皮質(zhì)下血管認(rèn)知障礙早期注意損害的關(guān)聯(lián)性負(fù)變研究

李玲 鄭健 周竹娟 陳曉燕

·論著·

皮質(zhì)下血管認(rèn)知障礙早期注意損害的關(guān)聯(lián)性負(fù)變研究

李玲*鄭健*周竹娟*陳曉燕*

目的 觀察皮質(zhì)下缺血性血管性認(rèn)知損害(subcortical ischemic vascular cognitive impairment,SIVCI)患者關(guān)聯(lián)性負(fù)變(contingent negative variation,CNV)變化特征及其與計算機(jī)輔助測驗(yàn)-持續(xù)操作任務(wù)（continuous performance task,CPT)的相關(guān)性，探求反映SIVCI早期注意損害的神經(jīng)電生理指標(biāo)，促進(jìn)診斷水平的提高。方法應(yīng)用意大利EB-Neuro事件相關(guān)電位工作站，對15例皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia,SIVD)患者，30例皮質(zhì)下缺血性血管性認(rèn)知損害非癡呆型(subcortical ischemic vascular cognitive impairmentno dementia,SIVCIND)患者和15名正常對照（normal control，NC)檢測CNV命令信號前期待波(expectancy wave,EW)的潛伏期、波幅和面積。結(jié)果①與正常對照相比，SIVCI患者CNV波形欠規(guī)則；SIVCIND患者CNV EW波幅降低(9.98±4.10μVvs.16.13±2.75μV,P＜0.05)，平均面積減少(14848.10±3199.16μV·msvs.20058.87± 1025.95μV·ms(P＜0.05),潛伏期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F（2，57）=1.90，P＞0.05）；SIVD患者較SIVCIND患者EW波幅進(jìn)一步降低(6.25±1.52μVvs.9.98±4.10μV,P＜0.05)，平均面積進(jìn)一步減少(8474.00±3511.94vs.14848.10± 3199.16μV·ms,P＜0.05)；②EW潛伏期與CPT反應(yīng)時呈正相關(guān)（R=0.748，P＜0.01），與CPT漏報率無相關(guān)性（R= 0.22，P＞0.05）；EW波幅與CPT反應(yīng)時呈負(fù)相關(guān)（R=-0.616，P＜0.01），與CPT漏報率無相關(guān)性（R=-0.191，P＞0.05）；EW平均面積與CPT反應(yīng)時呈負(fù)相關(guān)（R=-0.718，P＜0.01）；與CPT漏報率呈負(fù)相關(guān)（R=-0.829，P＜0.01）。結(jié)論SIVCI患者早期可能即存在注意保持等認(rèn)知異常；CNV EW平均面積可能為一個較好反映持續(xù)注意損害的神經(jīng)電生理指標(biāo)。

血管性認(rèn)知損害 關(guān)聯(lián)性負(fù)變 持續(xù)注意

皮質(zhì)下缺血性血管性認(rèn)知損害（subcortical ischemic vascular cognitive impairment，SIVCI)目前在認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中受到廣泛關(guān)注，但因缺乏客觀、敏感的神經(jīng)心理學(xué)評價指標(biāo)，對其注意功能損害特征缺乏深入研究。關(guān)聯(lián)性負(fù)變(contingent negative variation，CNV)是事件相關(guān)電位中的一種穩(wěn)定慢電位，與準(zhǔn)備、期待、注意、動機(jī)和覺醒等復(fù)雜心理因素有關(guān)，是研究注意保持的適宜方法[1]。因此我們考慮CNV相關(guān)成分能否作為評價SIVCI患者早期注意功能受損的神經(jīng)電生理輔助指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象2007年4月至2008年1月第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診患者。研究對象：45例SIVCI患者（包括30例SIVCIND患者，15例SIVD患者）和15例年齡、性別、受教育程度匹配的健康對照。

SIVD組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合由美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際學(xué)會制定的很可能的血管性癡呆標(biāo)準(zhǔn)[2]及Erkinjuntti等[3]皮質(zhì)下血管性癡呆標(biāo)準(zhǔn)。①臨床標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知障礙包括執(zhí)行和記憶功能障礙(識別記憶相對保留)；腦血管病的診斷具有病史、癥狀、體征及神經(jīng)影像學(xué)支持證據(jù)。②顱腦影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：顱腦MRI標(biāo)準(zhǔn):腦室前及深部的白質(zhì)病變；杯狀或圓圈狀病灶(＞10mm)，彌散、融合病灶(＞25mm)，深部腔隙灶或深部灰質(zhì)多發(fā)性腔隙灶(＞5個)合并中度白質(zhì)病變.排除皮質(zhì)梗死或出血。顱腦CT標(biāo)準(zhǔn)：腦室前及深部的白質(zhì)病變，至少一個腔隙灶；排除皮質(zhì)或皮質(zhì)下非腔隙梗死、出血、正常顱壓腦積水、特殊原因的白質(zhì)病變(多發(fā)性硬化、腫瘤、放射病等)。

