阿爾茨海默病中Tau蛋白和Aβ相互作用的研究進展

徐菁 陳生弟

阿爾茨海默病中Tau蛋白和Aβ相互作用的研究進展

徐菁*陳生弟*

阿爾茨海默病 Tau蛋白 β-淀粉樣蛋白

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD）是一種以進行性認知障礙為主要臨床癥狀、以β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）海馬中過度沉積和Tau蛋白異常磷酸化為主要發(fā)病機理的神經(jīng)變性疾病。淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）經(jīng)γ分泌酶切割生成Aβ，形成胞外老年斑（senile plaque，SP）沉積。微管相關(guān)蛋白Tau異常磷酸化形成胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT）。AD的病因和發(fā)病機制尚不完全明確，Aβ病因?qū)W說認為，Aβ的生成和清除失調(diào)是AD發(fā)病的起始因素[1]。但最近研究發(fā)現(xiàn)，Aβ和Tau蛋白可能存在相互作用，Tau蛋白可加劇Aβ導致的神經(jīng)元毒性、微管丟失、神經(jīng)炎癥變化等致病效應(yīng)，進而導致記憶損害和學習障礙[2]。本文就Aβ和Tau蛋白在AD發(fā)病中的作用及相互影響進行綜述。

1 Aβ的產(chǎn)生和Aβ級聯(lián)假說

神經(jīng)元細胞中的APP蛋白有兩條降解途徑：①APP經(jīng)α分泌酶水解生成可溶性胞外片段SAPPα（Secreted APP alpha）和α-C端片段。SAPPα具有拮抗神經(jīng)毒性的保護性作用，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)干細胞的增殖，對早期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有重要作用。α-C端片段經(jīng)γ分泌酶水解為胞外片段P83和APP胞內(nèi)片段AICD（amyloid precursor protein intracellular domain）；②APP經(jīng)β分泌酶途徑生成可溶性胞外片段SAPPβ（Secreted APP beta）和β-C端片段。SAPPβ具有修剪軸突及調(diào)節(jié)神經(jīng)元細胞死亡的功能。β-C端片段經(jīng)γ分泌酶切割生成胞外Aβ和胞內(nèi)片段AICD。Aβ主要通過β分泌酶途徑在胞外生成，但胞內(nèi)細胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、內(nèi)涵體、溶酶體也可合成Aβ。此外，胞外Aβ可通過內(nèi)吞作用進入胞內(nèi)降解[3-4]。

Aβ在腦內(nèi)沉積被普遍認為是AD病理改變的中心環(huán)節(jié)。目前已知家族性早發(fā)型AD與編碼Aβ代謝的基因突變密切相關(guān)[5]。淀粉樣蛋白級聯(lián)假說認為AD發(fā)病的起始因素為異常分泌和累積的Aβ，Aβ通過激活蛋白激酶，促進Tau蛋白磷酸化，引發(fā)慢性炎性，激活細胞凋亡，產(chǎn)生自由基、發(fā)生氧化應(yīng)激，最終引起神經(jīng)細胞死亡。

基于Aβ學說的治療策略，期待通過減少腦中的Aβ含量，阻止病變的進一步發(fā)展。然而目前投入臨床試驗的相關(guān)藥物未顯示出明顯療效[1,6-7]。運用Aβ免疫對AD患者進行治療，并不能改善AD患者的認知障礙，這可能與不受Aβ免疫影響的胞內(nèi)Tau蛋白有關(guān)[8]。

2 Tau蛋白和Tau蛋白磷酸化

Tau蛋白假說認為，過度磷酸化的Tau蛋白失去正常功能，可引起細胞骨架蛋白異常、軸漿運輸障礙，導致神經(jīng)元變性。磷酸化Tau蛋白分為可溶性的AD p-Tau（hy?perphosphorylated tau）和不可溶性的以配對螺旋絲結(jié)構(gòu)存在的 PHFs（paired helical filaments）兩種，PHF Tau與微管蛋白競爭結(jié)合正常Tau蛋白及其它微管相關(guān)蛋白，導致微管解聚，在神經(jīng)元內(nèi)形成NFT，影響Tau蛋白的正常生理功能[9]。

