一個脊髓小腦共濟失調(diào)3型家系臨床特征分析☆

李潔亮 孫筱放 周伯榮 何文智 何文茵 范勇 魏君 朱德途

一個脊髓小腦共濟失調(diào)3型家系臨床特征分析☆

李潔亮*孫筱放*周伯榮△何文智*何文茵*范勇*魏君*朱德途*

目的 分析一個脊髓小腦共濟失調(diào)3型家系患者臨床特征，探討脊髓小腦共濟失調(diào)3型（spinocerebellar ataxia 3,SCA3）疾病家族臨床異質(zhì)性，為臨床醫(yī)生早期正確診斷疾病提供依據(jù)。方法通過聚合酶鏈反應(yīng)及毛細管電泳片段分析確診一個SCA3家系，詳細記錄患者臨床特征，并對其進行匯總分析，部分患者行頭顱MRI檢測及眼底檢查。結(jié)果此SCA3家系共18例臨床患者，12例癥狀前患者。除經(jīng)典的小腦系統(tǒng)癥狀外，其中3例還表現(xiàn)為智力障礙，1例伴隨頸椎病，1例早期出現(xiàn)肌張力障礙，1例視覺系統(tǒng)障礙，7例植物神經(jīng)機能障礙表現(xiàn)。部分患者MRI檢測結(jié)果顯示不同程度橋腦小腦萎縮，眼底檢測未見明顯改變。結(jié)論在同一家系中, SCA3也具有明顯的臨床異質(zhì)性。建議當一個家系中同時存在小腦系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)障礙，頸椎病，智力障礙時，需考慮SCA3型可能。

脊髓小腦共濟失調(diào)3型 臨床特征 核磁共振成像 臨床異質(zhì)性

脊髓小腦共濟失調(diào)（spinocerebellar ataxia, SCA）又稱為常染色體顯性遺傳進行性共濟失調(diào)，是小腦、腦干、脊髓系統(tǒng)變性而導(dǎo)致的以共濟失調(diào)為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1],目前報道已經(jīng)有30多種亞型[2]。脊髓小腦共濟失調(diào)3型（spinocerebellar ataxia 3,SCA3），也稱為Machado-Joseph病,是國內(nèi)最常見的一種脊髓小腦共濟失調(diào)亞型[3]，目前有文獻報道其所占比例超過50%[4-5]。該病的發(fā)病年齡為20～40歲，主要的臨床表現(xiàn)有步態(tài)不穩(wěn)，構(gòu)音障礙，突眼，眼肌麻痹，面肌、舌肌肌束震顫，吞咽困難，飲水嗆咳，錐體束及錐體外束征[6-7]。盡管目前臨床已經(jīng)對SCA3復(fù)雜的臨床表現(xiàn)已經(jīng)有了比較全面的認識，但是由于其臨床異質(zhì)性非常明顯[8]，有些非典型的病例仍然會被誤診。在本研究中，我們收集了一SCA3大家系，其臨床表現(xiàn)輕重不一，表現(xiàn)出了多種SCA3的多種臨床癥狀和體征，現(xiàn)就其臨床特點進行總結(jié)，探討和進一步拓展SCA3家族的臨床異質(zhì)性。

1 對象和方法

1.1 研究對象本院收集的一SCA較大家系，共48人，男23人，女25人。臨床患者18例，男9例，女9例。符合常染色體顯性遺傳特點，診斷符合Harding標準[18]。對家系成員進行病史采集及體格檢查，繪制家系圖（見圖1）。

