臨床試驗(yàn)進(jìn)展：大數(shù)據(jù)方法在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

湯森路透

臨床試驗(yàn)進(jìn)展：大數(shù)據(jù)方法在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

湯森路透

藥物研發(fā)的復(fù)雜性與日俱增，而大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來使得臨床試驗(yàn)的進(jìn)展大大加快。本期“臨床試驗(yàn)進(jìn)展”討論了皮膚病學(xué)新創(chuàng)試驗(yàn)中面向數(shù)據(jù)的亮點(diǎn)，探討了現(xiàn)實(shí)采用的大數(shù)據(jù)方法，剖析了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向監(jiān)察的新興方法學(xué)。此外還匯總了銀屑病和特應(yīng)性皮炎新療法的臨床研究報(bào)告，揭示了這些疾病的影響以及Ⅱ期和Ⅲ期研究中已經(jīng)取得成功的候選藥。

大數(shù)據(jù)；臨床試驗(yàn)；實(shí)時(shí)監(jiān)察；銀屑病；特應(yīng)性皮炎

1 引言

藥物研發(fā)的復(fù)雜性與日俱增，制藥企業(yè)倍感吃力，在臨床試驗(yàn)中啟用新技術(shù)隨之成為希望的燈塔。希望與大數(shù)據(jù)相伴而來，有望實(shí)現(xiàn)患者的快速招募、臨床試驗(yàn)實(shí)時(shí)監(jiān)察、生物信息助力研究階段加快進(jìn)展以及部分試驗(yàn)精準(zhǔn)用藥的巨大優(yōu)勢(shì)?；陲L(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)察也將受益。FDA發(fā)力構(gòu)建集中化數(shù)據(jù)，企業(yè)推出轉(zhuǎn)化行動(dòng)——TransCelerate，減弱試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的新時(shí)代隨之開始。隨著研究中心開展實(shí)時(shí)統(tǒng)計(jì)分析，試驗(yàn)全局?jǐn)?shù)據(jù)提供了效率更高、功效更大的監(jiān)察方法，密集型現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察的傳統(tǒng)方法正在成為過去。然而，一說到大數(shù)據(jù)，諸多挑戰(zhàn)橫亙?cè)谇??；颊唠[私、商業(yè)投資保護(hù)、技術(shù)匱乏及數(shù)據(jù)變異都是缺點(diǎn)，需要再三考慮。

2014年的美國(guó)皮膚科學(xué)會(huì)年會(huì)詳細(xì)討論了銀屑病、特應(yīng)性皮炎及其他皮膚病的臨床試驗(yàn)。本文匯總了銀屑病和特應(yīng)性皮炎新療法的臨床研究報(bào)告，揭示了這些疾病的影響以及Ⅱ期和Ⅲ期研究中已經(jīng)取得成功的候選藥。本期“臨床試驗(yàn)進(jìn)展”還討論了皮膚病學(xué)新創(chuàng)試驗(yàn)中面向數(shù)據(jù)的亮點(diǎn)，探討了現(xiàn)實(shí)采用的大數(shù)據(jù)方法，剖析了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向監(jiān)察的新興方法學(xué)。

2 大數(shù)據(jù)對(duì)臨床試驗(yàn)的意義

有些人辯稱“大數(shù)據(jù)”挑戰(zhàn)存在身邊已有很長(zhǎng)一段時(shí)間，但直到最近，隨著數(shù)據(jù)增長(zhǎng)速度陡然加快，結(jié)構(gòu)性越來越差，大數(shù)據(jù)才真的越變?cè)酱?。這些看似有道理的言論，要求對(duì)數(shù)據(jù)量、速度及多樣性做出重大變化，數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢圆僮鞯闹R(shí)這一過程變得更為復(fù)雜。

我們來看看臨床領(lǐng)域。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和臨床研究結(jié)果及相關(guān)文章逐年增加，不僅僅是數(shù)量，更為重要的是多樣性和差異性也在增加。在患者層次，技術(shù)性突破（“組學(xué)”革命）介導(dǎo)的生物數(shù)據(jù)爆炸，使得生物醫(yī)學(xué)信息迅速增加了前所未有的深度和復(fù)雜性。社交媒體和其他在線場(chǎng)景中自發(fā)產(chǎn)生了豐富的人口學(xué)、流行病學(xué)、健康和生活方式信息，若我們也能加以考慮，則可以想象臨床數(shù)據(jù)會(huì)越變?cè)酱蟆５徽撐覀冞x擇什么標(biāo)簽，臨床開發(fā)領(lǐng)域中的大數(shù)據(jù)機(jī)遇和挑戰(zhàn)又在何方？

