聚焦抑郁癥治療藥物

湯森路透

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聚焦抑郁癥治療藥物

湯森路透

抗抑郁藥市場潛藏著巨大商機(jī)。全世界約有3.5億人患有抑郁癥，該疾病為全球范圍內(nèi)致殘的第一大誘因。在美國，9.1%的人患有抑郁癥。在世界范圍內(nèi)，接受抑郁癥治療的患者不到實(shí)際患病人數(shù)的一半，在一些國家甚至還不到十分之一。較高的發(fā)病率，再加上較低的市場滲透率，抗抑郁藥市場的前景非常廣闊。但開發(fā)抗抑郁藥的公司同樣面臨許多挑戰(zhàn)。心理治療仍然是優(yōu)于藥物治療的一線療法。在藥物治療方面，近年來大量上市的仿制藥使品牌抗抑郁藥的市場價(jià)值縮水一半。由于兒童、青少年和青壯年用藥患者的自殺率有所增加，現(xiàn)在要求所有抗抑郁藥必須在說明書中加入黑框警告，這直接影響了藥物在這些人群中的使用，成為抗抑郁新藥面臨的又一困難。許多患者在開始接受治療的第一年內(nèi)都會(huì)更換最初使用的藥物，這對(duì)于藥企而言，既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未充分闡明，雖然這有利于開發(fā)具有全新作用機(jī)制的新藥，但也使該治療領(lǐng)域面臨重重困難。

抑郁癥；抗抑郁藥；新藥研發(fā)；交易并購

第一部分：新藥研發(fā)

1 背景介紹

美國精神病學(xué)會(huì)（APA）將抑郁癥或重度抑郁癥（MDD）定義為影響患者的心境、思維和行為，導(dǎo)致患者長期感到悲傷并對(duì)之前喜愛的事物失去興趣的一種慢性病。據(jù)APA報(bào)道，該病是最常見的精神疾病，其癥狀包括對(duì)日常生活缺乏興趣、悶悶不樂、體質(zhì)量明顯增加或減少、失眠或嗜睡、精力不濟(jì)、無法集中注意力、伴有失落感或負(fù)罪感以及時(shí)常產(chǎn)生死亡或自殺的念頭。美國疾病控制與預(yù)防中心稱，9.1%的美國人患有抑郁癥。世界衛(wèi)生組織（WHO）提供的數(shù)據(jù)顯示，全世界有3.5億人患有抑郁癥，該病已成為致殘的第一誘因。雖然抑郁癥的發(fā)病率很高且對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，但僅有不足50%的患者接受治療，一些國家接受治療的抑郁癥患者甚至還不到10%。WHO將其原因歸結(jié)于缺少醫(yī)療資源、醫(yī)療專家和正確的診斷以及許多人對(duì)精神類疾病持有病恥感，盡管這些因素使該類藥物在未開發(fā)市場的滲透困難重重，但這也意味著制藥公司可通過向患者和大眾宣傳普及疾病知識(shí)而獲得商機(jī)。

用于抑郁癥治療的藥物多是重磅級(jí)藥物，但這些藥物正受到專利到期的巨大沖擊。2003年品牌抗抑郁藥的市場份額達(dá)到頂峰，高達(dá)150億美元，但到2012年該類藥物的銷售額減少近1/3，僅為95.6億美元。據(jù)湯森路透 Cortellis?競爭情報(bào)的Consensus預(yù)測，品牌抗抑郁藥市場份額在2013—2014年將面臨更大降幅，2014年的預(yù)測銷售額僅為57.2億美元。因制藥企業(yè)尚未研制出與仿制藥存在顯著差異的新藥，直接導(dǎo)致該類藥物市場份額逐年下滑（見圖1）。

圖 1 品牌抗抑郁藥的市場概況（數(shù)據(jù)源自Cortellis競爭情報(bào)）Figure 1 Proprietary antidepressant market － overview (data derived from Cortellis competitive intelligence)

2003年，抗抑郁藥Zoloft (舍曲林)、Paxil/Paxil CR (帕羅西汀)、Effexor/Effexor XR (文拉法辛)、Celexa (西酞普蘭)、Wellbutrin SR和XR(安非拉酮)、Lexapro (艾司西酞普蘭)、 Prozac (氟西汀) 以及 Remeron (米氮平)的總銷售額高達(dá)147.55億美元。至2012年，上述藥物均面臨仿制藥的競爭，其即年總銷售額降至36億美元。2004年上市的Cymbalta (度洛西汀) 2012年的銷售額為51.15億美元，約占抗抑郁藥總銷售額(95.6億美元)的54%。隨著Cymbalta仿制藥2013年12月的上市，預(yù)計(jì)該品牌藥的銷售額在隨后幾年將逐步縮水，Consensus預(yù)測其2019年的銷售額將降至5.584億美元。屆時(shí)，品牌抗抑郁藥的總銷售額預(yù)計(jì)將降至72.07億美元（見表1）。

表1 抗抑郁藥市場主要產(chǎn)品的全球銷售額（數(shù)據(jù)源自Cortellis競爭情報(bào)）Table 1 Worldwide sales of antidepressant market leaders (data derived from Cortellis competitive intelligence)

品牌抗抑郁藥的銷售主要受到仿制藥的競爭影響，但這絕不是其面臨的唯一挑戰(zhàn)（見圖2）。與其他許多疾病的治療方式不同，抑郁癥優(yōu)選的一線療法并不是藥物治療。WHO建議將心理治療作為輕度抑郁癥的初始治療方法，如認(rèn)知行為治療、人際心理療法或解決問題療法。對(duì)于中重度抑郁癥，應(yīng)在心理療法的同時(shí)使用藥物治療。WHO建議，不應(yīng)給兒童使用抗抑郁藥，而青少年應(yīng)慎用這類藥物，且不應(yīng)將其作為一線治療方案，原因主要是該類藥物用于兒童和青少年時(shí)易引起與自殺相關(guān)的念頭、心境和行為。2004年10月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，所有抗抑郁藥的說明書中必須加入與這一副作用相關(guān)的黑框警告。2007年5月，這一要求進(jìn)一步擴(kuò)大到18～24歲的年輕人用藥。但所要求添加的黑框警告同時(shí)也包括以下提示：“抑郁癥以及其他嚴(yán)重的精神疾病本身與自殺傾向增加相關(guān)”。因此，在考慮給青少年和年輕人使用抗抑郁藥時(shí)應(yīng)權(quán)衡疾病本身的風(fēng)險(xiǎn)與使用藥物帶來的風(fēng)險(xiǎn)。美國精神病學(xué)會(huì)估算抑郁癥患者一生中的自殺風(fēng)險(xiǎn)為2.2%～15%，視具體的研究群體而有所不同。然而，對(duì)于過去20年間12家制藥公司在99 839名抑郁癥患者中進(jìn)行的372項(xiàng)隨機(jī)抗抑郁藥臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA進(jìn)行的中期分析表明，盡管只是在較短的試驗(yàn)期間（通常為4～12周），服用候選抗抑郁藥的患者絕對(duì)自殺風(fēng)險(xiǎn)率為0.01%。同時(shí)，對(duì)于某些患者和醫(yī)生而言，黑框警告使他們對(duì)抗抑郁藥望而卻步，再加上需要在用藥風(fēng)險(xiǎn)最大的治療初期對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測，使得抗抑郁新藥的市場化道路障礙重重。

