硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片的制備及處方工藝優(yōu)化

汪潔，涂家生

（中國藥科大學(xué)藥劑教研室，江蘇 南京 210009）

·藥學(xué)研究· PHARMACEUTICAL RESEARCH

硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片的制備及處方工藝優(yōu)化

汪潔，涂家生*

（中國藥科大學(xué)藥劑教研室，江蘇 南京 210009）

目的：研制硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片并優(yōu)化處方工藝。方法：以海藻酸鈉為緩釋骨架材料，乳糖為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，乙醇為黏合劑，濕法制粒并制備硝苯地平骨架緩釋片。在處方單因素考察的基礎(chǔ)上，選擇對(duì)緩釋片釋放行為影響較大的3個(gè)處方因素——海藻酸鈉用量、磷酸氫鈣用量和海藻酸鈉黏度，以累積釋放度為指標(biāo)，利用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)L9(34)對(duì)緩釋片處方進(jìn)行優(yōu)化?？疾熘苽涞南醣降仄焦羌芫忈屍尼尫艡C(jī)制。將自制緩釋片的體外釋放行為和大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)與市售緩釋片進(jìn)行比較。結(jié)果：在3個(gè)處方因素中，磷酸氫鈣用量對(duì)硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片的體外釋放度影響最大，最佳處方組成為45%海藻酸鈉、20%磷酸氫鈣和黏度為105 mPa ? s的海藻酸鈉。處方優(yōu)化的硝苯地平骨架緩釋片體外釋放行為符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，屬于Baker-Lonsdale球形擴(kuò)散機(jī)制。與市售產(chǎn)品相比，自制緩釋片的緩釋效果更好；其經(jīng)口給予大鼠后，硝苯地平的tmax明顯延長，藥物作用時(shí)間延長及生物利用度提高。結(jié)論：自制的硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片具有明顯的緩釋效果，并優(yōu)于市售產(chǎn)品。

硝苯地平；海藻酸鈉；骨架緩釋片；處方優(yōu)化；體外釋放；藥動(dòng)學(xué)

硝苯地平是臨床上治療高血壓的首選藥物之一，其不足之處是半衰期較短和有顯著的肝臟首過效應(yīng)，因此，患者需頻繁用藥，導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)大，且易引發(fā)頭痛、面部潮紅和心率加速等不良反應(yīng)[1-2]。為提高患者順應(yīng)性和生物利用度，硝苯地平宜被設(shè)計(jì)制成緩控釋制劑。

海藻酸分子是由甘露糖醛酸(M) 和古洛糖醛酸(G) 2種單體組成的嵌段線性聚合物。而海藻酸鈉具有pH敏感性和膠凝作用，可在極其溫和的條件下形成凝膠，當(dāng)有二價(jià)陽離子(如Ca2+)存在時(shí)，G單元上的Na+可與二價(jià)陽離子發(fā)生離子交換反應(yīng)，致使G單元堆積形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而形成水凝膠[3-6]。海藻酸鈉在制藥工業(yè)中主要用作黏合劑、崩解劑和緩釋材料[7]。本文以海藻酸鈉作為凝膠骨架材料制備了硝苯地平-海藻酸鈉緩釋片，并采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，且將最佳處方制得的緩釋片的體外釋放行為及大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)與市售產(chǎn)品進(jìn)行比較。

1 材料

1.1 儀器

BZJ-360M II旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（上海立森機(jī)械儀器有限公司）；752紫外可見分光光度計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；ZRS-8R智能溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；BHX型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱 （南京科爾儀器設(shè)備有限公司）。

1.2 試藥與試劑

硝苯地平（純度大于98.0%，批號(hào)：1209001，陜西西岳制藥有限公司）；尼群地平（純度大于99%，批號(hào)：10122101， 陜西九源生物科技有限公司 ）；海藻酸鈉 （ 青島黃海制藥有限責(zé)任公司）；乳糖（德國美劑樂集團(tuán)）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；微晶纖維素（旭化成有限公司）；淀粉（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；伲福達(dá)（市售硝苯地平緩釋片，規(guī)格：20 mg/片，批號(hào)：1305102，青島黃海制藥有限責(zé)任公司）。其他試劑均為分析純；實(shí)驗(yàn)用水為雙蒸水。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SD大鼠，雄性，體質(zhì)量(250±20) g，動(dòng)物合格證號(hào)：scxk(蘇）2013-0011。