通過挖掘消費(fèi)者數(shù)據(jù)和生活方式分析工具，或可加速患者招募，從而更快識(shí)別符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者。Orexigen Therapeutics公司借助這一方法，讓“The Light研究”比預(yù)期提前一年啟動(dòng)了將近9 000例有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素受試者的隨機(jī)化工作。臨床中心的選擇也可受益于醫(yī)療和在線患者數(shù)據(jù)的地理并置和可視化。

多家機(jī)構(gòu)擁有的醫(yī)療記錄和臨床試驗(yàn)資源庫(kù)林林總總，同樣可運(yùn)用大數(shù)據(jù)方法，將其整合后標(biāo)準(zhǔn)化，方便識(shí)別可能符合試驗(yàn)入組條件的患者。研究心血管的Total Cancer CareTM Consortium和 PINNACLE Registry Research Alliance等健康保健提供者及研究機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，正是為了這一目的而設(shè)。

通過聯(lián)網(wǎng)活動(dòng)及允許實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的移動(dòng)應(yīng)用程序測(cè)量的健康相關(guān)信息和習(xí)慣，將挖掘出寶貴的“真實(shí)世界”信息和效果，用于評(píng)估治療干預(yù)和對(duì)疾病的了解（如Health eHeart研究）。例如，受試者將基因組數(shù)據(jù)及不良作用信息貢獻(xiàn)給大型數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)，這些技術(shù)在研究中便可能具有直接作用。在電子患者時(shí)代，與醫(yī)療保健提供者的聯(lián)系更為緊密，提出了大數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)，但若處理妥當(dāng)，則可加快臨床開發(fā)，推進(jìn)對(duì)疾病的了解。

大數(shù)據(jù)途徑及生物信息學(xué)提供了所需的定量和統(tǒng)計(jì)把握度，為大型生物數(shù)據(jù)集和醫(yī)療數(shù)據(jù)集之間建立有意義的聯(lián)系，這樣已知藥物就能快速進(jìn)入后期臨床開發(fā)。例如，這種再利用策略促發(fā)了地昔帕明（1962年面市的一種抗抑郁藥）治療小分子肺癌的Ⅱa期試驗(yàn)。目前，生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)最大的一個(gè)挑戰(zhàn)是形形色色的分子數(shù)據(jù)庫(kù)快速增加，臨床研究出現(xiàn)大規(guī)模蛋白組學(xué)和基因組學(xué)讀數(shù)。大數(shù)據(jù)工具無疑有望讓紛繁的分子信息具有臨床意義，從而更好地開啟精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

這些僅是臨床試驗(yàn)中如何運(yùn)用大數(shù)據(jù)的一些例子。顯然，并非所有治療領(lǐng)域、研究類型或開發(fā)計(jì)劃都會(huì)從大數(shù)據(jù)工具均等受益，仍有技術(shù)和統(tǒng)計(jì)障礙需要克服。圍繞數(shù)據(jù)共享的患者隱私和限制的擔(dān)心也需要解決。盡管難以想象利用大數(shù)據(jù)方法得到的信息有朝一日會(huì)取代良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)，但如今有足夠的線索得出結(jié)論，這些方法對(duì)臨床試驗(yàn)構(gòu)思、設(shè)計(jì)及執(zhí)行都有諸多裨益。此外，大數(shù)據(jù)解決方案對(duì)藥物再利用和加快轉(zhuǎn)化研究都有高度價(jià)值。隨著大數(shù)據(jù)分析工具及可視化即將揭開數(shù)據(jù)中隱蔽的形式，這些策略會(huì)產(chǎn)生哪些未曾預(yù)見的臨床見解，讓人拭目以待。

3 風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向監(jiān)察的新時(shí)代

歷史上，腳踏實(shí)地的方法是臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向監(jiān)察（risk-based monitoring，RBM）的金標(biāo)準(zhǔn)。申辦者倚重精深的源數(shù)據(jù)核實(shí)（SDV）和現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)，但隨著藥物開發(fā)成本的攀升，這一方法的光環(huán)開始消退。技術(shù)的飛躍，加之大數(shù)據(jù)圖譜的出現(xiàn)，給企業(yè)提供了一條思路——為何不將臨床試驗(yàn)信息路由到集中化數(shù)據(jù)庫(kù)，藉此展開監(jiān)察，從而受益于實(shí)時(shí)電子數(shù)據(jù)采集？場(chǎng)外監(jiān)察的優(yōu)勢(shì)引人注目——減少了差旅費(fèi)用和碳足跡，能夠評(píng)估權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)以取得最大安全性和最高數(shù)據(jù)質(zhì)量，并能在源數(shù)據(jù)錯(cuò)誤破壞試驗(yàn)之前將其捕獲。這并不是說集中統(tǒng)計(jì)監(jiān)察（CSM）毫無缺點(diǎn)——行業(yè)專家同意最佳方法是個(gè)體化監(jiān)察，并可能納入全面的方法學(xué)。