即使患者開始服用醫(yī)生處方的抗抑郁藥，整個(gè)市場也未必就能度過難關(guān)。研究表明，2/3的患者對(duì)初始階段的治療無響應(yīng)，且多數(shù)患者（約16%～40%，甚至更多）在開始治療后幾個(gè)月內(nèi)就會(huì)更換使用其他抗抑郁藥。當(dāng)患者更換藥物時(shí)，雖然失去了一線治療患者群，但有機(jī)會(huì)獲得二線治療患者群。由于有多種抗抑郁藥可供患者選擇，因此，除了藥物的療效之外，副作用和耐受性對(duì)于抗抑郁藥銷售市場的影響也非常重要，對(duì)于副作用較少的早期抗抑郁藥而言更是如此。

圖2 抗抑郁藥面臨的挑戰(zhàn) Figure 2 Challenges for antidepressant medications

2 抗抑郁癥藥物的作用機(jī)制

由于發(fā)病機(jī)制尚未充分闡明，抑郁癥的治療變得更加棘手。通常情況下，神經(jīng)刺激性藥物是有效的，但其作用機(jī)制尚不清楚，抑郁癥的誘因也尚未闡明。這將促使具有新作用機(jī)制藥物的研發(fā)，但現(xiàn)有大部分藥物均致力于改變大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)血清素（5HT）的水平?？挂钟羲幍钠渌麊伟奉惿窠?jīng)遞質(zhì)靶標(biāo)還包括去甲腎上腺素和多巴胺。

神經(jīng)沖動(dòng)通過化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)細(xì)胞之間的突觸間隙傳導(dǎo)。神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前細(xì)胞釋放，與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后誘發(fā)突觸后細(xì)胞的響應(yīng)。神經(jīng)遞質(zhì)還能與突觸前細(xì)胞的自身受體結(jié)合從而通過負(fù)反饋回路減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。殘留在突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前細(xì)胞通過再攝取泵攝入并被單胺氧化酶（MAO）降解。因此，藥物可通過增加與神經(jīng)遞質(zhì)自由結(jié)合以及激活突觸后細(xì)胞中的神經(jīng)遞質(zhì)等多種作用機(jī)制影響突觸的神經(jīng)遞質(zhì)水平（見圖3）。

圖 3 抗抑郁藥的神經(jīng)遞質(zhì)靶點(diǎn)Figure 3 Neurotransmitter targets for depression

2.1 單胺氧化酶的抑制

MAO抑制劑（MAOI）如異丙肼，可抑制MAO對(duì)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的降解，引起活性神經(jīng)遞質(zhì)水平升高。該類藥物最早用于20世紀(jì)50年代，但有明顯的副作用，且會(huì)與某些食物和藥物發(fā)生致命的相互作用，現(xiàn)在已較少使用?？赡嫘訫AO抑制劑（RIMA）如嗎氯貝胺，對(duì)MAO具有可逆性抑制作用，因此也更加安全，但目前也很少使用。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制

三環(huán)類抗抑郁藥如丙咪嗪和阿米替林，是20世紀(jì)50年代上市的神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，可增加突觸間隙的活性神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，從而增強(qiáng)突觸后細(xì)胞活化。該類藥物主要抑制血清素和去甲腎上腺素再攝取，增加血清素和去甲腎上腺素介導(dǎo)的神經(jīng)信號(hào)傳遞。由于副作用明顯，三環(huán)類抗抑郁藥已被選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）和后續(xù)研發(fā)的血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）取代。Proza是第一個(gè)SSRI類藥物，于1988年上市。

2.3 受體介導(dǎo)的作用機(jī)制

受體拮抗劑可阻斷突觸前細(xì)胞表面的負(fù)反饋回路的自身受體，從而防止神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。突觸前5HT 1A、5HT 1B和5HT 1D受體屬于該類受體，一些新型抗抑郁藥正利用該作用機(jī)制研制。該類受體的激動(dòng)劑可直接活化突觸后細(xì)胞受體（如突觸后5HT 1A受體），是另一些抗抑郁藥的作用機(jī)制。

3 主要抗抑郁藥的優(yōu)缺點(diǎn)

雖然新型SNRI類抗抑郁藥已逐漸開始贏得市場，但SSRI類藥物目前仍是抑郁癥治療的首選。雖然也有許多具有不同作用機(jī)制的其他藥物，但其僅占抗抑郁藥市場的很小部分。

3.1 1980—1990年上市的抗抑郁藥

1980—1990年上市的抗抑郁藥主要有Wellbutrin、Wellbutrin SR 和 Wellbutrin XR、Prozac、Celexa等（見圖4）。

3.1.1 Wellbutrin、Wellbutrin SR和 Wellbutrin XR Glaxo Wellcome（現(xiàn)為葛蘭素史克）公司于1985年在美國上市的Wellbutrin，為去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取抑制劑，其持續(xù)釋放劑型和緩釋劑型分別于1997年和2003年上市。Wellbutrin也被用于防治季節(jié)性情緒失調(diào)患者的季節(jié)性抑郁癥。該藥的3種劑型均需進(jìn)行劑量滴定，只有第三代劑型能夠做到每日給藥1次，傳統(tǒng)劑型和SR劑型分別需要每日給藥3次和2次。在4～6周的臨床試驗(yàn)中，Wellbutrin與安慰劑相比提高了患者的漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）、HAM-D情緒憂郁分量表和臨床總體印象量表（CGI）的評(píng)分；雖未對(duì)Wellbutrin的長期使用進(jìn)行評(píng)價(jià)，但試驗(yàn)表明，Wellbutrin SR和Wellbutrin XR均與Wellbutrin具有相近的生物利用度。另外，在對(duì)為期44周的開標(biāo)記試驗(yàn)進(jìn)行長達(dá)8周的擴(kuò)展評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)，Wellbutrin SR能有效降低疾病復(fù)發(fā)率。對(duì)于Wellbutrin，無論上述哪種劑型，在使用時(shí)均存在小概率（0.4%）的病癥突發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。其中，在使用XL劑型時(shí)，要求患者在第1周治療期間，配合服用鎮(zhèn)靜催眠藥，以減少可能出現(xiàn)的躁動(dòng)、坐立不安以及失眠等癥狀；對(duì)于肝功能或腎損害患者，其用藥劑量應(yīng)適當(dāng)減少。Wellbutrin系列藥物的銷售額在2006年達(dá)到峰值21.09億美元，2012年降至2.743億美元。

