神經(jīng)結(jié)節(jié)病1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)☆

張為西 鐘志剛 吳琪 郭文苑 冼文彪 李洵樺

神經(jīng)結(jié)節(jié)病1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)☆

張為西*鐘志剛*吳琪*郭文苑*冼文彪*李洵樺*

神經(jīng)結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)診斷

結(jié)節(jié)病是一種累及多系統(tǒng)的炎癥性非干酪樣壞死性肉芽腫性疾病，主要侵犯肺、皮膚、周圍淋巴結(jié)、腮腺和眼睛等多個器官[1-2]，少數(shù)情況下也可侵犯神經(jīng)系統(tǒng)，此時稱為神經(jīng)結(jié)節(jié)?。╪eurosarcoidosis,NS）。NS僅占結(jié)節(jié)病的5%～13%[3]，由于其臨床表現(xiàn)各異、缺乏特異實驗室檢測指標(biāo)、神經(jīng)活檢困難，易被臨床醫(yī)生忽視或誤診。本文報道1例罕見的以三叉神經(jīng)損害為首發(fā)癥狀的NS，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對其臨床表現(xiàn)和診斷進(jìn)行探討，以期提高臨床醫(yī)生對NS的診斷水平。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況 患者女性，43歲，因“面部麻木4個月余、雙眼閉合不全伴四肢麻木2個月余，左上肢無力1周”入院?；颊哂?個多月前（2013年3月初）在“感冒”后3 d，出現(xiàn)口唇麻木，2 d后發(fā)展到整個面部麻木，伴咀嚼無力、左大腿外側(cè)持續(xù)性疼痛和麻木。2個月前無明顯誘因出現(xiàn)口角左歪、左眼閉合不全以及味覺喪失，伴發(fā)熱，體溫38.6℃，無畏寒、咳嗽、腹瀉等。2周后出現(xiàn)四肢麻木，以左上肢開始，逐漸發(fā)展到右下肢，其中上肢從第4、5指尖開始往上發(fā)展，下肢從上往下發(fā)展，伴乏力、上肢震顫，外院診斷為“周圍神經(jīng)病”，予以營養(yǎng)神經(jīng)等治療，效果欠佳，后予針灸治療1個月，口周麻木、鼻唇溝變淺、眼部閉合不全等癥狀好轉(zhuǎn)。2周后腰腹部出現(xiàn)束帶樣麻木感，伴行走乏力，上坡更嚴(yán)重，擬“周圍神經(jīng)病”收住我院，予激素沖擊治療后，四肢、腰部麻木感和味覺減退有所改善，但出現(xiàn)視物稍模糊，無復(fù)視及重影。1周前再次出現(xiàn)味覺喪失，并在漏服“激素”后出現(xiàn)左上肢無力，表現(xiàn)為左上臂完全不能抬起，抓不住東西，遂再入我院。近1個月出現(xiàn)皮膚瘙癢，3個月內(nèi)體重下降7.5 kg。

1.2 體格檢查 左肩部可見瘙癢后抓痕，右鎖骨上窩可捫及黃豆大小淋巴結(jié)1枚。高級神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。前額部感覺過敏，眼裂以下面部痛溫覺減退伴咀嚼肌無力，右側(cè)額紋稍淺，右眼閉合不全，露白約1mm,左眼閉合力量稍差，左鼻唇溝稍淺，示齒口角不偏，鼓腮、吹哨動作不能完成，舌前2/3味覺未測。左上肢近端肌力3級，遠(yuǎn)端肌力4級。雙肘關(guān)節(jié)下8 cm、膝關(guān)節(jié)下10 cm呈手套襪套樣痛覺減退，T5～L1平面痛覺減退。四肢腱反射（+），病理征（—）。雙手掌皮溫稍高。