SIVCIND組納入標(biāo)準(zhǔn)按Rockwood診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，采納美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所-加拿大卒中網(wǎng)血管性認(rèn)知障礙統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（2006）中建議的神經(jīng)心理測評指標(biāo)。滿足血管性認(rèn)知損害標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)知損害程度未達(dá)到血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。且存在皮質(zhì)下缺血性損害但不伴皮質(zhì)損害的影像依據(jù)。①患者有獲得性認(rèn)知障礙，據(jù)病史推斷比以前的認(rèn)知功能水平有所下降并得到認(rèn)知檢查證實(shí)。MoCA Beijing Version神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)＜26分。②臨床提示為血管源性病因并至少滿足下列各項(xiàng)中的2項(xiàng)：急性起?。浑A梯式惡化；波動性病程；有自動恢復(fù)期；起病或加重與腦卒中或低灌注有關(guān)(如心律失常、術(shù)中低血壓)；局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征。③影像學(xué)檢查提示為血管源性，包括：一處或多處皮質(zhì)或皮質(zhì)下卒中或出血；腔隙性梗死；白質(zhì)缺血性改變。④VCI可以單獨(dú)出現(xiàn)，也可以與其他癡呆形式并存。VCI可以符合或不符合(基于AD的)癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。⑤VCI可以呈現(xiàn)以下影像模式的一種或幾種的組合(本研究主要選擇a和b組合)：a.多發(fā)性皮質(zhì)下卒中；b.腦室周圍白質(zhì)改變；c.多發(fā)性皮質(zhì)性卒中；d.單個關(guān)鍵部位卒中；e.未見病灶。

NC組納入標(biāo)準(zhǔn)：15例年齡、性別和受教育程度匹配者，其中男8例，女7例，年齡55～78歲。經(jīng)詢問病史、體格檢查和顱腦影像學(xué)檢查排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，血壓、血糖、血脂、肝腎功能和心電圖檢查均正常，MoCA≥26，MMSE正常，工具性日常生活活動能力量表評分＜20分。

3組間年齡、性別、文化程度等社會人口學(xué)資料差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P﹤0.05)。

本研究已在中國臨床實(shí)驗(yàn)中心注冊(注冊號: ChiCTR-DT-00000065)，并通過臨床試驗(yàn)倫理委員會審查。上述研究對象均自愿參加本研究，并簽署“知情同意書”。

1.2 方法

1.2.1 CNV的檢測采用意大利EB-NEURO公司ERP工作站檢測:GALINEO系統(tǒng)同步記錄腦電，EPRIME系統(tǒng)編輯刺激模式及控制刺激呈現(xiàn)。CNV誘發(fā)刺激模式由S1和S2組合而成，S1為1000 Hz短音刺激，屬于提示信號；S2為紅色圓點(diǎn)圖片，屬于命令信號。受試者接受到S1后，開始期待S2的出現(xiàn)，一旦接受到S2后立即做出按鍵反應(yīng)以中斷S2。S1與S2之間間隔為1.5 s，S2與下一個S1之間間隔3～8 s（隨機(jī)），每一輪疊加18次，共兩輪。兩輪之間間隔30 s。

1.2.2 CNV記錄及后處理BESA軟件進(jìn)行離線分析。每個導(dǎo)聯(lián)ERPs記錄被分別疊加，疊加的時間區(qū)段S1刺激呈現(xiàn)前500 s至S2刺激呈現(xiàn)后1000 s，并取刺激呈現(xiàn)前200 s的電壓值作為基線。S1至S2之間向上的波形為命令信號前負(fù)向期待波，S2至0點(diǎn)為命令信號后負(fù)變化，其后腦電基本恢復(fù)至基線水平。因CNV波幅在頭皮記錄時以中央?yún)^(qū)波幅最高，故以CZ的CNV波形為分析指標(biāo)。主要觀察指標(biāo)：命令信號前負(fù)期待波（expectancy wave,EW）。①潛伏期(ms):EW起點(diǎn)(S1-A)；②平均波幅(μV):EW平均波幅（EW AVE）；③面積(基線上方曲線的面積，μV·ms):EW面積（EW Area）(A-S2)。