在回顧性分析中，TransCelerate 生物制藥有限公司、美國(guó)FDA和臨床試驗(yàn)學(xué)會(huì)（SCT）都發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的試驗(yàn)監(jiān)察方法成本高昂卻效率低下?，F(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察方法不但使全球臨床試驗(yàn)成本升高30%，而且對(duì)環(huán)境影響較大，難以發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤。歐洲第二項(xiàng)卒中預(yù)防研究（ESPS2）的分析中，通過場(chǎng)外統(tǒng)計(jì)監(jiān)察發(fā)現(xiàn)一家研究中心的血漿濃度分布數(shù)據(jù)明顯不同于其他中心。此次分析完成之前嘗試過2次現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察，未能發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中哪些早期標(biāo)志屬于作假或行為不端的高風(fēng)險(xiǎn)中心。對(duì)于這一情況，現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察力度不足導(dǎo)致剔除了438例已完成臨床試驗(yàn)患者的數(shù)據(jù)。除了識(shí)別現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察無法捕獲的風(fēng)險(xiǎn)和數(shù)據(jù)錯(cuò)誤外，SCT還表示，RBM計(jì)劃中加入統(tǒng)計(jì)定向監(jiān)察，使臨床試驗(yàn)中的中心訪視大概減少25%，減輕了負(fù)擔(dān)并改善了監(jiān)察活動(dòng)。人為錯(cuò)誤也構(gòu)成了現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察的缺點(diǎn)。ICON plc 公司是一家全球合同研究組織（CRO），稱現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察的平衡有賴于臨床研究專員（CRA）。僅僅依靠CRA進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)監(jiān)察有一些特定缺點(diǎn)。CRA僅憑既往經(jīng)驗(yàn)，查看現(xiàn)場(chǎng)，檢查數(shù)據(jù)質(zhì)量，視角狹窄，不具有交叉試驗(yàn)甚或試驗(yàn)全局視角。這并不是說集中化監(jiān)察支持者會(huì)忽視臨床?？漆t(yī)生及訓(xùn)練有素者火眼金睛的價(jià)值。TransCelerate是關(guān)注RBM和加快藥物開發(fā)的一家著名促轉(zhuǎn)化組織，與Icon公司都同意需要全面了解試驗(yàn)的專業(yè)人員，甚至可能還需要了解適應(yīng)證相關(guān)臨床情況，方能有效評(píng)價(jià)分析工具，將其結(jié)合實(shí)際。Icon公司稱他們可以協(xié)調(diào)使用分析和可視化工具、人工智能以及涉及CRA靶向現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)既定作用過程的自動(dòng)化系統(tǒng)。總之，他們的方法及時(shí)有效地查出并糾正了中心層次的失敗。

“臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化創(chuàng)議”（CTTI）是為提升臨床試驗(yàn)質(zhì)量和效率專設(shè)的合作，提出了整個(gè)研究過程中采用“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）方法，開展基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)的方法。他們同意從方案設(shè)計(jì)起，設(shè)計(jì)本身兼顧安全性和數(shù)據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的研究，并且能修改以保持關(guān)注關(guān)鍵過程和關(guān)鍵數(shù)據(jù)，便能確保質(zhì)量。TransCelerate RBM方法在其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法中綜合了這一QbD方法。該創(chuàng)議在其意見書《面向風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)察方法》中也推薦“源數(shù)據(jù)復(fù)核”（SDR）應(yīng)優(yōu)于SDV。這就允許對(duì)方案依從性及中心和過程質(zhì)量進(jìn)行更為全面的評(píng)估，而不僅僅是數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄核實(shí)，TransCelerate稱其檢查試驗(yàn)錯(cuò)誤可以忽略不計(jì)。SDR關(guān)注的是現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察活動(dòng)，目標(biāo)是使用他們稱之為“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分類工具”（RACT），在RBM計(jì)劃開發(fā)早期識(shí)別關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過程。風(fēng)險(xiǎn)驅(qū)動(dòng)的靶向監(jiān)察能降低成本，提高安全性，加強(qiáng)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。2013全球臨床試驗(yàn)（GCT）大會(huì)在波士頓舉辦，眾多行業(yè)專家都同意需要建立一套全行業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和工具。小組專家提倡將TransCelerate模式作為實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)。