1.3 輔助檢查 血尿便常規(guī)、血生化、出凝血時間和D二聚體、甲狀腺功能、性激素5項、血同型半胱氨酸、血和尿本周氏蛋白電泳、免疫球蛋白4項和補體2項、血HIV和梅毒組合、血清降鈣素原、血ANCA組合、抗磷脂抗體組合、抗結(jié)核抗體、PPD試驗、腫瘤標(biāo)記物組合（消化系統(tǒng)、婦科和乳腺）、心電圖、肝膽胰B超均未見明顯異常。血β2微球蛋白：1967.20μg/L（正常值0.00～1150.00μg/L）。抗DNP抗體1:16(+)。風(fēng)濕病組合13項：類風(fēng)濕因子128.00 Ku/L（正常值0.00～20.00 Ku/L），余正常。腦脊液檢查：壓力：120mmH2O，WBC：23×106/L（正常值＜10×106/L），蛋白：1078.0 mg/L（正常值120.0～600.0 mg/L），其中白蛋白：939.00 mg/L（正常值0.00～ 350.00 mg/L），免疫球蛋白A：11.40 mg/L（正常值1.00～6.00 mg/L），免疫球蛋白M：19.00 mg/L（正常值0.00～1.00 mg/L），免疫球蛋白G：149.00 mg/L（正常值10.00-60.00 mg/L），糖和氯化物正常，腦脊液中未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌、隱球菌和抗酸桿菌。肌電圖：正中神經(jīng)感覺纖維輕度混合性損害，左正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)、左脛神經(jīng)、腓神經(jīng)感覺纖維輕度脫髓鞘損害。左小指展肌、右拇短展肌肌電圖神經(jīng)性損害。胸片：右側(cè)肺門增大，疑似結(jié)節(jié)。胸部CT：右肺門及縱膈多發(fā)淋巴結(jié)增大，部分融合，最大者約23mm×18mm。全身PET-CT：右側(cè)鎖骨上、縱膈、右側(cè)肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)，代謝活躍；右肺上葉尖段小增殖灶。顱腦和頸、胸椎MR未見異常。支氣管鏡下行淋巴結(jié)穿刺活檢：送檢直徑0.3 cm碎組織一堆，全埋制片；鏡下見成熟軟骨病灶及多個成熟類上皮細(xì)胞巢，另見朗罕氏巨細(xì)胞，未見干酪樣壞死，未見淋巴結(jié)；刷片見支氣管纖毛柱狀上皮細(xì)胞，未見癌細(xì)胞。骨髓活檢加穿刺：送檢直徑0.2 cm灰黃組織1粒，全埋制片；鏡下：送檢少量呈破損骨組織、骨小梁間見少量偏成熟階段粒紅細(xì)胞及個別巨核細(xì)胞，未見腫瘤；骨髓細(xì)胞學(xué)提示：骨髓增生活躍，偶見分類不明細(xì)胞。4個月后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查胸部CT平掃加增強：雙肺門及縱膈多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮結(jié)節(jié)病的可能性大。然后行縱膈淋巴結(jié)活檢術(shù)，病理結(jié)果顯示：縱膈淋巴結(jié)5枚，扁圓至卵圓形，長徑0.5～1 cm；鏡下淋巴結(jié)包膜完整，大量類上皮細(xì)胞結(jié)節(jié)布滿整個淋巴結(jié)切面；結(jié)節(jié)由類上皮細(xì)胞和多核巨細(xì)胞組成，境界清楚，未見干酪樣壞死；病理切片抗酸染色陰性；病變形態(tài)符合結(jié)節(jié)病。

1.4 治療及隨訪 在治療過程中，神經(jīng)營養(yǎng)藥療效欠佳，甲基強的松龍沖擊治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院時，肢體和腰部麻木感明顯改善，左上肢近端肌力恢復(fù)至5-級，遠(yuǎn)端5級，周圍性面神經(jīng)麻痹癥狀有所改善，味覺減退基本消失，雙眼基本可閉合，但閉合力量欠佳，仍有面部麻木感。漏服強的松后，肌無力癥狀加重。目前距發(fā)病已經(jīng)1年，肢體無力、麻木和腰部麻木癥狀已經(jīng)恢復(fù)，仍有面部麻木感和閉眼力弱。胸部CT平掃加增強提示病灶無改變。目前繼續(xù)口服激素維持治療。

