新一代抗菌藥物Dalbavancin的研究進(jìn)展

林忠，孫淵，楊建苗，林建群(浙江省恩澤醫(yī)療中心臺州醫(yī)院藥劑科，臺州318000)

抗菌藥物的出現(xiàn)對人類來說既是福又是禍，因為抗菌藥物在臨床細(xì)菌感染治療中發(fā)揮重大作用的同時不可避免的加速了耐藥菌株的出現(xiàn)。近60年來，由于抗菌藥物濫用，耐藥菌株不斷出現(xiàn)。早在1946年，醫(yī)師在使用青霉素治療感染患者后不久，便證實青霉素在發(fā)揮殺菌作用的同時促使了耐藥菌株的產(chǎn)生。于是，藥物科學(xué)家們便開始了與細(xì)菌之間的博弈之爭。隨著時間的推移，各種先進(jìn)的抗菌藥物不斷進(jìn)入臨床，同時各種更加強(qiáng)大的超級耐藥細(xì)菌也頻見報道。

不可否認(rèn)，21世紀(jì)多重耐藥性革蘭陽性菌(G+)的出現(xiàn)已嚴(yán)重威脅人類生命的健康。其中Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)是多重耐藥細(xì)菌的典型代表。從1961年首次發(fā)現(xiàn)MRSA以來，隨著抗菌藥物臨床使用的更加廣泛，MRSA相繼出現(xiàn)了對多種抗菌藥物的耐藥性[1]。萬古霉素是公認(rèn)的治療 MRSA的一線藥物，但自1996年Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus和2002年Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus的出現(xiàn)，具有抗菌藥物最后一道防線之稱的萬古霉素也不得不俯首稱臣[2]。

在這樣一種耐藥性細(xì)菌急劇增加的時代背景下，研究出新型的抗多重耐藥性細(xì)菌的藥物已迫在眉睫。Dalbavancin是一種替考拉寧類似糖肽(A-40926)半合成衍生物，很多研究數(shù)據(jù)表明，其抗菌譜與其它糖肽類抗菌藥物相類似，但由于其具有比萬古霉素和替考拉寧更強(qiáng)的抗菌活性以及更長的藥物代謝半衰期，已受到全世界藥物科學(xué)家的關(guān)注。其體外抗 MRSA活性 MIC50僅 0.06 mg·L-1，與萬古霉素(1 mg·L-1)、替考拉寧(0.5 mg·L-1)相比大大降低。再加上其體內(nèi)半衰期達(dá)到149~250 h，說明其具有每周給藥達(dá)到治療目的的潛力，并且有可能會成為人類歷史上第一個以周來計算給藥頻率的抗菌藥物。因此，從它出現(xiàn)伊始，便受到了全世界的高度關(guān)注。目前該藥已處于Ⅲ期臨床研究，有望成為新一代明星糖肽類抗菌藥物[3]。

1 結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

Dalbavancin是一種替考拉寧類似糖肽(A-40926)半合成衍生物，結(jié)構(gòu)見圖 1。其半合成過程是在 A-40926七肽骨架的 C-末端加上一個N,N-二甲基丙胺，同時在糖基上連接長脂肪酸鏈[4]。其作用機(jī)制與萬古霉素、替考拉寧等糖肽類抗菌藥物相似[5]。首先非特異性地與細(xì)胞壁的外層結(jié)構(gòu)相結(jié)合，然后與細(xì)胞壁肽聚糖合成的前體UDP-N-乙酰胞壁酸所接五肽上的 D-丙氨酰-D-丙氨酸特異性結(jié)合，抑制細(xì)胞壁的合成[6]。由于其連接二甲基丙胺，增強(qiáng)了活性中心與靶點的結(jié)合作用。同時由于其可引起細(xì)胞內(nèi) UDP-N-乙酰胞壁酰五肽的積累，對細(xì)菌的生長同樣具有抑制作用。另外，由于糖基上連有長脂肪酸鏈，與細(xì)胞膜及脂溶性物質(zhì)具有更強(qiáng)的親和力，因此在治療過程中與細(xì)菌的親和力更強(qiáng)，抑菌效果更明顯，在人體內(nèi)更易進(jìn)入血液等組織內(nèi)，延長其體內(nèi)代謝時程。