3.1.2 Prozac 禮來公司的Prozac（每日給藥1次）是第1個(gè)SSRI類抗抑郁藥，于1988年在美國上市并迅速占領(lǐng)了市場?；谠诙囗?xiàng)研究中患者對(duì)該藥的初次治療療效以及復(fù)發(fā)率的數(shù)據(jù)評(píng)估，Prozac被批準(zhǔn)用于治療抑郁癥。

在18歲以上抑郁癥患者中進(jìn)行為期5～6周的臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，Prozac能顯著提高患者的HAM-D分值；Prozac組受試者的情緒抑郁分量表評(píng)分、睡眠障礙和焦慮癥也有顯著提高和改善。在60歲以上患者中進(jìn)行為期6周的臨床試驗(yàn)以及為期8～9周、在8～18歲兒童患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也得到相似的結(jié)果。另外，在一項(xiàng)為期50周的研究中，受試者先連續(xù)12周接受Prozac開標(biāo)記治療，后38周接受Prozac或安慰劑盲法治療，結(jié)果表明Prozac降低了抑郁癥的復(fù)發(fā)率。當(dāng)使用劑量從每日1次改為每周1次時(shí)，相較于安慰劑，Prozac也降低了疾病復(fù)發(fā)率。對(duì)于老年患者或肝功能損害患者，建議酌情減少劑量。

圖 4 1980—1990年上市的主要抗抑郁藥的銷售額Figure 4 Sales of main antidepressants launched in the 1980s

Prozac是為數(shù)不多的允許用于兒童（8歲以上）治療的抗抑郁藥之一。除了抑郁癥外， Prozac還可用于其他一些精神類疾病的治療，包括強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥（OCD，適用于7歲以上的兒童患者）、暴食癥、伴有或不伴有廣場恐懼癥的恐慌癥以及經(jīng)前焦慮癥（PMDD，藥品商品名：氟西?。?，這大大增加了該藥的銷售額和品牌認(rèn)知度。此外，Prozac還被批準(zhǔn)與輔助性抗抑郁藥奧氮平聯(lián)合使用，用于I型雙相情感障礙相關(guān)的抑郁發(fā)作和前兩種治療無響應(yīng)的難治性抑郁癥的緊急治療。Prozac的最高年銷售額曾達(dá)到28億美元，但自2001年仿制藥進(jìn)入市場之后，其銷售額便開始大幅降低，2012年其銷售額為1.801億美元，2019年的預(yù)測銷售額僅為8 650萬美元。

3.1.3 Celexa 在Prozac上市短短幾個(gè)月后（即1989年），由丹麥倫貝克制藥（H.Lundbeck）開發(fā)并由森林制藥（Forest Laboratories）負(fù)責(zé)在美國上市的SSRI類抗抑郁藥Celexa首次在歐洲上市，但其在10年之后（即1998年）才首次進(jìn)入美國市場。該藥在美國市場的適應(yīng)證僅為抑郁癥，在歐洲市場的適應(yīng)證包括抑郁癥、OCD和恐慌癥，但其銷售額從未超過在其之前上市的抗抑郁藥。Celexa的銷售額在2002年達(dá)到峰值21.11億美元，當(dāng)3年之后仿制藥上市時(shí)，其銷售額陡然下降至3.37億美元，2012年繼續(xù)降至1 480萬美元。通過審批之前進(jìn)行的兩項(xiàng)持續(xù)4～6周的臨床研究顯示，該藥能改善抑郁癥患者HAM-D等級(jí)量表、HAM-D情緒憂郁分量表和CGI嚴(yán)重度量表的評(píng)分。但在另外三項(xiàng)針對(duì)抑郁癥研究中，未觀察到本品與安慰劑的顯著差異。長期研究證明，Celexa能減少抑郁癥的復(fù)發(fā)率。用于老年患者和肝功能損害患者時(shí)，其最大劑量需減少。

3.2 1990—2000年上市的抗抑郁藥

1990—2000年上市的抗抑郁藥主要有Paxil和Paxil CR、Zoloft、Effexor和Effexor XR、Remeron等（見圖5）。

圖 5 1990—2000年上市的主要抗抑郁藥的銷售額Figure 5 Sales of main antidepressants launched in the 1990s

3.2.1 Paxil和Paxil CR 第3個(gè)上市的SSRI類抗抑郁藥是GSK公司的Paxil，其銷售額超過了Celexa和Prozac。該藥分別于1991年和1996年在歐洲和美國上市，用于抑郁癥治療。隨后其又被批準(zhǔn)用于更多的適應(yīng)證，包括OCD、伴有或不伴有廣場恐懼癥的恐慌癥、社交焦慮障礙（SAD）、廣泛性焦慮癥（GAD）以及創(chuàng)傷后壓力心理障礙（PTSD）。1999年，該藥的控釋劑型Paxil CR在美國獲批上市用于抑郁癥治療，之后又獲批用于恐慌癥和SAD的治療。這2種劑型均為每日給藥1次。Paxil/Paxil CR的銷售額在2002年達(dá)到峰值30.89億美元，超過了Prozac和Celexa的銷售峰值。盡管Paxil/ Paxil CR的銷售額在2003年其仿制藥上市之后顯著降低，但其在2012年的銷售額仍然超過5億美元，達(dá)到5.927億美元。Consensus預(yù)測其2019年的銷售額為2.159億美元。與前述其他藥物相似，Paxil在短期研究和預(yù)防復(fù)發(fā)的長期研究中均表現(xiàn)出療效。盡管在抑郁癥患兒中進(jìn)行了3次安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，但所獲得的數(shù)據(jù)還不足以支持該藥獲批用于兒童。

3.2.2 Zoloft 另一個(gè)重磅級(jí)SSRI類抗抑郁藥是輝瑞公司的Zoloft，其于1992年在歐洲和美國上市，比Paxil早一年在歐洲上市，早四年在美國上市。Zoloft最初作為抗抑郁藥上市，隨后幾年又獲得用于治療伴有或不伴有廣場恐懼癥的恐慌癥、OCD（包括6歲以上的兒童）、PTSD、PMDD和SAD的上市許可，其銷售額在2004年達(dá)到峰值33.61億美元，超過了Paxil。在2006年其仿制藥上市后，該藥2012年的銷售額降至5.41億美元。預(yù)測2019年的銷售額為3.505億美元。肝功能損害患者應(yīng)慎用該藥，且應(yīng)降低劑量或減小給藥頻率。