2 方法

2.1 硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片的制備

依據(jù)每片質(zhì)量為200 mg的處方，每片含硝苯地平20 mg，并以海藻酸鈉作為緩釋材料，乳糖作為填充劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑；此外，鑒于海藻酸鈣的凝膠強(qiáng)度高于海藻酸鈉，故在處方中加入了磷酸氫鈣，其可與海藻酸鈉反應(yīng)而形成海藻酸鈣。在避光條件下，取處方量硝苯地平，粉碎，過110 目篩備用；輔料過80目篩，原輔料按處方比例等量遞增混合，50%乙醇制軟材，過20目篩，制粒；制得的濕顆粒，于60 ℃干燥2 h，過18目篩，整粒，采用7 mm沖頭壓制成片，片劑硬度控制在8～10 kg。

2.2 緩釋片釋放度和釋放曲線的測(cè)定與相似因子法評(píng)價(jià)

按照釋放度測(cè)定法（中國藥典2010年版二部附錄X D第一法），采用溶出度測(cè)定法第一法裝置，在避光條件下，測(cè)定緩釋片釋放度，釋放介質(zhì)為pH6.8的磷酸鹽緩沖液（含0.3%的吐溫80）900 mL（經(jīng)脫氣），轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，溫度為（37±0.5）℃，在各設(shè)定時(shí)間點(diǎn)吸取溶出液10 mL，并及時(shí)補(bǔ)加37 ℃等量新鮮介質(zhì)；每次吸取的溶出液經(jīng)濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，用紫外可見分光光度計(jì)于333 nm處測(cè)定吸收度，計(jì)算緩釋片在不同取樣時(shí)間點(diǎn)的累積釋放百分率，以累積釋放百分率為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪制釋放曲線[8]。

采用相似因子法評(píng)價(jià)不同緩釋制劑間釋放曲線的差異，其計(jì)算公式[9]如下:

其中，n為取樣時(shí)間點(diǎn)數(shù)，Wt為權(quán)重因子，Rt和Tt分別為t時(shí)刻參比制劑和受試制劑的釋放度，f2值則用于表征受試制劑與參比制劑之間釋藥行為的近似程度。若f2=100，表明受試制劑與參比制劑的兩條釋放曲線完全相同；若f2趨近于0，便表明這兩條釋放曲線近似程度降低。一般認(rèn)為，當(dāng)50≤f2≤100時(shí)，兩種制劑具有相似的體外釋放度。

2.3 處方單因素試驗(yàn)

按照“2.1”項(xiàng)下方法，制備硝苯地平緩釋片。其間，分別以海藻酸鈉黏度（24、105、272和339 mPa·s)、海藻酸鈉用量（用質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示，30%、40%和50%）、海藻酸鈉與磷酸氫鈣的用量比（用質(zhì)量比表示，1 : 1、1.5 : 1、2 : 1和2.5 : 1）、填充劑的種類[微晶纖維素PH101（MCC PH101）、MCC PH102、乳糖和淀粉]和作為黏合劑的乙醇濃度（用體積分?jǐn)?shù)表示， 30%、50%、70%和90%）為變量，進(jìn)行處方單因素試驗(yàn)，考察這些變量因素對(duì)所制備的緩釋片釋藥行為的影響。

2.4 正交實(shí)驗(yàn)