1.2 頭顱MRI檢測家系中5人行頭顱MRI檢測,分別為III1,III5,III14,IV2,V1。

1.3 眼底檢查接受體檢成員都進行眼底檢查。

1.4 ATXN3基因CAG重復(fù)數(shù)檢測家系成員簽署知情同意書，提取其外周血基因組DNA，運用聚合酶鏈反應(yīng)及毛細管電泳片段分析，對所有成員進行ATXN3基因CAG重復(fù)數(shù)檢測。

1.5 統(tǒng)計學方法本研究的資料為計數(shù)資料，采用一般描述統(tǒng)計方法。

2 結(jié)果

圖1 脊髓小腦共濟失調(diào)3型（SCA3）家系圖。5代共30例患者，女16例，男14例，符合常染色體顯性遺傳特征。粗箭頭所指為先證者

2.1 臨床特征該家系中臨床患者18例，男9例，女9例，符合常染色體顯性遺傳特點。發(fā)病年齡24～55歲，平均39.5歲；病程1～13年，平均7年。接受體格檢查24名，男11名，女13名。以共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀者9例，以視物模糊為首發(fā)癥狀者1例，以雙手麻木為首發(fā)癥狀者1例，以雙膝關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀者1例。其次還表現(xiàn)為眼球震顫（14例），眼肌癱瘓（2例），眼突（1例），錐體束征（8例），構(gòu)音障礙（3例），舌肌纖顫（5例）、萎縮（1例），淺感覺異常（6例），植物神經(jīng)機能障礙（6例），頸椎?。?例）以及智力障礙（3例）。

III:1，男，58歲，“行走不穩(wěn)11年，肢體麻木2年”就診。2002年因意外左眼外傷，此后開始出現(xiàn)走路不穩(wěn)，癥狀逐漸加重，目前已無法獨立行走，于2011年開始出現(xiàn)手麻，口齒不清，伴吞咽困難、飲水嗆咳，患者生活基本不能自理，病程中飲食睡眠尚可，有排汗困難，視力逐漸下降，近2年有排小便不暢感。2002年右眼外傷史，2012年行股骨頭壞死手術(shù)，具體不詳。查體：血壓140/90 mmHg,神志尚清，智力下降，構(gòu)音障礙，左眼盲，右眼視力下降，無眼球震顫，右眼瞳孔直徑2.5，位置居中，對光反射靈敏。伸舌偏左，舌顫，無舌肌萎縮。肌張力增強，腱反射亢進，雙側(cè)指鼻試驗、左側(cè)跟膝脛試驗、輪指快復(fù)試驗陽性，雙側(cè)病理征陽性，植物神經(jīng)機能障礙表現(xiàn)有少汗。共濟失調(diào)步態(tài)，Romberg征陽性，雙上肢淺感覺下降。

先證者,III:5，男，63歲，“行走不穩(wěn)13年，肢體麻木1年”就診。13年前無明顯誘因出現(xiàn)走路不穩(wěn)，呈進行性加重，6年前已無法獨立行走，1年前無明顯因出現(xiàn)肢體麻木，表現(xiàn)為左手麻木，伴語言不清，飲水嗆咳，視物模糊。高血壓病史2年，無手術(shù)外傷史。查體：血壓126/80mmHg,神志清楚，智力下降，構(gòu)音障礙，雙側(cè)眼球震顫，雙瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。伸舌居中，舌肌纖動，無舌肌萎縮，肌張力增強，腱反射亢進。雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗、聯(lián)帶運動陽性。雙側(cè)病理征陽性，植物神經(jīng)機能障礙表現(xiàn)有少汗。共濟失調(diào)步態(tài)，左上肢淺感覺下降。

III:4，女，68歲，“言語不清伴行走不穩(wěn)10年”就診?；颊?0年前無明顯誘因出現(xiàn)言語不清，表現(xiàn)為構(gòu)音障礙，伴走路不穩(wěn)，呈進行性加重，近1年來癥狀明顯加重，表現(xiàn)為行走不能，伴吞咽嗆咳?；疾∑陂g大小便尚可。精神病史多年，具體不詳。查體：血壓120/78mmHg,意識尚清，精神狀態(tài)差，智力下降，語言不能，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2.5mm,對光反射靈敏，眼突明顯，眼外肌癱瘓，調(diào)節(jié)反射障礙，雙側(cè)眼球震顫。伸舌居中，舌肌纖動，舌肌萎縮存在。雙側(cè)指鼻試驗、輪指快復(fù)實驗、跟膝脛試驗陽性。肌張力增高明顯，腱反射亢進。病理征陽性，植物神經(jīng)機能障礙表現(xiàn)為多汗。共濟失調(diào)步態(tài)，Romberg's征陽性。