圖1 Dalbavancin結(jié)構(gòu)圖[4]Fig 1 Chemical structure of Dalbavancin

2 抗菌活性

2.1 Dalbavancin對G+的體外抗菌活性

2007年，Biedenbach等[7]利用來自于美國52個不同醫(yī)療中心分離得hemolytic streptococcus測定了Dalbavancin的抗菌活性，證明了Dalbavancin對美國多個醫(yī)療中心的致重度皮膚組織感染(SSSI)病菌具有出色的抗菌活性，達(dá)到了100%的敏感性。

2009年，Biedenbach等[8]利用 33個國家耐藥監(jiān)測中心收集到的81 673株staphylococcus、enterococcus以及streptococcus測定了Dalbavancin的抗菌活性，結(jié)果顯示，Dalbavancin對staphylococcus aureus和coagulase negative staphylococcus(CoNS)的 MIC90為 0.06~0.12 mg·L-1，對 β-hemolytic streptococcus和 viridans streptococcus的 MIC90<0.03 mg·L-1，而萬古霉素的 MIC90則為 1~2 mg·L-1，說明 Dalbavancin對 G+的抗菌活性是萬古霉素的16倍。Dalbavancin對G+的體外抗菌活性見表1。

2.2 Dalbavancin對需氧G+和厭氧G+的體外抗菌活性

Goldstein等[9]利用209種需氧G+和120種厭氧 G+測定了不同抗菌藥物之間抗菌活性，發(fā)現(xiàn)Dalbavancin對 MRSA、Clostridium perfringens、Peptoniphilus asaccharolyticus、Finegoldia magna、Anaerococcus prevotii的 MIC90≤0.125 mg·L-1，而萬古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素、克林霉素對MRSA分的 MIC90別為 0.5，4，0.5，0.25 mg·L-1，對Clostridium perfringens、Peptoniphilus asaccharolyticus、Finegoldia magna、Anaerococcus prevotii的MIC90分別為 1，4，0.5，8 mg·L-1。說明無論是厭氧性還是需氧性G+，Dalbavancin對其抗菌活性都比目前臨床使用的一線抗菌藥物體外抗菌活性強(qiáng)。

2.3 Dalbavancin對耐藥性G+的體外抗菌活性

Dalbavancin的抗菌活性比萬古霉素和替考拉寧強(qiáng)。Streit等[10]用 1 000多株臨床分離得到的MRSA測定了Dalbavancin的體外抗菌活性，結(jié)果顯示 Dalbavancin 的 MIC50是 0.06 mg·L-1，而萬古霉素和替考拉寧的 MIC50分別為 1，0.5 mg·L-1。Flamm等[11]研究發(fā)現(xiàn)，Dalbavancin對耐甲氧苯青霉素 CoNS 的 MIC90是 0.06 mg·L-1，而萬古霉素和替考拉寧的 MIC90分別為 2，4 mg·L-1。2011 年，Karlowsky等[12]利用加拿大醫(yī)院收集的葡萄球菌和鏈球菌測定了Dalbavancin的抗菌活性，結(jié)果表明Dalbavancin對耐青霉素肺炎鏈球菌和耐青霉素化膿性鏈球菌的抗菌活性≤0.06 mg·L-1。葡萄球菌染色體SCCmec基因型是區(qū)分社會性金黃色釀膿葡萄球菌(CA-MRSA)和院內(nèi)耐甲氧苯青霉素金黃色釀膿葡萄球菌(HA-MRSA)的分子學(xué)元素之一。SCCmecⅣ主要存在于CA-MRSA中，SCCmec基因型Ⅱ和Ⅲ主要存在于 HA-MRSA[13]。2010年，Huang等[14]研究了 Dalbavancin對臨床分離到的CA-MRSA和MDR HA-MRSA的抗菌活性，結(jié)果表明對CA-MRSA抗菌活性來說，Dalbavancin=萬古霉素>替加環(huán)素>米諾環(huán)素=替考拉寧>四環(huán)素(P<0.006)，對于MDR HA-MRSA抗菌活性來說，Dalbavancin=萬古霉素=替考拉寧>替加環(huán)素=米諾環(huán)素>四環(huán)素(P>0.05)。另外，CA-MRSA的感染總是與殺白細(xì)胞素(PVL)相關(guān)聯(lián)的，這可能與皮膚壞死、軟組織感染以及肺炎等疾病相關(guān)[15]。說明無論是CA-MRSA還是HA-MRSA，Dalbavancin都具有很強(qiáng)的抗菌活性。