依據(jù)處方單因素試驗(yàn)結(jié)果，采用正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步篩選處方。以海藻酸鈉為主要緩釋材料，乳糖為填充劑，選擇對(duì)硝苯地平緩釋片體外釋放度影響較大的3個(gè)因素：海藻酸鈉的用量（A）、磷酸氫鈣的用量（B）和海藻酸鈉的黏度（C），按正交設(shè)計(jì)L9(34)表作3因素3水平的實(shí)驗(yàn)篩選[10]。采用綜合評(píng)分法，對(duì)各處方緩釋片于2、4、10 h等3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放度進(jìn)行評(píng)分，將評(píng)分結(jié)果進(jìn)行加權(quán)相加后得出總分，最后采用直觀分析法進(jìn)行分析。2、4和10 h累積釋放率(D%、E%和F%)分別以30%、60%和85%為基準(zhǔn)，它們的權(quán)重系數(shù)定為1，得到計(jì)算公式：G=丨D-30丨×l+丨E-60丨×l+丨F-85丨×l，G值越小，因素的水平數(shù)越佳。根據(jù)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素水平（見表1），對(duì)各因素分配正交表，得出9個(gè)實(shí)驗(yàn)處方，以G值為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選緩釋片的最佳處方組成。

表1 正交實(shí)驗(yàn)因素水平表Table 1 Factors and levels of orthogonal test

2.5 緩釋片制備工藝重現(xiàn)性考察

按最佳處方組成和“2.1”項(xiàng)下方法連續(xù)制備3批次硝苯地平緩釋片樣品，并按“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定其釋放度和釋放曲線，考察緩釋片制備工藝的重現(xiàn)性。

2.6 緩釋片釋放機(jī)制考察

目前評(píng)價(jià)藥物緩控釋制劑釋放機(jī)制的數(shù)學(xué)模型主要有零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程（Q=Kt）、一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程[Q=1-exp(-Kt)]、Hixson-Crowell溶 蝕 方 程 [（1-Q）1/3=1-Kt]、Higuchi平面擴(kuò)散模式方程（Q=Kt1/2）、Baker-Lonsdale球形擴(kuò)散模式方程{3/2[1-﹙1-Q﹚2/3]-Q=Kt}和Ritger-Peppas方程（Q=Ktn），式中，Q為累積釋放百分率，K為釋放速率常數(shù)，t為時(shí)間，n為擴(kuò)散指數(shù)。將硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片體外釋放實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)代入上述各方程，進(jìn)行擬合，初步分析其釋放機(jī)制。

2.7 自制與市售緩釋片的比較

2.7.1 釋放行為比較 測(cè)定按最佳處方制得的硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片與市售緩釋片伲福達(dá)的釋放度和釋放曲線，并進(jìn)行比較。

2.7.2 藥動(dòng)學(xué)比較 取SD大鼠10只，隨機(jī)平均分為2組，即受試制劑（自制緩釋片，T）組和參比制劑（市售緩釋片，R）組。各組動(dòng)物在經(jīng)口給藥前均禁食12 h，并分別于給藥后0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、24、36 h，從眼底靜脈叢取血0.5 mL，置于涂有肝素鈉的試管中，于4 ℃，5 000 r·min-1離心10 min，取上層血漿備用；取血漿樣品200 μL，加入尼群地平內(nèi)標(biāo)溶液（10 mg·L-1）20 μL，再加入乙腈400 μL，渦旋混合1 min，12 000 r·min-1離心10min，轉(zhuǎn)移上層清液，置于EP管中，40 ℃真空干燥，用100 μL流動(dòng)相重溶，渦旋3 min，5 000 r·min-1離心15 min，取上清進(jìn)行液相色譜分析。采用統(tǒng)計(jì)矩原理對(duì)體內(nèi)數(shù)據(jù)進(jìn)行非模型化分析，應(yīng)用Kinetica 4.4軟件對(duì)受試制劑及參比制劑的體內(nèi)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析[11]。

3 結(jié)果

3.1 海藻酸鈉黏度對(duì)硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片釋放行為的影響

在處方單因素試驗(yàn)中，用不同黏度海藻酸鈉制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線（見圖1）及以24 mPa·s的海藻酸鈉制備的緩釋片作為參比制劑、其他黏度的海藻酸鈉制備的緩釋片為受試制劑而計(jì)算得到的f2值（見表1）表明，海藻酸鈉的黏度越高，所制得的緩釋片釋放速率越緩慢，即由低黏度海藻酸鈉制得的緩釋片釋放速率較快，而海藻酸鈉的黏度過高，則會(huì)導(dǎo)致制得的緩釋片累積釋放度過低。因此，用于制備緩釋片的海藻酸鈉黏度宜在105～272 mPa·s之間。