2.2 磁共振檢測結(jié)果家系中5名行頭顱MRI檢測，其中4例為臨床患者，均有不同程度的橋腦小腦的萎縮。1為癥狀前患者，尚無明顯的改變，見圖2（A～E）。

2.3 眼底檢查該家系眼底檢測大部分成員未見明顯陽性改變，其中患者III:12右眼黃斑病變，患者IV:25視力差，屈光不正。見圖2（F～G）。

2.4 ATXN3基因CAG重復(fù)數(shù)檢測結(jié)果本次接受基因檢測者為42名，男18名，女24名。經(jīng)遺傳學篩查后可知，該家系共26例攜帶突變的ATXN3基因，男11例，女15例?；颊逜TXN3基因異常擴增的CAG重復(fù)數(shù)為68～78，即確診為SCA3型，見圖3。

3 討論

脊髓小腦共濟失調(diào)（SCA）又稱為常染色體顯性遺傳進行性共濟失調(diào)，是小腦、腦干、脊髓系統(tǒng)變性而導(dǎo)致的以共濟失調(diào)為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。脊髓小腦共濟失調(diào)3型（SCA3）又稱為Machado-Joseph病，1972年由Nakano首次報道了來自于葡萄牙Azores的一個美國家系，不同國家、地區(qū)或種族脊髓小腦共濟失調(diào)發(fā)病率和不同亞型的分布存在差異。大多數(shù)國家如巴西、葡萄牙、日本、德國、荷蘭等以SCA3最為常見[3]。臨床主要表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙，眼外肌麻痹、肌痙攣強直等錐體系、錐體外系癥狀以及周圍神經(jīng)病變，病程不同階段可見面舌肌震顫、肌萎縮、肌張力障礙、復(fù)視、突眼。感覺缺失和帕金森樣表現(xiàn)等癥狀[2]。SCA3的致病基因是SCA/ ATXN3，該基因定位于14q32.12，含有11個外顯子，由于第10個外顯子編碼谷聚酰胺的胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（CAG）重復(fù)序列異常擴增而導(dǎo)致發(fā)病的。SCA3的MRI主要表現(xiàn)為小腦、腦干和脊髓的不同程度萎縮[9]。遺傳性共濟失調(diào)具有高度的臨床變異性[10],SCA3/MJD尤為顯著[11]，同時SCA3也具有其他SCA亞型的特征[12]，因此為了準確描述其臨床表型，建議將本病分成4型[13-14]。第1型，患者表現(xiàn)明顯的張力障礙-強直綜合征，發(fā)病早，共濟失調(diào)少見；第2型，患者明顯的小腦共濟失調(diào)，中年發(fā)病；第3型，患者表現(xiàn)出小腦癥狀，周圍神經(jīng)病，晚期發(fā)病；第4型，患者表現(xiàn)為神經(jīng)病癥狀，帕金森綜合征，發(fā)病時間不一。另外，有些SCA3病人表現(xiàn)為痙攣性截癱，而沒有小腦共濟失調(diào)癥狀，這被認為是第5型[15]。這些亞型可以隨著疾病的進展相互轉(zhuǎn)變，同一病人也可以同時表現(xiàn)2種以上表型，這使得SCA3的臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜，因此，在國內(nèi)，臨床醫(yī)生一般也不會單一的把病人劃分到固定的一種亞型。