TransCelerate的方法遵照循序漸進(jìn)的步驟，從計(jì)劃層次和方案層次的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開始，通過RACT過濾，制定“綜合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”（IQRMP），指定每項(xiàng)研究的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，確定關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過程，最終制定出潛在風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)及相關(guān)閾值。場(chǎng)外監(jiān)察員將遵循IQRMP內(nèi)的試驗(yàn)專設(shè)監(jiān)察計(jì)劃（MPS），盡量降低風(fēng)險(xiǎn)。他們的計(jì)劃靈活多變，可按各項(xiàng)研究現(xiàn)有技術(shù)量身裁定，隨著所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)都轉(zhuǎn)向數(shù)字化，相關(guān)性將會(huì)越來越高。TransCelerate首篇觀點(diǎn)論文再次修訂了《面向風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)察更新-第Ⅰ卷》，解決對(duì)SDV無效的擔(dān)心。該組織將在2014年5月發(fā)布回顧性分析的結(jié)果，進(jìn)一步評(píng)價(jià)SDV作為質(zhì)量控制指標(biāo)的重要意義。FDA已經(jīng)審閱了TransCelerate的先導(dǎo)研究監(jiān)察計(jì)劃，給出了修訂反饋意見，更新后的RBM指南及修訂的RACT將在2014年第1季度擇時(shí)發(fā)布。TransCelerate的網(wǎng)站有培訓(xùn)材料，提供給想實(shí)施TransCelerate風(fēng)險(xiǎn)面向監(jiān)察方法的人。

場(chǎng)外和統(tǒng)計(jì)監(jiān)察的缺點(diǎn)隱而不露，制定擺脫老路的RBM計(jì)劃時(shí)須記住幾個(gè)難點(diǎn)。在大規(guī)模全球試驗(yàn)中，總有些研究中心（特別是農(nóng)村地區(qū)）可能缺乏技術(shù)參加場(chǎng)外監(jiān)察。在可能有未整理數(shù)據(jù)的中心，數(shù)據(jù)量?。ㄌ貏e是罕見?。?、可提供的數(shù)據(jù)有多有少及各中心之間的系統(tǒng)差別都是缺點(diǎn)。根據(jù)這些，我們通過統(tǒng)計(jì)分析能檢查出臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中的一堆錯(cuò)誤，如意外和粗心所致的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤以及虛構(gòu)和篡改數(shù)據(jù)。SCT提供了使用實(shí)際試驗(yàn)數(shù)據(jù)集進(jìn)行此類回顧性分析的示例。GCT 2013上的專家同意需設(shè)數(shù)據(jù)隱私專員，原因是這些數(shù)據(jù)固有的敏感性，特別是因?yàn)橹橥鈺盎颊咴假Y料完全電子化并通過臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)（Clinical Trial Management System，CTMS）在CRO之間共享。

數(shù)字時(shí)代的技術(shù)進(jìn)步，賦予了醫(yī)藥企業(yè)臨床試驗(yàn)中做出統(tǒng)計(jì)推斷找尋風(fēng)險(xiǎn)的能力。百分之百依賴SDV和現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察，形成了臨床試驗(yàn)監(jiān)察費(fèi)力而低效的方法，非但不能發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤，經(jīng)濟(jì)影響也較大。事實(shí)上，行業(yè)提出的以集中化場(chǎng)外監(jiān)察和定向現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察為核心的風(fēng)險(xiǎn)面向關(guān)鍵數(shù)據(jù)，應(yīng)作為金標(biāo)準(zhǔn)。由于重點(diǎn)是臨床試驗(yàn)監(jiān)督中的集中化監(jiān)察，F(xiàn)DA明確同意指南文件《風(fēng)險(xiǎn)面向監(jiān)察途徑》，但他們只提供了一個(gè)總體框架。TransCelerate及其他著眼于未來的組織已經(jīng)制定了自家的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)察詳細(xì)計(jì)劃，充分利用了FDA為其打開的綠燈。其他國(guó)家紛紛跟進(jìn)，提高透明度，為臨床試驗(yàn)中的適應(yīng)證設(shè)定RBM計(jì)劃優(yōu)先級(jí)，歐洲藥品局（EMA）立誓在2014年及以后為所有批準(zhǔn)藥品發(fā)表風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向監(jiān)察計(jì)劃摘要。2012年初，他們對(duì)臨床試驗(yàn)中實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向質(zhì)量管理的讀后體會(huì)最終定稿，其中宣揚(yáng)了CSM的裨益。通過技術(shù)提高風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向監(jiān)察，是醫(yī)藥行業(yè)爭(zhēng)論不休的一個(gè)話題。隨著藥品開發(fā)的復(fù)雜性和成本不斷攀升，精簡(jiǎn)的需求始終存在，行業(yè)人員都承認(rèn)靈活的靶向監(jiān)測(cè)是取得高質(zhì)量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的高速公路。