2.4 Dalbavancin對炭疽桿菌體內(nèi)外抗菌活性

炭疽是一種由炭疽桿菌引起的可致命的感染性疾病。2010年，Heine等[16]的研究報告指出，Dalbavancin的體外抗炭疽桿菌的MIC為0.03~0.5 mg·L-1，對應(yīng)的 MIC50和 MIC90分別為 0.06，0.25 mg·L-1。并且在吸入法老鼠炭疽模型實驗中發(fā)現(xiàn)，以20 mg·kg-1的給藥劑量給藥，在給藥后6 d內(nèi)都可以檢測到Dalbavancin的抗菌活性。優(yōu)化給藥方式后，以每隔36 h給藥15~120 mg·kg-1或者以每隔 72 h 給藥 30~240 mg·kg-1，42 d 后，吸入炭疽老鼠的存活率達(dá)到了80%~100%。說明Dalbavancin在炭疽疾病治療中療效顯著。

3 Dalbavancin的藥動學(xué)研究

抗菌藥物藥動學(xué)研究不僅是評價動物感染模型藥物治療效果的重要方法，也是抗菌藥物能否進(jìn)入臨床的先決研究方法；不僅能夠為臨床實驗提供合適的給藥方案，也能夠預(yù)測藥物在人體內(nèi)的血藥濃度、代謝途徑及藥物的毒理反應(yīng)。Cavaleri等[17]研究了 Dalbavancin在老鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特點，結(jié)果表明血漿t1/2很長，接近187 h，代謝途徑有2條，2/3 Dalbavancin以尿液的形式排出體外，1/3 Dalbavancin以糞便的形式排出體外。給藥70 d之后，分別有44.2% 和22.3%的藥物衍生物在尿液和糞便中被檢測到，在處死的動物體內(nèi)殘留的藥物衍生物不到給藥劑量的5%，說明藥物在體內(nèi)完全消除。

Dorr 等[18]通過動物感染模型研究，認(rèn)為Dalbavancin在動物體內(nèi)的抗菌活性血藥濃度≥5 mg·L-1，通過健康人體臨床藥物研究，表明血清抗菌活性血藥濃度約20 mg·L-1，在此基礎(chǔ)上，研究了利用Dalbavancin治療SSSI患者臨床抗菌活性，結(jié)果表明以雙劑量給藥方式(1 000 mg Dalbavancin iv d 1, 500 mg Dalbavancin iv d 8)臨床治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過單劑量給藥方式(1 000 mg Dalbavancin iv d 1)和陽性對照組的治療效果，并且在這種情況下人體的耐受性良好，臨床治療效果也更好。以臨床實驗證據(jù)說明了 Dalbavancin 在治療 G+感染時具有每周給藥1次的潛力。

2007年，Nicolau等[19]研究了Dalbavancin在人體血漿和皮膚水泡中的藥動學(xué)特征，結(jié)果顯示，Dalbavancin在人體血漿和皮膚水泡中的藥物平均濃度分別為 285，67.3 mg·L-1，相對應(yīng)的 AUCDay7分別為 10 806，6 438 mg·h·L-1，進(jìn)入皮膚水泡中的藥物占59.6%。

表1 Dalbavancin對G+的體外抗菌活性Tab 1 In vitro antibacterial activity by Dalbavancin

這些數(shù)據(jù)反映出了在 7 d的治療期內(nèi)皮膚水泡中的藥物濃度始終處于藥物的 MIC90以上，以藥動學(xué)的研究形式說明了 Dalbavancin對治療 G+感染的SSSI患者的有效性以及長效性。

