布的脂質(zhì)樣物質(zhì)，呈空泡樣或蜂窩狀外觀，GBM的空泡化病變類似于晚期MN。系膜區(qū)可見泡沫細(xì)胞，毛細(xì)血管袢內(nèi)相對少見。隨著疾病的進(jìn)展，晚期腎小球可出現(xiàn)節(jié)段硬化或者全球硬化。泡沫細(xì)胞也可見于腎間質(zhì)內(nèi)，早期腎小管病變不明顯，晚期可出現(xiàn)灶性腎小管萎縮、TBM增厚、間質(zhì)纖維化。免疫熒光證實(shí)免疫球蛋白和補(bǔ)體陰性，偶爾伴非特異的沉積，腎小球ApoB和ApoE染色可見陽性。電鏡是該病診斷的關(guān)鍵，早期脂質(zhì)沉積主要在GBM上皮側(cè)、基膜內(nèi)和內(nèi)皮下區(qū)域，隨著疾病進(jìn)展沉積于系膜區(qū)[13]。沉積的脂質(zhì)呈大小不一的空泡狀，部分空泡內(nèi)含層狀的匍匐性嗜鋨性物質(zhì)，呈層狀或顆粒狀，似 “玫瑰花瓣”。動脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)也可見脂質(zhì)。

LCAT缺乏癥腎損害的臨床表現(xiàn)遺傳性LCAT缺乏癥患者早期可能無明顯的臨床表現(xiàn)，僅血生化發(fā)現(xiàn)HDL水平降低，游離膽固醇升高[14]。隨著病程進(jìn)展出現(xiàn)角膜混濁、貧血、蛋白尿和進(jìn)展性腎功能不全。血漿LCAT活性常減低或完全缺失。角膜混濁在兒童期即可出現(xiàn)，但腎功能受損多數(shù)出現(xiàn)在成人，常伴高血壓。成熟HDL的缺乏將導(dǎo)致血漿內(nèi)的脂蛋白與紅細(xì)胞膜上的脂質(zhì)交換障礙，引起過多的膽固醇在紅細(xì)胞膜的蓄積，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降，造成溶血性貧血。LCAT缺乏癥患者的死亡主要原因是腎臟受累和進(jìn)展性腎功能不全，患者一般在4050歲進(jìn)入終末期腎病(ESRD)。

LCAT造成腎臟損害的機(jī)制目前還不十分清楚。研究表明Lp-X可能參與了腎臟損害，Lp-X是一種異常的LDL ，富含磷脂和未酯化膽固醇，在FLD患者中水平明顯升高。Gjone等[5]觀察2位相同突變位點(diǎn)LCAT缺陷的親屬患者，不存在腎臟損害的患者血漿中未檢測到Lp-X，而含有較高水平Lp-X的患者出現(xiàn)腎功能受損。Maryse等[6]在家系篩查中也發(fā)現(xiàn)類似的現(xiàn)象，推測Lp-X可能是造成腎臟損害的主要原因之一。Zhu等[15]利用LCAT酶缺乏的動物實(shí)驗(yàn)也證明小鼠體內(nèi)Lp-X的含量升高，且與腎臟損害是相關(guān)的。當(dāng)然，Lp-X并不是LCAT缺乏癥患者所特異，因?yàn)橐恍┠懝芄Ｗ栊约膊?，Lp-X的水平也常常升高。

LCAT缺乏癥的診斷及鑒別診斷NS或蛋白尿患者對激素治療效果不佳，而且出現(xiàn)與NS不相符的血脂代謝異常，如HDL降低、游離膽固醇升高、VLDL升高、ApoA1降低，應(yīng)當(dāng)考慮是否存在LCAT缺乏癥，尤其是HDL嚴(yán)重缺乏，具有較大的提示意義。但HDL的代謝涉及多種因素的參與，除LCAT基因突變(FED、FLD)外，另外一些遺傳性疾病也能導(dǎo)致HDL缺乏和(或)成熟障礙，如ApoA1基因突變(家族性ApoA1缺陷綜合征)[16]，ABCA1基因突變(Tangier病)[17]。因此還需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他血漿中的脂蛋白水平和成分進(jìn)行綜合分析，才能初步判斷造成HDL減低的原因。

LCAT缺乏癥、Fabry病[18]、Gaucher病[19]、Niemann-Pick病[20]和Ⅲ型高脂蛋白血癥[21]均屬脂質(zhì)代謝異常性疾病，其發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)和病理改變的鑒別要點(diǎn)見表1。此外脂質(zhì)沉積在腎小球內(nèi)還可見于先天性肝內(nèi)膽管發(fā)育不良征[22,23]。因此，腎小球內(nèi)出現(xiàn)較多的泡沫細(xì)胞，一定要完善患者血脂方面的檢查，分析血脂中各種成分的變化，找出突出的特點(diǎn)，結(jié)合光鏡、免疫熒光及電鏡的改變特點(diǎn)，初步判斷患者的代謝異常的類型，結(jié)合酶活性的檢測及相關(guān)基因的全段篩查，有助于疾病的確診。

LCAT缺乏癥的治療目前 LCAT缺乏癥尚無確切的治療方法，一般采取對癥治療，包括降脂治療、糾正貧血、降壓及減少蛋白尿。透析能提高進(jìn)入ESRD患者的生存率。Tsuchiya等[24]報道1例透析長達(dá)20余年的LCAT缺乏癥患者，盡管存在腹主動脈鈣化，但未發(fā)生心血管事件。進(jìn)入ESRD患者也可選擇腎移植，但移植腎會出現(xiàn)與自體腎相類似的病理改變，且不能改善全身脂質(zhì)代謝異常[25-27]。復(fù)發(fā)對移植腎功能影響較小，移植腎存活較長。因此尋找治療LCAT缺乏癥的新方法顯得十分重要。輸注正常人新鮮冰凍血漿可能對LCAT患者有一定的療效，但長期輸注血漿可能會引起感染，且費(fèi)用非常昂貴[28]。LCAT酶替代療法有望成為治療LCAT缺乏癥患者的新方法[29,30]。

表1　脂質(zhì)代謝異常沉積性疾病的鑒別診斷

小結(jié)：LCAT缺乏癥是一類較罕見的常染色體隱性遺傳性脂質(zhì)代謝性疾病，是細(xì)胞外膽固醇代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵酶LCAT功能缺失所致。臨床表現(xiàn)包括角膜混濁、貧血，腎臟受累表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿和進(jìn)展性腎功能不全。血漿LCAT活性常減低或完全缺失，血HDL水平下降。腎臟損害病理表現(xiàn)腎小球系膜區(qū)和GBM膜內(nèi)大量脂性空泡及部分嗜鋨性物質(zhì)，免疫熒光多陰性，LCAT基因檢測對診斷遺傳性LCAT非常重要。

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