2 討論

迄今，結(jié)節(jié)病病因不明，許多研究認(rèn)為它跟基因易感性和環(huán)境因素有關(guān)。從免疫學(xué)角度來說，結(jié)節(jié)病是對某種（或某些）未知抗原的過度免疫反應(yīng)。盡管臨床證據(jù)表明，細(xì)菌的病原相關(guān)分子模式（PAMP）可以引發(fā)和擴(kuò)大結(jié)節(jié)病的炎癥反應(yīng)，一些實驗甚至直接證明結(jié)節(jié)病跟分支桿菌、丙酸桿菌的高度相關(guān)性，但尚無證據(jù)表明結(jié)節(jié)病就是一種感染性疾病，除了分支桿菌、丙酸桿菌死亡或降解后的PAMP可引發(fā)過度免疫反應(yīng)，其它有機(jī)或非有機(jī)物也可以誘發(fā)結(jié)節(jié)病[1,4]。結(jié)節(jié)病病理改變和結(jié)核病、其它肉芽腫感染相似?；静∽?yōu)榫衷钚陨掀蛹?xì)胞聚集，病灶部位常見巨細(xì)胞，周邊淋巴細(xì)胞浸潤，干酪樣壞死罕見。病變結(jié)節(jié)可累及縱膈、周圍淋巴結(jié)、肺、肝、皮膚、指（趾）骨和腮腺等，可見于中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。

結(jié)節(jié)病最常見的表現(xiàn)包括：持續(xù)性咳嗽、皮膚癥狀、淺表淋巴結(jié)腫大、虛弱和胸片異常發(fā)現(xiàn)等[1]。其診斷主要依賴3個標(biāo)準(zhǔn)：①臨床和影像學(xué)提示；②癥狀部位的非干酪樣肉芽腫組織活檢結(jié)果；③排除其它炎癥性肉芽腫性疾病。同時，3～6個月的隨訪是非常必要的，如果病情進(jìn)展符合結(jié)節(jié)病特點，或激素治療有效，是診斷結(jié)節(jié)病非常有力的證據(jù)。然而，并不是所有的結(jié)節(jié)病診斷都依賴組織活檢的結(jié)果，在考慮做活檢前，需要評估此操作的風(fēng)險和收益，如果病人出現(xiàn)以下情況之一：①雙肺門淋巴結(jié)腫大（bilateral hilar lymphadenopathy,BHL）、踝關(guān)節(jié)腫脹、結(jié)節(jié)性紅斑（Lofgren綜合征）；②發(fā)熱、葡萄膜炎、腮腺炎合并或不合并面神經(jīng)麻痹（Heerdfordt綜合征）；③無癥狀性BHL[2]；④BHL合并葡萄膜炎[1]，那么不用組織活檢的結(jié)果，根據(jù)以上癥狀和隨訪結(jié)果，也能診斷結(jié)節(jié)病，其診斷特異性為95%。