圖1 不同黏度海藻酸鈉制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線 (n=6)Figure 1 Release curves of nifedipine sustained-release tablets prepared using sodium alginate with different viscosities

表2 不同黏度海藻酸鈉制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線f2值Table 2 f2values of release curves of nifedipine sustained-release tablets prepared using sodium alginate with different viscosities

3.2 海藻酸鈉用量對(duì)硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片釋放行為的影響

在處方單因素試驗(yàn)中，海藻酸鈉不同用量制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線（見圖2）及以用量為30%的海藻酸鈉制備的緩釋片作為參比制劑、其他用量的海藻酸鈉制備的緩釋片為受試制劑而計(jì)算得到的f2值（見表3）表明，海藻酸鈉用量對(duì)緩釋片釋放行為有顯著影響，即隨著海藻酸鈉用量的增加，所制得的緩釋片釋放速率變慢。這是由于片劑中海藻酸鈉含量的增加，導(dǎo)致片劑水化速率加快，凝膠層增厚，從而使片劑釋放速率趨于緩慢。

圖2 海藻酸鈉不同用量制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線 (n=6)Figure 2 Release curves of nifedipine sustained-release tablets prepared using different amounts of sodium alginate

表3 海藻酸鈉不同用量制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線f2值Table 3 f2values of release curves of nifedipine sustained-release tablets prepared using different amounts of sodium alginate

3.3 海藻酸鈉和磷酸氫鈣的用量比對(duì)硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片釋放行為的影響

在處方單因素試驗(yàn)中，海藻酸鈉和磷酸氫鈣以不同用量比制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線（見圖3）及以用量比為1:1的海藻酸鈉和磷酸氫鈣制備的緩釋片作為參比制劑、其他用量比的海藻酸鈉和磷酸氫鈣制備的緩釋片為受試制劑而計(jì)算得到的f2值（見表4）表明，海藻酸鈉和磷酸氫鈣的用量比較高時(shí)，所制得的緩釋片前期釋放速率特快；而海藻酸鈉和磷酸氫鈣的用量比過低，則會(huì)導(dǎo)致制得的緩釋片在前1 h幾乎不釋放藥物。這是由于海藻酸鈉與Ca2+能形成海藻酸鈣，而海藻酸鈣的凝膠強(qiáng)度高于海藻酸鈉。由此可見，海藻酸鈉和磷酸氫鈣的用量比宜為2:1左右。

圖3 不同用量比的海藻酸鈉和磷酸氫鈣制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線 (n=6)Figure 3 Release curves of nifedipine sustained-release tablets prepared using different ratios of sodium alginate and CaHPO4

表4 不同用量比的海藻酸鈉和磷酸氫鈣制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線f2值Table 3 f2values of release curves of nifedipine sustainedrelease tablets prepared using different ratios of sodium alginate and CaHPO4

3.4 填充劑的選擇

在處方單因素試驗(yàn)中，使用不同種類填充劑制得的硝苯地平骨架緩釋片釋放曲線（見圖4）及以乳糖為填充劑制備的緩釋片作為參比制劑、其他種類填充劑制備的緩釋片為受試制劑而計(jì)算得到的f2值（見表5）表明，用微晶纖維素作為填充劑制備的緩釋片第1 h內(nèi)幾乎無釋放，這是因?yàn)槲⒕Юw維素為水不溶性填充劑，用其制備的緩釋片在釋放介質(zhì)中開始時(shí)很難吸水形成凝膠，導(dǎo)致藥物釋放非常緩慢，而之后4 h內(nèi)釋放加快；雖然淀粉作為填充劑制備的緩釋片其釋放行為較好，但在實(shí)際操作中該類緩釋片的可壓性較差，壓力調(diào)至最大時(shí)硬度為4 kg左右，且重現(xiàn)性差。故綜合考慮，選用乳糖作為填充劑。