本研究家系，經(jīng)基因檢測證實為SCA3型，ATXN3基因CAG重復(fù)數(shù)為68～78，平均為73次，超過了正常值范圍12～44。在48位成員中，患者總數(shù)為30，其中臨床患者18例，男9例，女9例；癥狀前患者12例，男6例，女6例，男女患病比例無差別，符合常染色體顯性遺傳特點，經(jīng)基因檢測的42人中，26例攜帶突變的ATXN3基因，占61.9%。該家系患者發(fā)病年齡為24～55歲，平均39.5歲，與之前的報道一致[5]；病程1～13年，平均7年，癥狀都是進行性加重，病程超過10年的患者目前已經(jīng)無法獨立行走[16]，需借助輪椅或家人協(xié)助。在以往的文獻報道中，關(guān)于SCA3的臨床異質(zhì)性，很多研究者關(guān)注的都是不同家系的SCA3患者間臨床表型的異質(zhì)性，而在本研究家系中，我們發(fā)現(xiàn)在同一SCA3家系中，臨床表型也存在明顯的異質(zhì)性。在該SCA3家系中，13例患者以共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀，占72.2%，為該家系的主要首發(fā)癥狀，與其他報道一致；除此之外，有5例分別以視物模糊、雙手麻木、雙膝關(guān)節(jié)疼痛、癲癇及精神病為首發(fā)，各占5.55%。其次14例患者伴隨眼球震顫，為該家系突出的陽性體征；2例眼肌癱瘓，1例突眼，所以突眼在本研究家系中不典型[18]；8例錐體束征，包括肌張力的下降或亢進，腱反射亢進；3例構(gòu)音障礙；5例舌肌纖顫，其中1例還伴隨有舌肌的萎縮；6例淺感覺異常，主要表現(xiàn)為肢體的麻木，淺感覺的下降；6例植物神經(jīng)機能障礙，包括

多汗、少汗、大小便異常以及月經(jīng)異常；3例智力障礙及1例伴有頸椎病。至于在同一家系中，對于臨床異質(zhì)性的原因，我們目前考慮與患者性別、SCA3/ATXN3基因CAG重復(fù)數(shù)，發(fā)病年齡等其他因素相關(guān)，相關(guān)數(shù)據(jù)進一步驗證中。

表1 家系中12例SCA3患者的臨床表征

圖2 頭顱磁共振與眼底檢查數(shù)字圖像圖A：III:5，橋腦小腦萎縮，雙側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁脫髓鞘（橋腦體積縮小，小腦中腳及小腦半球萎縮，腦溝增寬，延髓、橋腦可見線樣長T2信號，腦室系統(tǒng)擴大）。圖B：III:1，橋腦小腦萎縮，雙側(cè)額葉脫髓鞘（橋腦體積縮小，小腦中腳及小腦半球萎縮，延髓橋腦可見線樣長T2信號，腦室系統(tǒng)擴大，以四腦室為主）。圖C：III:14，橋腦小腦萎縮（橋腦體積未見明顯縮小，小腦表面腦溝增寬，腦室系統(tǒng)未見明顯改變）。圖D：IV:2，橋腦小腦萎縮（橋腦體積未見明顯縮小，雙側(cè)小腦半球、小腦蚓部腦溝增寬，橋腦可見線樣長T2信號，中線結(jié)構(gòu)居中，四腦室稍擴大）。圖E：V:1，癥狀前患者，未見明顯結(jié)構(gòu)改變。圖F：患者III:12右眼黃斑病變。圖G：IV:25左眼視力0.3，右眼0.2，屈光不正

另外，本研究還對家系部分成員進行頭顱MRI檢測，發(fā)現(xiàn)家系中先證者1橋腦體積縮小，小腦中腳及小腦半球萎縮，小腦表面腦溝增寬，雙側(cè)額葉斑點狀長T2信號，腦室系統(tǒng)擴大，以四腦室擴大為主；先證者2雙側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁可見斑點狀長T2信號，橋腦體積縮小，小腦中腳及小腦半球萎縮，第四腦室系統(tǒng)擴大明顯；患者III: 14橋腦體積未見明顯縮小，小腦表面腦溝增寬，腦室系統(tǒng)未見明顯改變；患者IV:2橋腦體積未見明顯縮小，雙側(cè)小腦半球、小腦蚓部腦溝增寬，四腦室稍擴大；癥狀前患者V:1腦實質(zhì)、腦室系統(tǒng)未見明顯異常。由文獻可知，SCA3的MRI主要表現(xiàn)為小腦、腦干和脊髓的不同程度萎縮[16]，我們的檢查結(jié)果與其符合。另外，結(jié)合臨床癥狀可知，隨著病程的發(fā)展，頭顱MRI改變更加明顯。