NFT是AD最具特征的病理改變之一，與癡呆程度相關(guān)。測定AD患者腦SP和NFT的水平，發(fā)現(xiàn)患者的認知損害程度與腦中的NFT數(shù)量相關(guān)，與SP數(shù)量無關(guān)[10]。此外，腦脊液Tau蛋白升高是AD的特征之一[11]，已有研究表明，AD病人腦脊液中的總Tau蛋白和p-Tau較正常對照明顯上升[12-13]。值得注意的是，在腦脊液p-Tau陰性的認知障礙患者中，腦脊液Aβ含量與腦皮質(zhì)萎縮沒有相關(guān)性，僅p-Tau陽性患者出現(xiàn)腦皮質(zhì)萎縮程度與腦脊液Aβ負相關(guān)的趨勢。提示p-Tau存在是Aβ影響皮質(zhì)萎縮的必要條件。同樣，在研究癡呆患者的臨床癥狀時發(fā)現(xiàn)，僅腦脊液p-Tau陽性的患者出現(xiàn)癡呆程度與腦脊液Aβ含量負相關(guān)的趨勢[14]。Aβ導致的進行性衰退癥狀依賴p-Tau的存在，缺乏p-Tau時Aβ導致的臨床衰退不顯著[15]。由此可見，tau蛋白和tau蛋白磷酸化在AD的發(fā)病中占有重要地位。

有研究指出，Aβ需要依賴Tau蛋白產(chǎn)生下游的毒性作用[2,16]。Tau蛋白參與Aβ引起的神經(jīng)毒性作用，Aβ作用于缺乏內(nèi)源性Tau蛋白表達的海馬神經(jīng)元細胞，不能引起細胞的退行性改變[17]。同樣，一項研究指出只有同時減少Aβ和Tau蛋白，才能改善AD小鼠的認知功能，僅降低Aβ的水平，不能緩解AD小鼠的學習記憶障礙[18]。

3 Tau蛋白參與Aβ導致的記憶損害、軸突運輸障礙、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常興奮

3.1 Tau蛋白參與Aβ導致的記憶損害 海馬是學習記憶的關(guān)鍵腦區(qū)，促進AD小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生，可以改善小鼠的學習與記憶功能[19]。海馬長時程增強效應(yīng)（long-term potentiation，LTP）是指海馬突觸傳遞過程中由于突觸前神經(jīng)元受到高頻刺激，引起突觸傳遞效率長時間增強的現(xiàn)象，是突觸可塑性的功能指標之一。有研究證明，Tau蛋白參與了突觸可塑性功能的調(diào)節(jié)。Tau蛋白是導致海馬長時程抑制效應(yīng)的原因之一[20]。免疫抑制Tau樣病理改變后發(fā)現(xiàn)，小鼠的記憶功能得到改善[21]。此外，Tau蛋白參與了Aβ導致的突觸可塑性功能障礙[22]。Aβ刺激下，野生型小鼠海馬LTP受損，而缺乏Tau蛋白表達的轉(zhuǎn)基因小鼠或通過抑制劑阻斷Tau蛋白磷酸化的野生型小鼠，其海馬LTP不受Aβ作用的影響[23-24]。減少AD小鼠內(nèi)源性Tau蛋白表達，能夠改善小鼠的學習和記憶障礙[25]。進一步探究發(fā)現(xiàn)，Aβ作用下的海馬神經(jīng)元細胞突觸和樹突棘數(shù)量減少，抑制神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白磷酸化，能阻斷Aβ這種毒性作用[26]。Tau蛋白也參與了Aβ導致的突觸傳遞障礙，AD小鼠表現(xiàn)出的NMDA（N-甲基-D天冬氨酸）受體失調(diào)、興奮性電流增多、抑制性電流減少的病理改變隨著Tau蛋白表達減少得到有效抑制[24]。

3.2 Tau蛋白參與Aβ導致的軸突運輸障礙 Aβ單體在早期即可影響神經(jīng)軸突的運輸，抑制線粒體和神經(jīng)營養(yǎng)因子受體在軸突的正常轉(zhuǎn)運，影響神經(jīng)元存活[27-28]。生理狀態(tài)下，降低Tau蛋白水平不能改善軸突運輸功能。而Aβ存在時，下調(diào)Tau蛋白可表現(xiàn)出明顯的保護作用。說明降低Tau蛋白水平能在不影響軸突基礎(chǔ)運輸?shù)那闆r下阻斷Aβ導致的軸突運輸障礙[28]。