圖4 不同種類填充劑制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線(n=6)Figure 4 Release curves of nifedipine sustained-release tablets prepared using different fillers

表5 不同種類填充劑制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線f2值Table 5 f2values of release curves of nifedipine sustainedrelease tablets prepared using different fillers

3.5 黏合劑的選擇

在處方單因素試驗(yàn)中，使用不同濃度乙醇作為黏合劑制得的硝苯地平骨架緩釋片釋放曲線（見圖5）及以50%乙醇為黏合劑制備的緩釋片作為參比制劑、其他濃度乙醇為黏合劑制備的緩釋片為受試制劑而計(jì)算得到的f2值（見表6）表明，使用不同濃度乙醇作為黏合劑制得的緩釋片釋放曲線f2值均大于50，即各釋放曲線相似。可見，作為黏合劑的乙醇其濃度對(duì)制得的緩釋片釋放行為沒有明顯的影響，這也許是因?yàn)轲ず蟿┰谄瑒┨幏街兴嫉谋戎睾苄?。此外，試?yàn)發(fā)現(xiàn)，在制粒過程中，30%乙醇可使?jié)癫难杆倌z化，黏度增大，導(dǎo)致原輔料濕度不易均勻且過篩困難，干燥后顆粒硬度大；而用70%和90%乙醇制得的顆粒易脆碎，粒度分布不均。故選用50%乙醇作為黏合劑。

圖5 不同濃度乙醇作為黏合劑制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線 (n=6)Figure 5 Release curves of nifedipine sustained-release tablets prepared using different concentrations of ethanol as an adhesive

表6 不同濃度乙醇作為黏合劑制得的硝苯地平緩釋片釋放曲線 f2值Table 6 f2values of release curves of nifedipine sustainedrelease tablets prepared using different concentrations of ethanol as an adhesive

3.6 正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方

正交實(shí)驗(yàn)中，極差R反映的是設(shè)定的各因素對(duì)規(guī)定的評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響程度，其數(shù)值越大，表明影響程度越大。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本文所選擇的3個(gè)因素其R值排序?yàn)锽＞C＞A，說明因素B即磷酸氫鈣在處方中的用量對(duì)緩釋片釋放度影響最大；依據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)G值，各因素的水平優(yōu)劣排序分別為：因素A水平3＞1＞2、因素B水平2＞3＞1及因素C水平1＞2＞3，故硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片最佳處方組成為A3B2C1（見表7）。

表7 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 7 Result of orthogonal test

3.7 緩釋片制備工藝重現(xiàn)性

按正交實(shí)驗(yàn)所得最佳處方制備的3批次硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片釋放曲線見圖6。

圖6 優(yōu)化處方制備的3批次硝苯地平緩釋片釋放曲線(n=6)Figure 6 Release curves of three batches of nifedipine sustained-release tablets prepared using the optimized formulation

由圖6可見，制備的3批次硝苯地平緩釋片具有明顯的緩釋效果，且以第1批次樣品為參比制劑、第2、3 批樣品為受試制劑而計(jì)算得到的f2值分別為94.37和94.79，而第2與第3批樣品的釋放曲線間f2值為89.02，說明樣品批間差異小，重現(xiàn)性良好。

3.8 硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片釋放機(jī)制

將硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片釋放曲線分別用各種數(shù)學(xué)模型進(jìn)行擬合后，根據(jù)r接近1的程度判斷，該硝苯地平緩釋片的釋放行為更符合Baker-Lonsdale球形擴(kuò)散模式方程，其次符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程（見表8）。說明，該硝苯地平緩釋片的釋藥速度主要由藥物的擴(kuò)散速率決定，且符合一級(jí)釋放。

表8 硝苯地平緩釋片釋放曲線的數(shù)學(xué)模型擬合結(jié)果Table 8 fitting results of release curve of nifedipine sustained-release tablets by mathematical models

3.9 自制與市售緩釋片的比較

3.9.1 釋放行為比較 將自制的硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片與市售硝苯地平緩釋片伲福達(dá)的釋放曲線進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，到8 h時(shí)，伲福達(dá)已釋放完全，而自制緩釋片才釋放75%左右，且之后緩慢釋放，12 h累計(jì)釋放度達(dá)90%（見圖7）?？梢姡灾凭忈屍仁惺劬忈屍木忈屝Ч?。