1.2.3 CPT應(yīng)用E-Prime系統(tǒng)編制該項(xiàng)計算機(jī)輔助測驗(yàn)程序，程序自動記錄反應(yīng)時、擊中數(shù)、漏報數(shù)、虛報數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS13.0對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布者以()表示，用t檢驗(yàn)或單因素方差方差分析（有差異后再作多重兩兩比較）；非正態(tài)分布者用中位數(shù)(25%，75%位數(shù))表示，用非參數(shù)檢驗(yàn)。CPT指標(biāo)與CNV指標(biāo)間進(jìn)行Pearson correlationSpearman等級相關(guān)分析，計算相關(guān)系數(shù)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 SIVCI患者CNV波形特點(diǎn)SIVCI患者CNV總體波形分化差，波形欠規(guī)則。（見圖1、2）。

2.2 SIVCI患者CNV潛伏期、波幅和面積（見表1）SIVCIND、SIVD和NC組CNV命令信號前期待波平均波幅有顯著差異（F（2，57）=34.34，P﹤0.01）；CNV期待波平均面積三組間具有統(tǒng)計學(xué)差異（F（2，57）=48.75，P﹤0.01）；CNV期待波潛伏期三組間無統(tǒng)計學(xué)差異（F（2，57）=1.90，P﹤0.05）。

圖1 正常人群的CNV波形對照（CZ）

圖2 三組研究對象CNV波形圖（CZ）對照組(黑線),SIVCIND(紅線)SIVD組(藍(lán)線)

2.3 SIVCI患者CPT變化及其與CNV的相關(guān)性（見表2、3）本實(shí)驗(yàn)結(jié)果：與NC組比較，SIVCI組的反應(yīng)時延長、漏報率增加，有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)。EW平均面積CPT反應(yīng)時呈負(fù)相關(guān)（R=-0.718，P＜0.01）；與CPT漏報率呈負(fù)相關(guān)（R=-0.829，P＜0.01）。

表1 CNV期待波平均波幅、潛伏期、面積（CZ）

表2 SIVCI和NC組CPT指標(biāo)結(jié)果

表3 CNV與CPT值指標(biāo)等級相關(guān)性分析

3 討論

目前以小血管病變?yōu)椴±砘A(chǔ)的SIVCI相關(guān)研究逐漸成為VCI研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)[5]。傳統(tǒng)上以AD為模板對VCI進(jìn)行定義和診斷，強(qiáng)調(diào)記憶損害的重要性,事實(shí)上，在血管性認(rèn)知損害占很大比例的SIVCI是以注意損害、執(zhí)行功能減退和信息處理速度減慢為其突出表現(xiàn)，原因與基底節(jié)區(qū)與前額葉聯(lián)系通路中斷有關(guān)[6-7]。注意功能障礙將導(dǎo)致其他一系列腦高級功能障礙，持續(xù)注意是注意功能的基本成分，是更高層次的注意和認(rèn)知功能的基礎(chǔ)，因此深入研究SIVCI患者持續(xù)注意障礙較為重要。而目前對SIVCI注意障礙尚缺乏深入研究。因此，提出更敏感和特異的VCI臨床評價指標(biāo)，進(jìn)一步探討SIVCI尤其是早期階段神經(jīng)心理學(xué)特征，成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)[8-9]。

ERP與傳統(tǒng)的心理學(xué)指標(biāo)相比能更加明確揭示認(rèn)知過程。分析ERP潛伏期可計算加工事件發(fā)生的時程，分析其波幅可以評估信息加工時心理過程的強(qiáng)度。在ERP問世初期，科學(xué)家即認(rèn)識到它是研究注意腦機(jī)制的得力方法。CNV又稱伴隨負(fù)變化、條件負(fù)變化，由英國神經(jīng)生理學(xué)家Walter 1964年首創(chuàng)，是反映兩種刺激（警告信號S1，命令信號S2）之間聯(lián)系的一種長潛伏期電位，是與復(fù)雜心理因素密切相關(guān)的期待波，可反映大腦皮層警覺、期待及注意程度，故臨床上可用于精神、心理疾病的診斷、療效判斷，在歐美精神科中已被普遍使用，近年來開始運(yùn)用在腦血管病認(rèn)知障礙領(lǐng)域[10]。

研究表明，CNV期待波波形特點(diǎn)、幅度大小可反映被試者的注意及期待的開始、終止和維持[11-12]。正常人期待狀態(tài)穩(wěn)定，CNV波形平穩(wěn)，無明顯波動。本研究發(fā)現(xiàn)SIVCIND組患者期待波波幅減小、面積減少,提示SIVCIND組患者可能存在注意保持、期待等認(rèn)知功能的異常。SIVD組與SIVCIND組患者比較，期待波波幅進(jìn)一步降低、平均面積進(jìn)一步減少，表明持續(xù)性注意、期待等認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步加重，表明皮質(zhì)下血管性認(rèn)知損害患者早期即存在注意、期待等認(rèn)知功能損害，也提示CNV的某些指標(biāo)如波幅、平均面積等能較好地反映SIVCI早期注意損害。