4 2014年美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道的皮膚科臨床研究最新進(jìn)展

美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)本年度年會(huì)上一個(gè)亮點(diǎn)是3月22日（周六）舉辦的“皮膚病學(xué)最新進(jìn)展”研討會(huì)，包括銀屑病試驗(yàn)性推測(cè)新療法的4場(chǎng)大型臨床研究報(bào)告，以及特應(yīng)性皮炎的新型候選治療藥，上述2種極為常見的皮膚病對(duì)患者及其家人生活有巨大影響，特別是特應(yīng)性皮炎（主要累及幼兒）。銀屑病在全世界的流行趨勢(shì)（見圖1）明確支持對(duì)安全有效且耐受良好的治療需求，以及采取相應(yīng)的深入研究鑒別這類治療的需求。

圖 1 根據(jù)湯森路透發(fā)病率和流行趨勢(shì)數(shù)據(jù)庫(kù)（IPD）截至2010年的數(shù)據(jù)推斷出的全球銀屑病流行趨勢(shì)Figure 1 Projected worldwide prevalence of psoriasis based on data through year 2010 according to Thomson Reuters’ incidence and prevalence database (IPD)

銀屑病有瘙癢等嚴(yán)重癥狀，會(huì)破壞患者的生活質(zhì)量，還因?yàn)橛锌梢姷钠つw病變，對(duì)患者的自我意識(shí)也有明顯影響。其生活質(zhì)量嚴(yán)重受損，對(duì)精神健康、身體健康、睡眠和一般功能也有影響。特應(yīng)性皮炎的影響相似，加之父母擔(dān)心子女的幸福，當(dāng)子女步入玩?；蚍e極活動(dòng)年齡時(shí)，皮膚屏障受損導(dǎo)致皮膚感染風(fēng)險(xiǎn)升高。盡管柔潤(rùn)劑和皮膚保健產(chǎn)品確實(shí)能暫時(shí)地改善銀屑病和特應(yīng)性皮炎的癥狀體征，但人們還在孜孜追求可作用于這2種疾病病理生理現(xiàn)象的活性藥物治療，旨在更好地控制對(duì)應(yīng)發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生的全部癥狀體征。在科羅拉多丹佛市舉辦的皮膚病學(xué)研討會(huì)最后的報(bào)告和討論上，專家稱使用具有特異性靶向作用機(jī)制的治療方案所開展的試驗(yàn)展現(xiàn)出陽(yáng)性結(jié)果，給人們帶來了希望。

4.1 Secukinumab治療中重度銀屑病起效快于依那西普

2014年3月在丹佛市舉辦的美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)會(huì)議上，還報(bào)告了secukinumab治療銀屑病的FIXTURE試驗(yàn)和其他試驗(yàn)的數(shù)據(jù)以及其他信息。但由于快速緩解銀屑病癥狀對(duì)患者意義重大，故比較secukinumab和依那西普治療中重度斑塊型銀屑病的FIXTURE研究，研究人員對(duì)其結(jié)果進(jìn)行事后分析，以比較評(píng)估2種治療的起效。在此試驗(yàn)中，327、327、326和326例患者隨機(jī)分組，分別接受白介素-17阻滯抗體secukinumab（150或300 mg）、腫瘤壞死因子α拮抗劑依那西普（50 mg，每周2次）或安慰劑到第8周，從第12周起，原用安慰劑治療患者隨機(jī)用3個(gè)活性治療方案中的任意一個(gè)。如圖2所示，銀屑病部位和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分降低50%的中位時(shí)間，secukinumab 300 mg 組（3.0 周）比secukinumab 150 mg（3.9 周）短。依那西普起效較慢，達(dá)到這一終點(diǎn)的平均時(shí)間是7.9周。迅速臨床見效后癥狀繼續(xù)改善，第16周達(dá)到高峰，此時(shí)secukinumab治療患者的PASI75緩解率高于依那西普治療患者，盡管依那西普的緩解率高于安慰劑，但仍然有效。第16周時(shí)研究者總體評(píng)估為“清除”或“幾近清除”（IGA評(píng)分0或1）的患者比例，接受secukinumab的患者高于接受依那西普或安慰劑的患者（見圖3）。Secukinumab使用者的緩解率較高，研究維持階段大部分保持到第52周。