4 藥效學(xué)特征

評價抗菌藥物的臨床療效，通常采用體外獲得的靜態(tài)數(shù)據(jù)如MIC和MBC為指標(biāo)，但這些參數(shù)僅僅說明抗菌活性的高低，不能反映其抗菌的時間長短，近年來將藥物濃度、作用時間和抗菌活性進(jìn)行整合，提出了PK/PD相關(guān)參數(shù)，從藥效學(xué)角度預(yù)測抗菌藥物療效和指導(dǎo)臨床合理用藥。根據(jù)抗菌藥物體內(nèi)殺菌動力學(xué)過程不同，將抗菌藥物分為2類，即濃度依賴性抗菌藥物和時間依賴性抗菌藥物。預(yù)測2類抗菌藥物的PK/PD參數(shù)各不相同。濃度依賴型PK/PD參數(shù)主要以AUC24h/MICs和Cmax/MICs進(jìn)行評估，而時間依賴型主要以T >MICs進(jìn)行評估。Bowker等[20]利用Staphylococcus aureus體外模擬Dalbavancin代謝半衰期，分別在24，120，240 h測定了AUC24h/MIC分別為214，195，331，AUC24h/MIC與抗菌效應(yīng)呈線性相關(guān)，以體外模擬藥物代謝變化的角度研究藥物的藥效學(xué)，為體內(nèi)研究藥效學(xué)提供可靠的實驗數(shù)據(jù)。

Andes等[21]利用中性白細(xì)胞減少癥肺感染老鼠模型研究了Dalbavancin的體內(nèi)藥效學(xué)，結(jié)果表明藥物與老鼠血漿的結(jié)合率達(dá)到了98.4%，當(dāng)單次給藥劑量2.5 mg·kg-1或者更高劑量時，藥物對S.pneumoniae的抑制作用呈劑量相關(guān)。當(dāng)單次給藥20 mg·kg-1或者更高劑量時，藥物對 S. aureus的抑制作用呈劑量關(guān)系。多次給藥策略研究得到的Dalbavancin對于5株S. pneumoniae和5株S. aureus藥效學(xué)參數(shù) Cmax/MICs、AUC24h/MICs的值與療效通過非線性統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果表明 2者之間存在線性相關(guān)(R2分別為78%和77%)。其中 5株 S. pneumoniae的 AUC24h/MICs為 17±7，5株 S. aureus AUC24h/MICs為 265±143。說明Dalbavancin屬于濃度依賴型抗菌藥物。

5 Dalbavancin的臨床應(yīng)用和安全性

5.1 Dalbavancin的臨床應(yīng)用有效性及安全性評估

血管介入儀器是常用醫(yī)療設(shè)備，使用血管介入儀器有可能會導(dǎo)致患者導(dǎo)管相關(guān)性血液感染(CR-BSIs)，而CR-BSIs經(jīng)常會導(dǎo)致患者在治療過程中死亡。Raad等[22]利用 Dalbavancin治療CR-BSIs患者，對Dalbavancin的臨床應(yīng)用有效性及安全性進(jìn)行了評估。結(jié)果表明Dalbavancin治療CR-BSIs患者的治愈率為87%，而萬古霉素的治愈率為50%，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，Dalbavancin治療效果優(yōu)于萬古霉素。在Dalbavancin的所有治療組中患者的耐受性較好，71%的患者認(rèn)為有不良反應(yīng)，其中不良反應(yīng)率>1%的癥狀在治療過程中比較溫和，主要的不良反應(yīng)是口腔念珠菌病、腹瀉、便秘、發(fā)熱，而萬古霉素治療組中患者的不良反應(yīng)主要是口腔念珠菌病、便稀、皮膚霉菌感染，陰道真菌感染、急性腎功能衰竭。其中萬古霉素治療組中 3例患者由于不良反應(yīng)過大導(dǎo)致治療中斷。說明Dalbavancin治療CR-BSIs，不僅治愈率高，而且不良反應(yīng)小。

Marco等[23]在2009年美國專利中報道了關(guān)于62例G+感染患者為期15 d的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療過程中2次給藥組(two-dose Dalbavancin 1 000/500 mg)的有效性(94.1%)明顯高于單次給藥組(single-dose Dalbavancin 1 100 mg)和標(biāo)準(zhǔn) G+治療組(分別為61.5%和76.2%)。Dalbavancin的不同給藥方式對其藥動學(xué)參數(shù)也產(chǎn)生較大的影響，2次給藥組中分別在8 d，20 d，34 d測定Dalbavancin的體內(nèi)濃度為(30.4±8.2)，(21.2±10.0)和(9.0±4.4)mg·L-1，而單次給藥組中分別在 8 d，10 d 和24 d測定Dalbavancin的體內(nèi)濃度為(31.1±7.1)，(25.2±4.8)和(10.2±3.5)mg·L-1。說明 2 次給藥方式能夠在總給藥劑量增加400 mg的情況下明顯延長Dalbavancin在體內(nèi)>20 mg·L-1的抑菌時間，從而使相同劑量的Dalbavancin在體內(nèi)發(fā)揮藥效時間明顯延長。同時，Dalbavancin在2次給藥組中所表現(xiàn)的不良反應(yīng)(76.2%)也明顯低于單次給藥組以及標(biāo)準(zhǔn)治療組(分別為95%和100%)。