圖3 家系部分成員基因片段分析圖。1為III:1 SCA3/ATXN3基因的正常CAG重復(fù)數(shù)為15（黑色箭頭所示），異常重復(fù)數(shù)為71（紅色箭頭所示）；2為先證者SCA3/ATXN3基因的正常CAG重復(fù)數(shù)為28（黑色箭頭所示），異常重復(fù)數(shù)為72（紅色箭頭所示）；3為III:14，SCA3/ATXN3基因的正常CAG重復(fù)數(shù)為21（黑色箭頭所示），異常重復(fù)數(shù)為71（紅色箭頭所示）；4為III:4 SCA3/ATXN3基因的正常CAG重復(fù)數(shù)為19（黑色箭頭所示），異常重復(fù)數(shù)為69(紅色箭頭所示）

對本研究家系患者進行眼底檢查，未發(fā)現(xiàn)與該疾病明確相關(guān)的眼底改變。其中，患者III:12右眼黃斑病變，患者IV:25左眼視力0.3，右眼0.2，屈光不正，考慮為個體因素所致。有文獻可知，SCA7型容易合并黃斑萎縮、視網(wǎng)膜色素變性[17]，眼底檢測可以很好的鑒別分型。

本研究詳細的描述了一個SCA3大家系患者的臨床特點，并對患者進行了全面的體格檢查，在很大程度上補充了SCA3疾病患者的臨床特征，更突顯了SCA3疾病的臨床異質(zhì)性，證明臨床異質(zhì)性在同一家系中存在，指出SCA3病人可能伴隨的少見表型如智力障礙、淺感覺下降、頸椎病、精神類疾病以及植物神經(jīng)機能障礙。這些非典型的臨床癥狀可能會使很多SCA3病人在早期得到誤診。所以我們建議，當一個SCA家系中的患者分別存在小腦系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)障礙，頸椎病，智力障礙時，需考慮SCA3型可能。

[1] Schols L,Bauer P,Schmidt T,et al.Autosomal dominant cerebellar ataxias:clinical features,genetics and pathogenesis[J]. LancetNeurol,2004,3（2）:291-304.

[2] ZHAO Y,LIM SW,TAN EK.Genetic analysis of SCA27 in ataxia and childhood onset postural tremor[J].Am JMed Genet BNeuropsychiatr Genet,2007,144(3):395-396.

[3] Dürr A,Stevanin G,Cancel G,et al.Spinocerebellar ataxia 3 and Machado-Joseph disease:clinical,molecular,and neuropathological features[J].Ann Neurol,1996,39（4）:490-499.

[4] Maciel P,Gaspar C,DeStefano AL,et al.Correlation between CAG repeat length and clinical features in Machado-Joseph disease[J].Am JHum Genet,1995,57(1):54-57.

[5] Gan SR,Shi SS,Wu JJ,et al.High frequency of Machdo-Joseph disease identified in southeast chinese kingdreds with spinocerebellar ataxia[J].BMCMed Genet,2010,11(1):47-55.

[6] Tang B,Liu C,Shen L,et al.Frequency of SCA1,SCA2,SCA3/ MJD,SCA6,SCA7 and DRPLA CAG trinucleotide repeat expansion in patientswith hereditary spinocerebellar ataxia from Chinese Kindreds[J].Arch Neurol,2000,57（4）:540-544．

[7] Ichikawa Y,Goto J,HattoriM,et al.The genomic structure and expression of MJD,the Machado-Joseph disease gene[J].JHum Genet,2001,46（3）:413-422.