3.2.3 Effexor和Effexor XR 1994年輝瑞公司的Effexor作為新型SNRI類抗抑郁藥獲準(zhǔn)上市，三年后該藥的緩釋制劑Effexor XR上市，其可將Effexor的給藥頻率從每日2～3次降至每日1次，達(dá)到與之前上市的抗抑郁藥相似的給藥頻率。Effexor/ Effexor XR的臨床研究結(jié)果也與之前的藥物相似。Effexor/ Effexor XR藥品標(biāo)簽上的適應(yīng)證范圍廣泛，包括GAD、SAD和恐慌癥，其銷售額也超越了之前上市的藥物，2008年達(dá)到39.28億美元。Effexor和Effexor XR的仿制藥分別于2006年和2010年上市。2012年Effexor/ Effexor XR的銷售額為5.41億美元，預(yù)測2019年的銷售額將降至2.092億美元。建議肝功能或腎功能損傷患者使用Effexor/ Effexor XR時(shí)應(yīng)大幅減少劑量。

3.2.4 Remeron 1994年上市的Remeron標(biāo)志著Schering-Plough（現(xiàn)為默克）公司正式進(jìn)軍抗抑郁藥領(lǐng)域。與SSRI/SNRI類抗抑郁藥不同，Remeron通過拮抗突觸前α2腎上腺素能受體（與控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放的負(fù)反饋回路相關(guān)）增強(qiáng)去甲腎上腺素和血清素的神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)。但Remeron標(biāo)簽上的適應(yīng)證僅限于抑郁癥，這使其銷售額受到影響。該藥的銷售額在2002年達(dá)到峰值6.779億美元，2012年降至2.32億美元，預(yù)測2019年會(huì)進(jìn)一步降低至1.315億美元。老年患者和腎功能或肝功能不全患者需慎用該藥。

3.3 2000—2010年上市的抗抑郁藥

2000—2010年上市的抗抑郁藥主要有Lexapro、Cymbalta、Pristiq等（見圖6）。

3.3.1 Lexapro 繼SSRI類抗抑郁藥Celexa成功上市后，倫貝克制藥和森林制藥又合作推出了Lexapro，前者為西酞普蘭的R-和S-對(duì)映體的外消旋體，后者為西酞普蘭的S-對(duì)映異構(gòu)體。Lexapro于2002年作為抗抑郁藥在美國上市，2004年作為GAD治療藥上市。由于臨床數(shù)據(jù)不充分，美國FDA未批準(zhǔn)該藥用于恐慌癥和SAD的治療。Lexapro在歐洲批準(zhǔn)的適應(yīng)證范圍較廣，包括恐慌癥、SAD和OCD。與其他競爭藥物相比，Lexapro具有一明顯優(yōu)勢(shì)，即該藥被批準(zhǔn)用于青少年和成年人抑郁癥，其適用的患者年齡下限為12歲（Prozac為8歲）。Lexapro的銷售額在2010年達(dá)到峰值34.83億美元。兩年后其仿制藥上市，Lexapro的銷售額降至13.4億美元。該藥用于老年患者和肝功能不全患者時(shí)，需降低最大用藥劑量。

3.3.2 Cymbalta 禮來和鹽野義制藥株式會(huì)社（Shionogi）于2004年上市的SNRI類抗抑郁藥Cymbalta創(chuàng)下了數(shù)十億美元的銷售額，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其競爭藥物，但其銷售額并非都來自抗抑郁藥市場。該藥還被批準(zhǔn)用于治療糖尿病周圍神經(jīng)痛（DPNP）、慢性肌肉骨骼痛、肌纖維痛以及抑郁癥和GAD，本文所列為該藥用于抑郁癥和疼痛治療領(lǐng)域的銷售額（本報(bào)告中未涉及其用于尿失禁的銷售額）。Cymbalta的銷售額在2012年達(dá)到峰值51.15億美元，但隨著其仿制藥在2013年12月上市，該藥2019年的預(yù)測銷售額將降至5.584億美元。該藥的禁忌證包括肝功能不全或嚴(yán)重肝功能損害。

3.3.3 Pristiq 輝瑞公司的SNRI類抗抑郁藥Pristiq (desvenlafaxine)于2008年在美國上市，但由于療效原因?qū)е缕湓跉W洲的新藥申請(qǐng)被撤回。該藥還在美國和歐盟提出申請(qǐng)用于治療絕經(jīng)期血管舒縮癥，但由于監(jiān)管部門要求補(bǔ)充有關(guān)心血管和肝臟嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)，這兩份申請(qǐng)均被撤回。該藥已針對(duì)纖維肌痛和DPNP開展了臨床試驗(yàn)，但用于這些適應(yīng)證的開發(fā)均無疾而終。由于會(huì)對(duì)腎臟和肝臟造成損傷，故其服用劑量受到限制，藥品標(biāo)簽上的上述限制對(duì)其銷售額也產(chǎn)生了影響。上市四年后，該藥在2012年的銷售額為6.3億美元。預(yù)計(jì)2019年之前銷售額會(huì)持續(xù)增加，但預(yù)測其銷售額最高也僅為9.23億美元。Pristiq的專利保護(hù)將于2022年到期。令人欣喜的是，目前正在進(jìn)行該藥用于SAD治療的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2014年1月可獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

圖 6 2000—2010年上市的主要抗抑郁藥的銷售額Figure 6 Sales of main antidepressants launched in the 2000s

3.4 2010—2020年上市的抗抑郁藥

2010—2020年上市的抗抑郁藥主要有Viibryd、Brintellix、Fetzima等（見圖7）。

3.4.1 Viibryd 2011年上市的森林制藥的新型抗抑郁藥Viibryd (vilazodone)，與之前上市的藥物具有不同的作用機(jī)制。該藥可抑制血清素再攝取，但也是5-HT 1A的部分激動(dòng)劑，可通過突觸前5HT 1A自身受體阻斷負(fù)反饋，從而加速起效。該抗抑郁藥通常在用藥后兩周或更長的時(shí)間才能發(fā)揮藥效，推測其原因可能是自身受體需要一定時(shí)間對(duì)突觸內(nèi)升高的血清素濃度脫敏。通過阻斷（部分激動(dòng)或拮抗作用）5HT 1A受體能避免這一延遲。一項(xiàng)為期8周的臨床試驗(yàn)證實(shí)，與安慰劑相比，該藥在開始治療的第1周就顯示出顯著療效。老年患者或腎臟或肝臟受損的患者在使用該藥時(shí)無需調(diào)整劑量。但是該藥治療范圍較窄，治療劑量上限非常接近產(chǎn)生不可耐受副作用的劑量，該藥在使用前2周需要進(jìn)行劑量滴定，這可能又削弱了該藥的前述優(yōu)點(diǎn)。Viibryd在2012年的銷售額僅達(dá)1.625億美元，預(yù)計(jì)在2019年專利保護(hù)到期之前其年銷售額均低于5億美元。該藥的適應(yīng)證目前只有抑郁癥，但用于SAD和GAD的臨床研究已啟動(dòng)。