NS多見于年輕人或成人，可急性，也可亞急性或慢性起病。臨床表現(xiàn)多種多樣，它可累及神經(jīng)系統(tǒng)各個部分，最常受累部位包括：顱神經(jīng)、下丘腦和垂體[5]，特別是面神經(jīng)。其他部位，如腦膜、腦實質(zhì)、腦干、周圍神經(jīng)、脊髓或脊膜等部位也可累及。Oksanen,V.[6]在1986年總結(jié)了國外50例NS，報道48%的NS是以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，周圍神經(jīng)損害的只占10%。神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀的輕重與結(jié)節(jié)性肉芽腫是否活動、病變部位和范圍有關(guān)。NS可以反復(fù)發(fā)作，約1/3的患者病程中可有反復(fù)。NS若在全身結(jié)節(jié)病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)一般診斷不難。若為結(jié)節(jié)病的唯一表現(xiàn)或結(jié)節(jié)病性肉芽腫首先侵犯神經(jīng)系統(tǒng)時常引起誤診。Hoitsma,E.等[5]提出將NS診斷分成3個等級：“確切診斷”、“可能診斷”和“可疑診斷”。其中確診NS需要：①NS相應(yīng)臨床癥狀；②癥狀部位的神經(jīng)活檢結(jié)果；③排除其它可能疾病。由于神經(jīng)活檢開展困難，目前尚未普及，因此確切診斷的病例很少[1]。如果滿足①③，而缺乏神經(jīng)活檢結(jié)果，那就是“可疑診斷”，此時，往往需要繼續(xù)尋找其他臨床證據(jù)，包括：④輔助檢查結(jié)果：如腦脊液中蛋白、WBC升高，血或腦脊液血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶的升高，MRI提示結(jié)節(jié)性病灶等；⑤系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病，如其他部位組織活檢提示結(jié)節(jié)病、激素治療有效、結(jié)節(jié)病史等；如果滿足①③④⑤，而缺乏證據(jù)②，就是“可能診斷”[1,5]。

本例患者為中年女性，亞急性起病，病情反復(fù)發(fā)作，以三叉神經(jīng)受損起病，之后損害雙側(cè)面神經(jīng)、神經(jīng)根、四肢末梢神經(jīng)、T5～L1節(jié)段脊髓，并伴有右側(cè)鎖骨上、縱膈、右側(cè)肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)、發(fā)熱、視物模糊、皮膚損害、體重下降、腦脊液中蛋白、WBC升高，激素治療有效，具有了NS的典型臨床特征。通過仔細(xì)分析其臨床特點，結(jié)合相關(guān)重要輔助檢查，如：PPD試驗、PPD-IgG、全身PET/CT、支氣管鏡下行淋巴結(jié)穿刺活檢、骨髓活檢病理、縱膈淋巴結(jié)活檢病理、梅毒血清學(xué)、腫瘤標(biāo)志物、血和尿本周氏蛋白電泳、肝膽胰B超等，以及在沒有使用抗癆藥物的情況下，使用激素治療取得滿意的效果等，可以除外結(jié)核、梅毒、淋巴瘤、POEMS以及副腫瘤綜合征，從而作出NS的診斷。

因此，對于年輕或中年患者，若出現(xiàn)不明原因的雙側(cè)面神經(jīng)麻痹、視物模糊，合并雙肺門淋巴結(jié)腫大、皮膚損害和肺部癥狀的患者，須警惕NS的可能[7]。診斷NS時，須排除結(jié)核、淋巴瘤、梅毒等疾病，而金標(biāo)準(zhǔn)是神經(jīng)受損部位的病理活檢結(jié)果。對于不宜行神經(jīng)活檢的患者，其它部位病理活檢結(jié)果及激素治療有效也有助于NS的確診。

激素仍是目前結(jié)節(jié)病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。起始劑量一般是20～40mg/d，維持6～12周，然后逐漸減量，若累及心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等，如NS，劑量一般調(diào)整為1 mg/（kg·d）。急性期病人療程一般3個月到半年，慢性病程的需低劑量維持?jǐn)?shù)年[1,5]。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)病損呈慢性進(jìn)行性加重或復(fù)發(fā)者可加用環(huán)磷酰胺類藥物，對于顱內(nèi)受損和激素治療無效者，可用全腦低劑量放射治療。腦積水患者或激素劑量過小及療程過短的患者病情容易反復(fù)。

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10.3936/j.issn.1002-0152.2014.04.013

☆ 國家自然科學(xué)基金項目（編號：81371260;30971026）；省自然科學(xué)基金項目（編號：S2013010015600）

*中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科（廣州510080）

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R741 (

2013-03-08）

A （責(zé)任編輯:李立）

·綜 述·