圖 2 FIXTURE試驗(yàn)中接受secukinumab（150 或 300 mg）或依那西普（50 mg，每周2次）治療的中重度銀屑病患者病變面積及嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分降低50%所需中位時(shí)間Figure 2 Median time to reach a 50% decrease in the psoriasis area and severity index scores in patients with moderate to severe psoriasis initiating treatment with secukinumab (150 or 300 mg), or etanercept (50 mg, twice weekly) in the FIXTURE trial

圖 3 FIXTURE試驗(yàn)中接受secukinumab（150或300 mg）或依那西普（50 mg，每周2次）治療第16周時(shí)病變面積及嚴(yán)重程度指數(shù)75%緩解或研究者總體評(píng)分為0/1（病變清除或幾乎清除）的患者比例Figure 3 Proportion of patients with a psoriasis area and severity index 75% response or an investigator’s global assessment of 0/1 (lesions cleared or almost cleared) by week 16 of treatment with secukinumab (150 or 300 mg), etanercept (50 mg, twice weekly), or placebo in the FIXTURE trial

Secukinumab與依那西普相比耐受性良好。Secukinumab 150 mg、secukinumab 300 mg、依那西普和安慰劑組的平均暴露時(shí)間分別為317.5、320.7、331.9 和 95.2 d，不良事件發(fā)生率分別為77.6%、80.5%、73.3%和51.4%。總的來看，secukinumab治療銀屑病臨床功效的其他報(bào)道，以及本研究的分析結(jié)果，表明該治療方案起效比其他治療快，考慮到了患者對(duì)緩解癥狀的需求，是一個(gè)具有價(jià)值的額外優(yōu)勢(shì)。

4.2 Ⅱ期研究表明guselkumab治療銀屑病有效性和耐受性良好

Ⅱ期X-PLORE試驗(yàn)證實(shí)了抗-白介素-23抗體治療中重度銀屑病的功效，這項(xiàng)試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑和陽(yáng)性藥對(duì)照試驗(yàn)，每組41～43例患者，每12周皮下使用5、50或200 mg guselkumab或每8周使用15或100 mg guselkumab、批準(zhǔn)劑量的阿達(dá)木單抗或安慰劑。給予40周治療，但該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是第16周的緩解。如圖4所示，使用100和200 mg guselkumab的患者當(dāng)時(shí)高達(dá)85.7%和83.3%的“研究者總體評(píng)分”評(píng)定為清除或幾近清除（評(píng)分為0或1），而接受阿達(dá)木單抗患者的緩解率明顯較低，盡管后者與安慰劑相比療效不錯(cuò)。對(duì)應(yīng)PASI75緩解率也表明guselkumab優(yōu)于阿達(dá)木單抗（見圖5），就像既往試驗(yàn)中的依那西普一樣，是一種腫瘤壞死因子α阻滯劑?？紤]“皮膚病學(xué)生活質(zhì)量指數(shù)”評(píng)分為0或1的患者比例（見圖6），較高劑量guselkumab的反應(yīng)較大，說明guselkumab對(duì)患者的生活質(zhì)量有益，反映在癥狀體征的改善，包括對(duì)健康和外貌的自我認(rèn)識(shí)。對(duì)于研究者總體評(píng)估，guselkumab 100 和 200 mg 比阿達(dá)木單抗更為有效，有效率與guselkumab 15 或 50 mg 相仿。Guselkumab對(duì)銀屑病癥狀體征的這種總體作用保持到第40周，此時(shí)50、100和200 mg劑量與阿達(dá)木單抗相比表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，先用安慰劑后換為每8周使用1次guselkumab 100 mg，第40周的緩解率也較高。該藥在研究期間可良好耐受，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低，未見惡性病或重大心血管不良事件，各組的不良事件總發(fā)生率相仿。Guselkumab（聯(lián)用）和安慰劑組到第16周發(fā)生注射部位反應(yīng)的比例為0.6%，阿達(dá)木單抗組為6.6%，研究期間guselkumab使用者的不良事件總發(fā)生率為63.4%，阿達(dá)木單抗使用者為72.1%。