3.4.2 Brintellix 倫貝克制藥和武田（Takeda）公司聯(lián)合開發(fā)的具有全新作用機(jī)制的Brintellix (沃替西汀)比Viibryd具有更好的市場前景，其為5HT 1D、5HT 3和5HT 7型受體拮抗劑以及5HT 1B受體部分激動(dòng)劑和5HT 1A受體激動(dòng)劑，還可抑制血清胺再攝取，因此具有復(fù)雜的多模式作用機(jī)制。該藥于2013年在美國和歐盟獲準(zhǔn)上市，預(yù)計(jì)2019年銷售額將達(dá)17.39億美元，在2022年專利到期之前其仍有3年獨(dú)占期。Brintellix需要進(jìn)行劑量滴定，且不建議用于重度肝功能損傷患者，但可用于輕中度肝損傷患者和處于任何腎損傷階段（包括終末期腎病）的患者，且無劑量限制。目前正在進(jìn)行該藥用于GAD的III期臨床試驗(yàn)。

3.4.3 Fetzima 2013年在美國上市的抗抑郁藥還包括Pierre Fabre公司和森林制藥的SNRI類藥物Fetzima (levomilnacipran)，但開發(fā)公司并未計(jì)劃將該藥在歐盟提交新藥上市申請(qǐng)。雖然已開展了該藥用于其他適應(yīng)證如焦慮和疲勞的臨床試驗(yàn)，但均未進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)。目前正在進(jìn)行該藥用于促進(jìn)卒中后恢復(fù)的臨床試驗(yàn)。其預(yù)期銷售額不甚樂觀，在上市六年后的2019年可能僅達(dá)3.25億美元，距2023年專利保護(hù)到期只剩4年時(shí)間。與Brintellix一樣，該藥也需進(jìn)行劑量滴定。另外，對(duì)于該藥，中重度腎損傷患者需要減小劑量，且也不適用于終末期腎病患者。但該藥可用于處于任何肝損傷階段的患者，且不需要調(diào)整劑量。

圖 7 2010—2020年上市的主要抗抑郁藥的銷售額Figure 7 Sales of main antidepressants launched in the 2010s

4 在研抗抑郁藥

有3個(gè)在研抗抑郁藥值得關(guān)注，它們與前述藥物的作用機(jī)制截然不同。本節(jié)將討論其現(xiàn)有研發(fā)數(shù)據(jù)和預(yù)測銷售額，但由于還沒有任何一種藥物進(jìn)入III期臨床，故前景仍不明朗（見圖8和表2）。

4.1 ALKS-5461

Alkermes公司的ALKS-5461是用于治療難治性抑郁癥的非成癮性κ-型阿片受體拮抗劑，其為samidorphan和buprenorphine的固定劑量復(fù)方制劑，前者為μ-型阿片受體拮抗劑，后者為κ-型阿片受體拮抗劑、ORL1 部分激動(dòng)劑和μ-型阿片受體部分激動(dòng)劑。2012年完成的針對(duì)SSRI或SNRI類抗抑郁藥響應(yīng)不明顯的患者開展的為期7天的I/II期臨床試驗(yàn)顯示，ALKS-5461能顯著減少患者抑郁癥狀。2013年開展的為期4周的II期臨床試驗(yàn)也報(bào)道了相似的試驗(yàn)結(jié)果，ALKS-5461組HAM-D評(píng)分降低了5.3個(gè)百分點(diǎn)，而安慰劑組僅降低了2.1個(gè)百分點(diǎn)。有1 500名患者參與的含三項(xiàng)III期關(guān)鍵臨床研究計(jì)劃于2014年第1季度啟動(dòng)。預(yù)測該藥首次銷售額到2016年為2 500萬美元，到2019年將增至3.5億美元。Alkermes公司目前正尋求該藥的對(duì)外授權(quán)合作機(jī)會(huì)。

4.2 RG-7090

羅氏公司的代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）拮抗劑RG-7090預(yù)計(jì)將于2016年上市。到目前為止該藥的II期臨床數(shù)據(jù)尚未見報(bào)道，預(yù)計(jì)2014年將獲得該藥用于抑郁癥和脆性X綜合征（遺傳性智力低下）的II期臨床數(shù)據(jù)。預(yù)測2019年其銷售額為1.073億美元。

4.3 RG-1578

RG-1578為羅氏公司開發(fā)的另一個(gè)mGluR拮抗劑類抗抑郁藥，其通過對(duì)mGluR 2型和mGluR 3型受體的拮抗作用而發(fā)揮療效。預(yù)計(jì)2014年可獲得該藥作為抑郁癥輔助治療藥物的II期臨床數(shù)據(jù)。預(yù)測其銷售額將從2017年的5 740萬美元增至2019年的6.792億美元。

圖 8 一些在研抗抑郁藥的銷售額Figure 8 Sales of some antidepressants currently in development

表2 抑郁癥研發(fā)管線中的主要藥物Table 2 The main drugs in the depression pipelineindications under development

5 結(jié)論一

雖然抗抑郁藥市場有很大的開發(fā)空間，但在標(biāo)志性抗抑郁藥Proza上市25年后的今天，市場滲透仍然不足。一部分原因是由于心理治療為優(yōu)選的一線治療，對(duì)于年輕患者尤其如此。醫(yī)療資源匱乏，外加人們對(duì)精神疾病持有的病恥感，使得一些患者難以獲得適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)照護(hù)?？挂钟羲幈旧硪泊嬖谝恍﹩栴}。最近的分析表明，這些藥物雖然對(duì)重度抑郁癥作用顯著，但對(duì)輕度抑郁癥作用甚微。雖然目前SSRI類和SNRI類藥物較之前的MAIO類和三環(huán)類抗抑郁藥具有很多優(yōu)勢(shì)，但就療效而言，并無顯著差異。目前，SSRI類藥物為治療首選，SNRI類次之。這些藥物中的絕大多數(shù)已有仿制藥上市，直接導(dǎo)致品牌抗抑郁藥2003—2019年的市場份額縮水一半。令人興奮的是，抗抑郁藥研發(fā)管線中最值得關(guān)注的3個(gè)藥物均與已上市藥物的作用機(jī)制截然不同。這3個(gè)藥物的現(xiàn)有研發(fā)數(shù)據(jù)非常有限，其在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)值得期待。

第 二 部分：市場運(yùn)營

6 重大并購交易

據(jù)Cortellis 競爭情報(bào)的交易報(bào)道顯示，自20世紀(jì)80年代中期以來與抑郁癥（包括MDD在內(nèi)的抑郁癥相關(guān)疾?。┲委燁I(lǐng)域相關(guān)的并購交易已接近535宗。這一部分將回顧多個(gè)已上市抗抑郁治療藥物的授權(quán)許可情況以及該領(lǐng)域內(nèi)一些有前景的重要治療性候選藥物，這些內(nèi)容已在Cortellis 競爭情報(bào)中有所提及。本部分還會(huì)關(guān)注其他重要的高額交易，旨在增加讀者對(duì)抗抑郁癥藥物市場的深入了解。