圖7 自制與市售的硝苯地平緩釋片釋放曲線比較(n=6)Figure 7 Comparison of release curves of the homemade and the commercially available nifedipine sustainedreleased tablets

3.9.2 藥動(dòng)學(xué)比較 大鼠實(shí)驗(yàn)中，T組和R組大鼠的血藥濃度[C/(mg·L-1)]-時(shí)間（t/h）曲線見圖8；兩組大鼠藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)經(jīng)Kinetica 4.4軟件的非房室模型擬合（NCA）見表9。

圖8 兩組大鼠的血藥濃度-時(shí)間曲線(n=5)Figure 8 Plasma concentration-time curves from rats in 2 groups

表9 兩組大鼠的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)( x±s, n=5)Table 9 Main pharmacokinetic parameters from rats in 2 groups

4 討論

高分子骨架緩釋片是緩釋劑型的一種，具有制備方法簡(jiǎn)便易行、工藝參數(shù)易于調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)，得到了廣泛的應(yīng)用。本文以海藻酸鈉作為凝膠骨架材料制備的硝苯地平-海藻酸鈉緩釋片成型性好，體外釋放行為符合擬定的釋藥要求，且硝苯地平體外釋放分析方法的線性關(guān)系、精密度、回收率均符合要求。由正交試驗(yàn)可見，處方中磷酸氫鈣的用量對(duì)該緩釋片影響最大。從體外釋放曲線來看，該緩釋片的緩釋效果優(yōu)于市售產(chǎn)品，釋放度重現(xiàn)性良好。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，與市售產(chǎn)品相比，該緩釋片經(jīng)口給藥后，tmax明顯延長，藥物作用時(shí)間延長及生物利用度提高。

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Preparation of Nifedipine-Sodium Alginate Sustained-Release Matrix Tables and Optimization of Their Formulation

WANG Jie, TU Jiasheng
( Department of Pharmaceutics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Objective:To prepare nifedipine- sodium alginate sustained-release matrix tablets and to optimize their formulation. Methods: The nifedipine sustained-release matrix tablets were prepared with sodium alginate as the matrix, lactose as the filler, magnesium stearate as the lubricant and ethanol as the adhesive by a wet granulation compression method. On the basis of single-factor investigation and taking cumulative release percentage degree as index, the formulation of the tablets was optimized by L9(34) orthogonal test design for 3 factors——amount of sodium alginate, amount of calcium perphosphate and viscosity of sodium alginate—— significantly affecting the release behavior of the tablets. And the releasing mechanism of the tablets was investigated. The comparison between the homemade and the commercially available nifedipine sustainedrelease tablets in in vitro release behavior and in vivo pharmacokinetics in rats was made. Results: Among the 3 factors, the amount of calcium perphosphate showed the biggest impact on the in vitro release percentage degree of the homemade tablets. The most desirable formulation included 45% sodium alginate, 20% calcium perphosphate and a viscosity of 105 mPa ? s for sodium alginate. The in vitro release of the homemade tablets with the optimized formulation followed first order kinetics and belonged to the Baker-Lonsdale spherical diffusion mechanism. Compared with the commercially available product, the sustained-release effect of the homemade tablets was better and the in vivo tmaxof nifedipine was prolonged significantly after the homemade tablets were orally administrated in rats, suggesting that the acting time was longer and the bioavailability was improved for the drug. Conclusion: the homemade nifedipine- sodium alginate sustained-release matrix tablets can significantly prolong drug-release time and are superior to the commercially available product.

nifedipine; sodium alginate; sustained-release matrix tablet; formulation optimization; in vitro release; pharmacokinetics

R943; R972.4

B

1001-5094（2014）11-0841-07

接受日期：2014-10-20

*通訊作者：涂家生，教授，博士生導(dǎo)師；

研究方向：藥物新劑型與新制劑；

Tel：025-83271305； E-mail: jiashengtu@ aliyun.com