3.3 Tau蛋白參與Aβ導致的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮Fyn是非受體型酪氨酸蛋白激酶家族中的一員，在神經(jīng)系統(tǒng)高表達，參與突觸可塑性及NMDA受體活性的調(diào)控[29]。研究發(fā)現(xiàn)Tau蛋白參與調(diào)節(jié)Aβ和Fyn對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常興奮作用。減少Tau蛋白有助于改善小鼠神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常興奮，減輕小鼠癲癇癥狀，降低小鼠的早期死亡率[24]。

4 Tau蛋白調(diào)控Aβ作用的可能機制

4.1 Tau-Fyn-Aβ途徑 針對Tau蛋白參與調(diào)控Aβ毒性的可能機制，一種假說認為Fyn是Tau蛋白和Aβ的連接樞紐[30-31]。有研究發(fā)現(xiàn)，AD組患者組腦Fyn表達較正常對照組明顯上調(diào)[32]，進一步研究指出，AD患者腦中定位在胞體樹突的Tau蛋白通過結(jié)合Fyn，使Fyn聚集在樹突棘。樹突棘F(xiàn)yn磷酸化促進了NMDA與樹突棘神經(jīng)元中的支架蛋白PSD95形成穩(wěn)定的相互作用。這一相互作用進而加強了興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的信號傳導，導致Aβ的興奮性毒性[33]。

4.2 Tau-GSK 3-Aβ途徑 糖原合酶激酶3(glycogen syn?thase kinase 3,GSK-3)是Aβ調(diào)節(jié)Tau蛋白磷酸化的重要激酶之一[34]。相對于Aβ起始因素假說，雙途徑假說認為共同的上游途徑GSK3具有調(diào)節(jié)Aβ和Tau蛋白產(chǎn)生病理改變的作用[1]。GSK3分為GSK3α和GSK3β兩種同工型，其中GSK3β在中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量表達。有研究指出，GSK3不僅誘導Tau蛋白磷酸化，且對Aβ的生成和毒性作用都有影響，GSK3可調(diào)控APP的酶解作用使Aβ生成增加，應(yīng)用GSK3抑制劑可減輕Aβ的病理改變[35]。值得注意的是，Tau蛋白能夠調(diào)節(jié)GSK3，減少Tau蛋白可以抑制GSK3β的活性[36]。證實GSK3在調(diào)控Aβ生成和Tau蛋白磷酸化的過程中也受到Tau蛋白的反向調(diào)節(jié)，這為Tau蛋白參與調(diào)控GSK3，影響Aβ致病提供依據(jù)。

4.3 Tau蛋白直接作用于Aβ及Tau蛋白與Aβ的協(xié)同作用 除了間接調(diào)節(jié)Aβ的毒性作用，Tau蛋白可直接結(jié)合Aβ促進Aβ聚集。在AD患者腦組織中發(fā)現(xiàn)，Aβ和p-Tau聚集并共定位在神經(jīng)元終端突觸[37]及營養(yǎng)不良性軸突中[38]。此外，Aβ和Tau之間存在協(xié)同作用[39]。Tau蛋白能夠結(jié)合Aβ形成可溶性復(fù)合體，生成穩(wěn)定的復(fù)合物[40]。結(jié)合后的復(fù)合物通過提高GSK3β活性促進了Tau蛋白磷酸化，并作為Aβ積聚的作用位點，加速Aβ生成沉淀[41]。這種協(xié)同作用在動物水平也得到了證實，共表達Aβ和Tau蛋白的果蠅中，磷酸化的Tau蛋白能夠增強Aβ導致的神經(jīng)退行性改變[42]。

5 小結(jié)

AD治療藥物的研發(fā)，目前主要是抑制Aβ炎性斑或Tau蛋白磷酸化，然而AD涉及的病理改變復(fù)雜而廣泛，Aβ學說和Tau蛋白學說都不能較全面的解釋疾病的發(fā)生發(fā)展過程。近年的研究表明，Aβ和Tau蛋白在AD的病變過程中緊密聯(lián)系。Tau蛋白在調(diào)節(jié)軸突運輸功能的同時，亦參與Aβ的致病機制。隨著Aβ和Tau蛋白相互作用的機制逐漸被發(fā)現(xiàn)，其新的研究進展可能為AD的治療提供更為有效的方案。

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10.3936/j.issn.1002-0152.2014.04.014

*上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科（上海 200025）

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2013-05-08）

A （責任編輯:李立）

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