抗抑郁藥領(lǐng)域內(nèi)的企業(yè)合作非?；钴S，分析數(shù)據(jù)表明大型醫(yī)藥公司對(duì)該類藥物關(guān)注度較高（見圖9）。丹麥倫貝克公司在藥物或相關(guān)技術(shù)授權(quán)中占據(jù)主導(dǎo)地位，共達(dá)成22項(xiàng)相關(guān)合作。倫貝克公司的藥物研發(fā)焦點(diǎn)包括抑郁癥在內(nèi)的CNS疾病治療領(lǐng)域，其參與的157項(xiàng)交易涉及多個(gè)治療領(lǐng)域，包括抑郁癥、老年癡呆癥和焦慮癥。葛蘭素史克在該領(lǐng)域也非?；钴S，共達(dá)成21項(xiàng)合作協(xié)議。禮來公司緊隨其后，達(dá)成了17項(xiàng)協(xié)議。

圖 9 抗抑郁藥領(lǐng)域合作最活躍的公司Figure 9 The most active parties in depression partnering

6.1 4億美元交易終止后，Cymbalta的市場前景不容樂觀

在抗抑郁藥市場很少有藥物能一枝獨(dú)秀，搶占較多的市場份額。禮來公司的Cymbalta (度洛西汀)前途未卜，該藥屬于SNRI類抗抑郁藥，2004年在美國上市用于治療MDD，其2012年的銷售額達(dá)到50億美元，但預(yù)計(jì)2019年的銷售額會(huì)降至5億美元。該藥在上市之前就已成為企業(yè)合作的焦點(diǎn)，2002年12月禮來與勃林格殷格翰開啟了長達(dá)8年的合作，雙方約定在全球范圍內(nèi)（不包括日本）進(jìn)行度洛西?。ㄔ跉W盟的商品名為Yentreve和Ariclaim）用于壓力性尿失禁（SUI）的合作開發(fā)和上市，并在全球范圍內(nèi)（不包括日本和美國）進(jìn)行度洛西?。ㄉ唐访麨镃ymbalta和Xeristar）用于MDD的合作開發(fā)和上市。在美國FDA表明基于所提交的數(shù)據(jù)不會(huì)批準(zhǔn)該藥用于SUI的新藥申請(qǐng)后，兩家公司于2005年1月撤回該藥的新藥申請(qǐng)，并于2006年2月決定不再向美國申請(qǐng)Yentreve的上市許可。但該藥在歐盟和加拿大通過了新藥審批。

值得注意的是，美國FDA在2005年7月更新了包括度洛西汀在內(nèi)的一些抗抑郁藥的安全性數(shù)據(jù)，強(qiáng)調(diào)了自殺傾向增加這一風(fēng)險(xiǎn)。2005年10月，該藥的標(biāo)簽上又增加了慢性肝病這一禁忌證，使其風(fēng)險(xiǎn)/效益比進(jìn)一步失衡，結(jié)果導(dǎo)致禮來公司決定從勃林格殷格翰回購該藥的全球商品化權(quán)和未來相關(guān)的尿失禁適應(yīng)證開發(fā)權(quán)，并繼續(xù)尋求該藥在美國之外的其他國家用于SUI治療的上市許可。兩家公司仍將在美國之外的市場共同推廣該藥用于MDD和DPNP的治療，并開展該藥用于GAD和肌纖維痛的研發(fā)，該項(xiàng)交易于2006年年底終止。2010年4月，禮來公司從勃林格殷格翰重新獲得該藥在美國和日本之外的市場用于所有適應(yīng)證的權(quán)益。勃林格殷格翰因此獲得4億美元首付款和2012年第4季度之前的銷售提成。

禮來還與其他公司達(dá)成了與Cymbalta相關(guān)的生產(chǎn)和市場營銷協(xié)議。1996年鹽野義制藥株式會(huì)社獲得該藥在日本用于所有適應(yīng)證的權(quán)益。2007年2月鹽野義制藥株式會(huì)社簽署了一項(xiàng)有關(guān)度洛西汀用于DPNP在日本進(jìn)行共同開發(fā)和市場營銷的協(xié)議，但該公司仍是該藥用于抑郁癥的唯一開發(fā)公司。2004年昆泰醫(yī)藥(Quintiles Transnational)與禮來達(dá)成協(xié)議在美國共同推廣Cymbalta，分擔(dān)其推廣費(fèi)且獲得銷售提成，不過該協(xié)議已在2009年終止。禮來還在2004年6月與艾倫公司(Elan Corp)達(dá)成生產(chǎn)供應(yīng)協(xié)議，艾倫公司將按照該協(xié)議從2005年下半年開始協(xié)助禮來生產(chǎn)度洛西汀膠囊。2010年8月，禮來和韓獨(dú)制藥(Handok Pharmaceuticals)簽署了在韓國共同營銷Cymbalta的協(xié)議。2013年，德固賽(Evonik Degussa)公司按照協(xié)議生產(chǎn)度洛西汀原料藥。

6.2 倫貝克和武田公司就靶向血清素的Brintellix結(jié)成重要聯(lián)盟

為了進(jìn)一步開發(fā)血清素抑制劑，日本制藥巨頭武田公司與倫貝克形成統(tǒng)一戰(zhàn)線，共同進(jìn)行Lu-AA34893、Brintellix 和Lu-AA24530 (tedatioxetine)用于情緒焦慮癥的開發(fā)和營銷。兩家公司于2007年9月達(dá)成的合作協(xié)議涵蓋了美國和日本市場，且包括在條件成熟時(shí)收購另外兩個(gè)處于研發(fā)早期的同類化合物的期權(quán)。Brintellix于2013年10月在美國上市，且在日本用于晚期焦慮癥的治療，預(yù)計(jì)該藥2019年的銷售額將約達(dá)17億美元，這意味著武田公司的巨額投資將得到回報(bào)。這些投資包括4 000萬美元首付款、高達(dá)3.4億美元的里程碑付款以及2007年12月支付的4 000萬美元MDD III期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)資金、銷售提成和部分剩余的研發(fā)資金。這一交易涉及的其他化合物卻是另外一番景象。預(yù)計(jì)Lu-AA24530在2019年的銷售額僅能艱難突破1億美元大關(guān)，與Brintellix相比黯然失色。對(duì)于Lu-AA34893而言，由于要求提供進(jìn)一步的臨床前分析數(shù)據(jù)，已在2010年5月停止開發(fā)。