圖 4 X-PLORE試驗(yàn)中g(shù)uselkumab、阿達(dá)木單抗或安慰劑治療第16周時(shí)研究者總體評(píng)分為0/1（病變清除或幾乎清除）的患者比例Figure 4 Proportion of patients with an investigator’s global assessment of 0/1 (lesions cleared or almost cleared) by week 16 of treatment with guselkumab, adalimumab or placebo in the X-PLORE trial

圖 5 X-PLORE試驗(yàn)中g(shù)uselkumab、阿達(dá)木單抗或安慰劑治療到第16周時(shí)銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)75%緩解的患者比例Figure 5 Proportion of patients with a psoriasis area and severity index 75% response by week 16 of treatment with guselkumab, adalimumab or placebo in the X-PLORE trial

圖6 X-PLORE試驗(yàn)中g(shù)uselkumab、阿達(dá)木單抗或安慰劑治療到第16周時(shí)皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)為0或1分的患者比例Figure 6 Proportion of patients with a dermatology life quality index score of 0 or 1 by week 16 of treatment with guselkumab, adalimumab or placebo in the X-PLORE trial

4.3 Ⅲ期試驗(yàn)表明托法替尼口服藥治療銀屑病不劣于依那西普注射劑

Secukinumab是一種單克隆抗體，依那西普是一種融合蛋白，都是需要注射給藥的大分子化合物。可口服的小分子在治療中的優(yōu)勢(shì)顯而易見，美國(guó)皮膚科學(xué)會(huì)年會(huì)上的皮膚病研究最新進(jìn)展研究會(huì)上討論了一些新的臨床試驗(yàn)，其中有一部分研究是針對(duì)導(dǎo)致銀屑病病理生理機(jī)制的口服生物藥。熱烈討論的一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)證明小分子口服藥托法替尼不劣于生物注射劑依那西普，重點(diǎn)介紹了小分子口服藥對(duì)于患者接受度以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)。329、335、330和107例中重度斑塊型銀屑病患者，分別使用托法替尼5和10 mg每日2次、每周2次皮下注射依那西普50 mg和安慰劑，并對(duì)其療效進(jìn)行比較。到第12周（試驗(yàn)的主要終點(diǎn)），使用高劑量口服藥患者中獲得PASI75緩解的人數(shù)至少與接受注射治療藥患者一樣多。醫(yī)生總體評(píng)估為皮膚病變清除或幾近清除，口服接受10 mg托法替尼患者與接受依那西普注射劑患者報(bào)告的一樣多。如圖7所示，2種情況下托法替尼5 mg的療效都降低，但仍比安慰劑明顯更為有效?？偟膩砜?，結(jié)果證明對(duì)于控制銀屑病的癥狀體征，每日2次口服托法替尼10 mg不劣于每周2次皮下注射依那西普50 mg。所有治療都可良好耐受，托法替尼治療者的嚴(yán)重不良事件報(bào)告率為2.1%和1.8%，依那西普治療者為2.1%，安慰劑治療者為4.7%。很少因不良事件而需要停藥，所有研究表現(xiàn)出的安全性和耐受性均良好。

圖 7 口服托法替尼（5或10 mg）或皮下注射依那西普（50 mg，每周2次）治療第12周時(shí)病變面積及嚴(yán)重程度指數(shù)75%緩解或研究者總體評(píng)分為0/1（病變清除或幾乎清除）的患者比例Figure 7 Proportion of patients with a psoriasis area and severity index 75% response or an investigator’s global assessment of 0/1 (lesions cleared or almost cleared) by week 12 of treatment with tofacitinib (5 or 10 mg, po) or etanercept (50 mg, sc, twice weekly)

4.4 Ⅱ期試驗(yàn)證實(shí)了CT-327對(duì)銀屑病的止癢療效

慢性瘙癢對(duì)銀屑病和特應(yīng)性皮炎等慢性皮膚病患者的生活質(zhì)量有重大影響，但其嚴(yán)重程度與疾病活動(dòng)度無關(guān)，提示針對(duì)瘙癢的治療具有開發(fā)潛力。一項(xiàng)由160例輕度銀屑病患者參加的Ⅱb期試驗(yàn)考察了選擇性TrkA激酶抑制劑CT-327的止癢作用。受試者被給予3種劑量的CT-327（0.05%、0.1%和0.5%）或輔料，每日2次使用8周。結(jié)果顯示，瘙癢視覺模擬評(píng)分最高降低60%，輔料組降低20%，對(duì)已緩解的瘙癢部位和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分具有邊緣性額外作用，但未見局部反應(yīng)或全身吸收。因此，與賦形劑組相比，CT-327組的不良事件較少，因瘙癢而停藥也較少。基于這些有利結(jié)果，研究人員正針對(duì)銀屑病患者開展一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)，而一項(xiàng)Ⅱb期試驗(yàn)也在進(jìn)行之中，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)性藥物治療特應(yīng)性皮炎相關(guān)瘙癢患者的療效。湯森路透Cortellis競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)中提供了CT-327治療銀屑病或特應(yīng)性皮炎患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況。