5.2 Dalbavancin對腸道正常菌群的影響

Dalbavancin主要以尿液和糞便的形式排出體外。人體的正常微生物菌群比較穩(wěn)定。一般情況下，正常微生物菌群是致病菌的天然屏障。正常微生物菌群的平衡破壞通常是由飲食、輻射或者抗菌藥物所引起的。Dalbavancin是一種強(qiáng)效抗G+的抗菌藥物，在治療過程中如果使用不當(dāng)或者濫用都有可能導(dǎo)致人體的正常微生物菌群平衡的破壞。Nord等[24]研究了 Dalbavancin對人體腸內(nèi)正常菌群的影響，結(jié)果表明Dalbavancin對腸球菌和大腸桿菌的數(shù)量有所影響，對乳酸桿菌、梭菌屬和類桿菌屬的數(shù)量沒有影響，沒有檢測到difficult Clostridium，沒有Dalbavancin抗性的需氧或厭氧菌被檢測到。因此，Dalbavancin對于人體的正常菌群沒有明顯的影響。

5.3 Dalbavancin的臨床監(jiān)測

在Ⅲ期臨床藥物等效性研究中表明，在以Dalbavancin 1周給藥2次(1 000 mg day 1和500 mg day 8)對照利奈唑胺每天給藥 2次[500 mg·(12 h)-1]的療效比較中，2者都具有很高的治愈率(分別為88.9%和91.2%)。在每組患者中所表現(xiàn)的藥動學(xué)參數(shù)也很相似，發(fā)生不良反應(yīng)比率利奈唑胺高于Dalbavancin(分別為32.2%和25.4%)[25]。

2008年Seltzer等[26]在臨床2/3比例項目研究中給出了這樣一份報告，研究對象共 1 699例患者，其中1 126例患者給予Dalbavancin治療，對照藥物包括頭孢唑林、萬古霉素和利奈唑胺。在所有的治療組中藥動學(xué)參數(shù)基本相似；在血清標(biāo)本肝功能和腎功能檢測中與對照組相比出現(xiàn)反常的數(shù)據(jù)比率很低；心臟QT時程并沒有影響；因此，Dalbavancin對于肝臟、腎臟和心臟沒有毒性，且對老年人和糖尿病患者也是安全的。

2010年，美國阿斯特拉制藥公司的臨床監(jiān)測證實了Dalbavancin具有穩(wěn)定的抗菌療效，是一種潛在的已被實驗證明具有治療金黃色葡萄球菌特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的 cSSSI和CR-BSIs有確切療效的抗菌藥物。因此，Dalbavancin是一種高治療效果、低治療成本、低不良反應(yīng)的新型抗菌藥物[27]。

6 結(jié)論

人類與病原體之間的斗爭始終持續(xù)著?？顾幉≡牟粩嘣鲩L將在未來很長一段時間內(nèi)始終成為威脅人類健康的熱點問題。因此，合理使用抗菌藥物，加強(qiáng)抗菌藥物的臨床管理，加大研究更安全更有效更適合人體藥物代謝規(guī)律的新抗菌藥物品種已迫在眉睫。Dalbavancin是一種新糖肽類廣譜抗 G+藥物，特別值得關(guān)注的是其對于耐MRSA的抗菌活性。在動物模型和臨床實驗中已經(jīng)驗證了Dalbavancin治療SSTIs的有效性和長效性。其獨特的藥動學(xué)特點能夠為出院治療的患者帶來很大幫助。雖然美國已經(jīng)研究出好幾種具有抑制抗多重藥物病原菌的抗菌藥物(達(dá)托霉素、利奈唑胺、奎奴普丁、替加環(huán)素)[28]，但是從藥物的安全性、有效性以及經(jīng)濟(jì)性角度來看，由于Dalbavancin獨特的藥動學(xué)特性，能夠極大地縮短患者的住院時間，避免頻繁而長期的靜脈注射帶來的院內(nèi)感染風(fēng)險，從而給患者節(jié)省了醫(yī)療、護(hù)理費用，也為患者提供了更安全、更方便的治療方式。

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