7 其他高額交易

7.1 默克和DOV 制藥在血清素抑制劑領(lǐng)域大有作為

默克和DOV制藥 (現(xiàn)為Euthymics Bioscience)在 2004年8月達(dá)成的交易涉及兩個(gè)具有血清素、多巴胺和去甲腎上腺素?cái)z取抑制活性的候選藥物（見表3）。默克公司獲得DOV-21947（amitifadine hydrochloride）用于所有適應(yīng)證的全球獨(dú)占權(quán)以及DOV-216303用于抑郁癥、焦慮和成癮治療的全球獨(dú)占權(quán)，而DOV公司保留了開發(fā)DOV-216303用于其他適應(yīng)證的權(quán)益。DOV公司獲得了3 500萬美元首付款和在多個(gè)國家進(jìn)行臨床研究、產(chǎn)品開發(fā)和上市申請(qǐng)的3億美元里程碑付款，以及用于兩種適應(yīng)證的新藥批件，且在達(dá)到一定銷售額后可獲得1.2億美元。DOV公司還擁有在美國向精神科醫(yī)生和其他醫(yī)生的共同推廣權(quán)。在達(dá)成該項(xiàng)交易之前，默克公司最成熟的抑郁癥候選藥aprepitant，一種神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體拮抗劑，在III期臨床中未顯示出療效，而該公司旗下的血清素2/3型受體和去甲腎上腺素α2受體三重拮抗劑米氮平已在2004年產(chǎn)生了4.51億美元的銷售額。2005年8月，DOV和默克對(duì)該協(xié)議進(jìn)行了修訂，主要針對(duì)DOV-21947和 DOV-216303。DOV公司將取代默克公司按計(jì)劃進(jìn)行臨床試驗(yàn)，默克則將按照事先商定的價(jià)格賠償DOV公司，后者還將在臨床試驗(yàn)成功時(shí)獲得額外獎(jiǎng)金。此外，該修訂協(xié)議使雙方在未來的合作中有可能涉及來自DOV公司臨床前研發(fā)管線的另一個(gè)具有三重作用的再攝取抑制劑。兩家公司是在評(píng)估了抑郁癥模型中進(jìn)行的臨床前研究和健康志愿者中進(jìn)行的I期生物標(biāo)記研究的數(shù)據(jù)后才做出這一決定。2006年10月，DOV公司提出終止該項(xiàng)協(xié)議。如果默克公司不考慮回購該藥物，DOV公司將再次獲得所有相關(guān)權(quán)益。2006年12月，DOV公司重新獲得這兩個(gè)藥物的獨(dú)占權(quán)，DOV-21947目前正處于III期臨床開發(fā)，而DOV-216303似乎已從研發(fā)管線中淘汰出局。

表3 靶向5-HT通路用于抑郁癥/MDD治療并處于活躍研發(fā)階段的相關(guān)藥物的授權(quán)協(xié)議，處于III期及以上臨床的藥物研發(fā)狀態(tài)，向許可公司支付的最大預(yù)估值超過5 000萬美元以及2019年預(yù)測銷售額（數(shù)據(jù)源自Cortellis 競爭情報(bào)）Table 3 Licensing agreements for 5-ht pathway targeting drugs with active development for depression/mdd, drug status of phase Ⅲ and above, maximum projected value to licensor of ＞ $50 million and 2019 projected sales figures (Source: Cortellis competitive intelligence)

續(xù)表3

7.2 阿斯利康與Targacept公司合作開發(fā)煙堿型受體激動(dòng)劑

阿斯利康最早發(fā)現(xiàn)煙堿型受體激動(dòng)劑在抗抑郁藥市場具有一定潛力。2009年12月與Targacept公司簽訂了全球合作和許可協(xié)議后，阿斯利康嘗試將靶向α3β4煙堿型受體的TC-5214 (dexmecamylamine)用于MDD的治療，而Targacept公司將獲得2億美元預(yù)付款以及高達(dá)10.4億美元的里程碑付款以用于該藥的開發(fā)、新藥申請(qǐng)和上市，外加可觀的兩位數(shù)的銷售提成。Targacept公司還保留了該藥在美國向特定的目標(biāo)醫(yī)生群體的共同推廣權(quán)。該藥的全球開發(fā)初期費(fèi)用將由阿斯利康和Targacept公司按照80：20的比例分擔(dān)，阿斯利康負(fù)責(zé)該藥的全球商品化并承擔(dān)Targacept公司與第三方簽訂協(xié)議中涉及的TC-5214生產(chǎn)供應(yīng)，且雙方計(jì)劃就可能的長期研究合作項(xiàng)目進(jìn)行談判，尋找和開發(fā)用于靶向其他神經(jīng)煙堿型受體的MDD治療藥物。2010年1月在“哈特-斯科特-羅迪諾反壟斷改進(jìn)法”等待期結(jié)束后，該協(xié)議獲得批準(zhǔn)，Targacept公司獲得首付款。但2011年11月該藥的III期臨床RENAISSANCE項(xiàng)目的關(guān)鍵結(jié)果令人失望，為期8周的治療數(shù)據(jù)未達(dá)到改變Montgomery–Asberg抑郁癥量表評(píng)分這一主要終點(diǎn)。2012年3月雙方宣布不提交該藥用于MDD的新藥申請(qǐng)。2012年Targacept公司做出戰(zhàn)略性決策，重新啟動(dòng)TC-5214用于膀胱過度活動(dòng)癥的開發(fā)，目前正處于II期臨床研究階段。

7.3 Evotec和楊森公司合作開發(fā)NMDA通路用藥

Evotec公司在抗抑郁藥的研發(fā)道路上另辟蹊徑，決定以NMDA受體NR2B亞型為靶點(diǎn)開發(fā)抗抑郁藥。楊森公司于2012年12月就Evotec公司的NR2B亞型選擇性NMDA受體拮抗劑這一產(chǎn)品研發(fā)管線達(dá)成全球范圍內(nèi)的獨(dú)占許可協(xié)議。楊森公司將負(fù)責(zé)這一產(chǎn)品研發(fā)管線（包括EVT-101和EVT-103在內(nèi)）的開發(fā)和市場營銷。相應(yīng)地，Evotec公司將獲得200萬美元首付款，并在這些在研化合物的某些臨床前性質(zhì)得到確認(rèn)后再獲得600萬美元。預(yù)計(jì)Evotec公司可獲得累計(jì)達(dá)6 700萬美元的里程碑付款，用于第一個(gè)產(chǎn)品的臨床前研究、新藥申請(qǐng)和上市，并在其他適應(yīng)證和（或）化合物取得階段性成果后獲得額外的里程碑付款。Evotec公司還將在實(shí)現(xiàn)一定銷售額后獲得1億美元里程碑付款和兩位數(shù)的銷售提成。Evotec公司將與發(fā)現(xiàn)這些分子的羅氏公司共享一部分收益。