4.5 Dupilumab可明顯改善特應(yīng)性皮炎成人患者的生活質(zhì)量

這次盛會(huì)的報(bào)告和電子壁報(bào)環(huán)節(jié)中討論了其他單克隆抗體和小分子治療銀屑病患者的更多臨床試驗(yàn)，但皮膚病學(xué)研究研討會(huì)的最新進(jìn)展中還包括檢查特應(yīng)性皮炎靶向臨時(shí)性治療新藥的臨床試驗(yàn)。特應(yīng)性皮炎是年幼兒童極為常見的一種皮膚疾病。但兒童臨床試驗(yàn)的一大顧慮是安全性，因此針對(duì)靶向白介素-4受體α的完全人源化單抗dupilumab的一項(xiàng)Ⅱ期、隨機(jī)、雙盲研究，以中重度特發(fā)性皮炎的成人患者為對(duì)象。這項(xiàng)研究納入109例受試者，隨機(jī)使用12周的dupilumab 300 mg（sc）或安慰劑，治療長(zhǎng)達(dá)16周后再進(jìn)行安全性評(píng)估。將其中64例患者分為2組，每組32例，根據(jù)《特應(yīng)性皮炎生活質(zhì)量指數(shù)（QoLIAD）》量表測(cè)評(píng)，并對(duì)這一部分患者進(jìn)行了分析。到第12周時(shí)，使用dupilumab患者的“濕疹部位及嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）”評(píng)分降幅明顯高于使用安慰劑的患者。如圖8所示，QoLIAD評(píng)分及視覺模擬量表中瘙癢的數(shù)字評(píng)級(jí)相應(yīng)降低，也表明dupilumab具有明顯優(yōu)勢(shì)?；钚灾委熃M達(dá)到EASI 50%和EASI 75%緩解的患者比例分別為90.6%和68.8%，對(duì)照組分別為40.6%和12.5%，進(jìn)一步證明了dupilumab治療特應(yīng)性皮炎的臨床功效。此外，QoLIAD評(píng)分的變化與使用視覺模擬量表及標(biāo)準(zhǔn)化5-D量表的瘙癢評(píng)分變化相關(guān)。Dupilumab耐受性良好，不良事件總發(fā)生率為89.1%，而安慰劑組為83.3%，但嚴(yán)重不良事件發(fā)生率極低（1.8% vs 20.4%）。Dupilumab使用者的皮膚感染頻率明顯低于安慰劑使用者（5.5% vs 24.1%）。上述研究結(jié)果表明，dupilumab安全性和耐受性均較好，對(duì)特異性皮炎成人患者的生活質(zhì)量具有明顯改善作用。

圖 8 Dupilumab或安慰劑治療第12周時(shí)特應(yīng)性皮炎和瘙癢視覺模擬評(píng)分中濕疹面積、嚴(yán)重程度指數(shù)、生活質(zhì)量指數(shù)的百分比變化Figure 8 Percent change in the eczema area and severity index, quality of life index for atopic dermatitis and pruritus visual analog scale scores by week 12 of treatment with dupilumab or placebo

在為期4天的會(huì)議上，還討論了銀屑病、特應(yīng)性皮炎以及累及皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)的其他疾病的更多臨床試驗(yàn)。

編者注：本文來源于湯森路透“制藥事務(wù)報(bào)告”

（2014年5月發(fā)布）

Developments in Clinical Trials: Applications of Big Data Method in Clinical Trials

Thomson Reuters

The complexity of drug development has been ever-increasing, while the big data era greatly speeds up the development of clinical trials. Data-focused highlights of novel dermatological trials, as well as real-life big data approaches and an insight on the new methodology of riskbased monitoring, are all discussed in this edition of Developments in Clinical trials. This review of clinical research reports on novel therapies for psoriasis and atopic dermatitis revealed the impact of these diseases . The drug candidates that have been successful in phase II and III studies were also introduced.

big data; clinical trial; real-time monitoring; psoriasis; atopic dermatitis

R969

A

1001-5094（2014）11-0868-06