CPT作為一種反映注意維持(sustain attention)能力和沖動性的神經(jīng)心理學(xué)計算機(jī)輔助測驗(yàn)，已被廣泛應(yīng)用于認(rèn)知心理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中。CPT任務(wù)主要考察的數(shù)據(jù)指標(biāo)有反應(yīng)時、漏報率(對靶刺激沒有進(jìn)行反應(yīng)的比例)、虛報率(對非靶刺激進(jìn)行的錯誤反應(yīng)，是衡量沖動性的指標(biāo))。持續(xù)注意功能的缺損常體現(xiàn)為較長的反應(yīng)時和較高的漏報率。因此研究中我們將CNV期待波各項(xiàng)指標(biāo)與CPT指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性研究，進(jìn)一步觀察CNV期待波能否作為評價SIVCI患者注意功能受損的神經(jīng)電生理輔助指標(biāo)?其中哪一種或哪幾種指標(biāo)能對早期注意功能受損更敏感？

Joseph等[13]研究發(fā)現(xiàn)：不同年齡人群進(jìn)行持續(xù)注意范式（傳統(tǒng)CNV范式）與分散注意范式（在傳統(tǒng)CNV范式50%的任務(wù)中S1、S2間加入字母干擾）檢測，字母干擾組與持續(xù)注意組比較波幅明顯降低，表明波幅可作為反映持續(xù)注意的一個指標(biāo)。而本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)CNV平均面積與CPT反應(yīng)時、漏報率兩指標(biāo)均有較好的相關(guān)性，而CNV的潛伏期、平均波幅與CPT反應(yīng)時相關(guān)性較好，但與CPT漏報率無明顯相關(guān)性。因此CNV期待波平均面積可考慮作為更好評價SIVCI患者持續(xù)注意功能缺損的一個指標(biāo)。

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The study of sustain attention of CNV in patients with subcortical ischemic vascular cognitive impairment.

LI Ling,ZHENG Jian,Zhou Zhujuan,Chen Xiaoyan.
The Department of Neurology,Xinqiao Hospital Third Military Medical University,Chongqing 400038,China.Tel:023-68755114.

ObjectiveTo investigate the characteristics of contingent negative variation（CNV)in patients with subcortical ischemic vascular cognitive impairment(SIVCI)and their relationship with continuous performance task (CPT)to establish a neuroelectrophysiological index of attention impairment in earlier period of Vascular Cognitive Impairment.MethodsCNV was assessed in 45 SIVCI patients[30 patients with subcortical ischemic vascular cognitive impairmentno dementia(SIVCIND)and 15 patients with subcortical ischemic vascular dementia(SIVD)]and 15 normal control(NC)by using a EB-Neuro ERP Instrument.Results①CNV in SIVC Igroup were less regular compared with normal control;CNV in SIVCIND group had decreased Expectancy Wave(EW)amplitudes(9.98±4.10μVvs.16.13±2.75 μV)and EW areas(14848.10±3199.16μV·ms vs 20058.87±1025.95μV·ms)compared with normal control(P＜0.05);EW amplitudes(6.25±1.52μVvs.9.98±4.10μV)and EW areas(8474.00±3511.94vs.14848.10±3199.16μV· ms)of CNV in SIVD group were significantly lower compared with SIVCIND group(P＜0.05);However,there was no significant difference in CNV EW latency among three groups（F（2，57）=1.90，P＞0.05）；②Pearson correlationSpearman rank correlation analysis revealed that therewere significant,positive correlations between EW latency and CPTReacting time（R=0.748,P＜0.01）;there were no significant relationships between CPTmissing rate and EW latency（R=0.22，P＞0.05）、EW amplitude（R=-0.191，P＞0.05）and there were significant,negative correlations between EW area and CPT Reacting time（R=-0.718，P＜0.01）、CPTmissing rate（R=-0.829，P＜0.01）,EW amplitude and CPTReacting time（R=-0.616,P＜0.01）.ConclusionSIVCIpatients in early stage have attention deficits in sustained attention and CNV EW area may be a good neuroelectrophysiological index for sustained attention impairment.

Vascular cognitive impairment(VCI)Contingentnegative variation(CNV)Sustained attention

R749.13

A

2013-09-23）

（責(zé)任編輯：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.04.001

*第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（重慶 400038）