在轉(zhuǎn)讓出上述兩個(gè)化合物之前，Evotec公司與羅氏在EVT-101項(xiàng)目上已進(jìn)行了長期合作。Evotec公司最早在2004年5月獲得了開發(fā)和營銷羅氏公司用于CNS疾病的專利產(chǎn)品研發(fā)管線的全球獨(dú)占許可，涉及產(chǎn)品包括NMDA受體NR2B-亞型選擇性拮抗劑，如EVT-101、 EVT-102和EVT-103，其適應(yīng)證涉及老年癡呆癥、神經(jīng)痛和帕金森病。羅氏公司保留了后期回購這些化合物的權(quán)利。2009年3月，該合作擴(kuò)大到包括用于難治性抑郁癥治療的EVT-101的II期臨床開發(fā)和EVT-103的I期臨床開發(fā)。如果羅氏公司在II期臨床研究結(jié)束后行使其回購權(quán)，Evotec公司將一次性獲得6 500萬美元作為將相關(guān)資產(chǎn)以及整個(gè)EVT-100產(chǎn)品研發(fā)管線交還給羅氏的補(bǔ)償。Evotec公司還有權(quán)對(duì)EVT-100產(chǎn)品開展進(jìn)一步的開發(fā)和營銷，并可獲得兩位數(shù)的銷售提成。根據(jù)2004年最初協(xié)議的修定條款，如果羅氏公司不行使回購權(quán)，Evotec公司將獲得整個(gè)EVT-100系列管線的全球獨(dú)占權(quán)以及用于所有適應(yīng)證的權(quán)益，而羅氏公司將完全承擔(dān)這些開發(fā)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)。據(jù)報(bào)道，該協(xié)議的潛在市值將超過3億美元。但2011年7月，羅氏公司將EVT-101的相關(guān)權(quán)益返還給Evotec公司。在此之前兩個(gè)月（當(dāng)時(shí)Evotec公司獲得了包括EVT-103在內(nèi)的EVT-100系列管線的所有權(quán)益），在美國進(jìn)行的該藥用于MDD的II期臨床試驗(yàn)由于患者招募問題而終止。之后，該藥的臨床開發(fā)被迫終止，Evotec公司也無意在沒有合作伙伴的情況下對(duì)EVT-101進(jìn)行進(jìn)一步的臨床開發(fā)。在宣布楊森公司成為新的合作伙伴后，Evotec將與羅氏分享從楊森公司獲得的部分收益。

7.4 利用Addex公司的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑平臺(tái)Ortho-McNeil公司將開發(fā)靶向代謝型谷氨酸受體的抑郁癥治療藥

在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)GPCR變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥和老年癡呆癥的策略中，位于新西蘭的Addex制藥公司將其變構(gòu)調(diào)節(jié)劑技術(shù)平臺(tái)與Ortho-McNeil制藥公司（現(xiàn)為楊森制藥公司）在精神病和神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域的藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)共同納入2005年1月簽訂的全球獨(dú)占合作協(xié)議中。目前正在開發(fā)的ADX-2項(xiàng)目中，先導(dǎo)化合物ADX-71149對(duì)代謝型谷氨酸受體2具有更高的選擇性。Addex公司獲得一筆數(shù)目未公開的首付款和兩年的研發(fā)經(jīng)費(fèi)以及一些里程碑付款與銷售提成。2009年7月Ortho-McNeil公司啟動(dòng)了用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的I期臨床試驗(yàn)，并為此向Addex公司支付了100萬歐元（140萬美元）的里程碑付款。2010年5月Addex方面透露其將從Ortho-McNeil公司獲得1.12億歐元（約1.552億美元）的里程碑付款以及兩位數(shù)的銷售提成。2011年3月用于精神分裂癥治療相關(guān)藥物的IIa期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)，Addex公司因此獲得200萬歐元（約270萬美元）的里程碑付款。盡管Addex公司自始至終都沒有直接進(jìn)行抗抑郁藥的研發(fā)，但Addex公司提供的平臺(tái)使楊森公司對(duì)有關(guān)重度抑郁癥和焦慮癥患者的II期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

8 結(jié)論二

雖然抗抑郁藥市場規(guī)模大，但該領(lǐng)域并沒有出現(xiàn)非常高額的并購交易，許多有前景的候選藥物均未達(dá)到預(yù)期或開發(fā)出用于其他適應(yīng)證的目標(biāo)。盡管抗抑郁藥市場前景似乎并不樂觀，但在合作公司如Cymbalta對(duì)該領(lǐng)域重金投入后，即將上市的其他藥物將為合作公司帶來新的營業(yè)收入。這些藥物中包括Brintellix，武田在與倫貝克的合作中投資了4億美元，該藥預(yù)計(jì)會(huì)帶來數(shù)十億美元的收益。在與日本制藥巨頭武田合作之后，預(yù)計(jì)倫貝克公司將借助武田的地域優(yōu)勢(shì)在日本提交該藥的新藥申請(qǐng)，其投資也將很快獲得回報(bào)。作用于血清素通路的藥物也吸引了大量投資，但像Abilify和Paxil這樣曾經(jīng)一度主導(dǎo)市場的藥物現(xiàn)正面臨日益暗淡的前景。由于在歐洲和美國的專利保護(hù)將分別于2014年和2015年到期，Abilify的預(yù)測銷售額將降低。Paxil已失去了在美國和歐洲的專利保護(hù)且還被要求在說明書中加入“自殺念頭和自殺行為風(fēng)險(xiǎn)增加”的黑框警告，這更堅(jiān)定了葛蘭素史克將該藥推給Aspen公司的決心。與此相反，倫貝克和武田兩家公司將分別從brexpiprazole和Brintellix獲得數(shù)十億美元的收益。

編者注：本文來源于2013年第4季度數(shù)據(jù)，發(fā)布于2014年2月

翻譯：中國藥科大學(xué) 陳菁

中國藥科大學(xué)《藥學(xué)進(jìn)展》編輯部 康銀花

Spotlight on Drugs of Depression

Thomson Reuters

Depression presents a huge pharmaceutical market opportunity. There are approximately 350 million people worldwide with depression, and it is the leading cause of disability in the world. In the U.S.,9.1 percent of the population suffer from depression. Globally, fewer than half of depression sufferers receive treatment for their illness, and in some countries this figure falls to fewer than one in 10. The high incidence rate, combined with limited market penetration, makes depression a high potential market for pharmaceuticals. However, the companies developing drugs for depression also face a number of serious challenges. Psychosocial treatment options remain the preferred first-line therapy ahead of medication—and when it comes to drug treatment, the abundance of generic options available has significantly contributed to halving the value of the branded antidepressant market over recent years. Another hurdle faced by new drugs is the requirement that all antidepressants carry a black-box warning regarding the increased risk of suicide in children, adolescents and young adults, which limits their use in this population. Switching between medications presents both an opportunity and a challenge, as a significant number of patients will switch away from their first medication within the first year of treatment. The lack of complete understanding of why depression occurs also makes this area a difficult one, although it opens the door for the development of drugs with novel mechanisms of action.

depression; antidepressant; new drug research and development; deal

R971+.43

A

1001-5094（2014）11-0855-13