[8] 顧衛(wèi)紅,王國相,王康,等.脊髓小腦共濟失調(diào)3型臨床變異型特征及突變分析[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2008,8（2）:134-138.

[9] 賈丹丹,江泓,唐北沙.馬查多－約瑟夫病的分子遺傳學研究進展[J].中華遺傳學雜志,2008，25(6):660-663．

[10] Maruyama H,Nakamura S,Matsuyama Z,et al.Molecular features of the CAG repeats and clinicalmanifestation of Machado-Joseph disease[J].Hum MolGenet,1995,4（8）:807-812.

[11] Warrick JM.Ataxin3 suppresses polyglutamine neurodegeneration in Drosophila by a ubiquitin-associated mechanism[J]. MolCell,2005,18(1):37-48.

[12] Gu W,Ma H,Wang K,etal.The shortestexpanded allele of the MJD1 gene in a Chinese MJD kindred with autonomic dysfunction[J].Eur Neurol,2004,52（1）:107-111.

[13] 唐北沙,夏家輝,王德安,等.遺傳性脊髓小腦型共濟失調(diào)的CAG三核苷酸突變檢測[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志,1999,16（2）:281-284.

[14] 黃智恒,徐評議,梁秀齡.廣東漢族人遺傳性脊髓小腦型共濟失調(diào)基因突變的研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2002, 28（3）:248-251.

[15] 楊笑,范學文,王進,等.寧夏地區(qū)回、漢族脊髓小腦共濟失調(diào)家系SC3/MJD基因突變研究[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2008,8（5）:556-560.

[16] 趙文新,朱武生.橄欖腦橋小腦萎縮與十字征[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2006,14(6):433-434.

[17] Michalik A,M artin JJ,Broeckhoven CV.Spinocerebellar ataxia type 7 associated with pigmentary retinal Dystrophy[J].Eur J Hum Genet,2004,12(1):2-15.

[18] Kawaguchi Y,Okamoto T,TaniwakiM,et al.CAG expansions in a novle gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1[J].NatGenet,1994,8(3):221-228.

[19] 利婧，張成，詹益鑫，等.脊髓小腦共濟失調(diào)3型家系CAG動態(tài)突變分析和產(chǎn)前診斷[J].神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，2008，12（3）:282-287.

The Analysis of Clinical Manifestations in a Large SCA 3 Pedigree.

LI Jieliang,SUN Xia of ang,ZHOU Borong, HE Wenzhi,HE Wenyin,FAN Yong,WEI Jun,ZHU Detu.
Key Lab for Major Obstetric Diseases of Guangdong Province, Experimental Department of Institute of Gynecology and Obstetrics,The Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510150,China.Tel:020-81292117.

ObjectiveTo analysis the clinicalmanifestations of a large Spinocerebellar Ataxia 3 pedigree to provide the information for the early diagnosis of Ataxia 3.MethodsSCA3/ATXN3 gene was determined by using Polymerase Chain Reaction and fragment analysis in the large pedigreemembers and patients’clinical data was collected. Five patients underwentMRI imaging and fundus examination.ResultsTherewere eighteen clinical patients and twelve ATXN3 carriers in this Pedigree.In addition to ataxia,three patients presented with intellectual disability,one with cervical spondylosis,one with dysmyotonia,one with disorder in visual system,and seven with abnormality in autonomic nervous system.The MRI revealed that pons and cerebellar atrophy in some patients inordinately.Undus examination did not reveal any obvious abnormality.ConclusionsThe symptoms of SCA3 are heterogeneous in the same pedigree.When patients present with symptoms of cerebellar system,visual system and autonomic nervous system,or cervical spondylosis and intellectual disability,SCA3 should be considered.

Spinocerebellar ataxia 3 Clinicalmanifestation Magnetic resonance imaging Clinicalheterogeneity

R744

A

2013-10-18）

（責任編輯：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.04.003

☆國家自然科學基金項目（編號：31171229）

*廣東省產(chǎn)科重大疾病重點實驗室，廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科研究所實驗部（廣州 510150）

△廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科