藥物配伍與療程對布魯桿菌病性脊柱炎臨床療效影響的重新評價

楊新明，石蔚，孟憲勇，張瑛，王耀一(河北北方學院附屬第一醫(yī)院骨科，河北 張家口 075000)

布魯桿菌病是由布魯桿菌引起人畜共患的，具傳染性的變態(tài)反應性疾病，流行區(qū)域甚廣。近幾年布魯桿菌菌株、易感人群和傳播途徑發(fā)生變化，牛型、羊型及豬型布魯桿菌不僅可以通過直接接觸破潰的皮膚、黏膜傳播給人，還可以通過攝入被污染的食物傳播給人。全球發(fā)病率呈上升趨勢，特別城市發(fā)病率明顯增高，該病的流行病學已經(jīng)從一個主要是職業(yè)相關性疾病變成一個主要由食物引起的疾病，此病常侵襲骨與關節(jié)，以脊柱兩個節(jié)段受累最多見，引發(fā)椎間盤炎或脊柱炎，導致脊椎骨質破壞可合并脊柱失穩(wěn)、脊髓、馬尾或神經(jīng)根受壓[1-8]，詳見圖 1。通過臨床應用發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典的藥物治療、配伍方案及療程，對布魯桿菌病性脊柱炎臨床治療效果較差且易復發(fā)[9-14]。為了提高臨床治療早期布魯桿菌性脊柱炎有效率及治愈率，筆者在原經(jīng)典的藥物治療基礎上，尋找敏感藥物進行了藥物配伍與療程對布魯桿菌病性脊柱炎臨床療效影響的重新評價，為該病的最佳藥物選擇及治療效果提供科學依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 設計

本課題的設計是篩選臨床治療布魯桿菌病性脊柱炎敏感藥物、配伍方案及療程。

1.2 時間及研究地點

此研究經(jīng)河北北方學院附屬第一醫(yī)院倫理委員會同意并授權于2006年1月—2011年7月在中國河北省張家口市河北北方學院附屬第一醫(yī)院完成。

1.3 納入標準

患者其流行病學史(包括居住地域、性別、年齡、職業(yè)、發(fā)病部位、病椎數(shù)目、病灶分布)、臨床表現(xiàn)、影像學特點(X線、CT、MR)、血清試管凝集法(SAT)、虎紅平板凝集試驗(RBP)及酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)等臨床特異性血清學檢查，符合衛(wèi)生部地方病防治司頒布的布魯桿菌病診斷標準[11-12,15]。

1.4 排除標準

對于骨骼發(fā)育未成熟，應用免疫抑制藥，既往或目前存在其他脊柱感染的患者，具有脊柱不穩(wěn)、椎旁膿腫、嚴重椎體破壞、椎管內(nèi)硬膜外膿腫或炎性肉芽腫、脊髓或馬尾、神經(jīng)根受壓手術指征者均作為排除標準(圖1)。

1.5 對象

剔除排除標準的患者，本組 200例研究對象符合納入標準。診療病例來源于中國河北省張家口地區(qū)4區(qū)13縣及內(nèi)蒙古周邊6個縣，牧區(qū)112例(56%)，非牧區(qū)病例 88例(44%)。男性 91例，女性109例，男女之比為1∶1.19。年齡分布：年齡最大60歲，最小21歲，21~30歲25例，31~40歲48例，41~50歲92例，51~60歲35例，本組平均年齡(45±3.5)歲。發(fā)病部位：兩個椎體受累的172例，T10-114例，T11-124例，T12L16例，L1-26例，L2-320例，L3-480例，L4-552例；三個椎體受累的28例，T8-103例，L2-45例，L3-513例，L4-5S17例。病灶分布：腰椎多于胸椎，涉及 L4的發(fā)病率最高(157/200例)占 78.5%，其次 L359%，L536%。本組 200例既往或現(xiàn)在有過間斷性低熱病史，體溫不超過38.5 ℃，就診時均伴有乏力、盜汗、腰痛、肌肉痙攣、脊柱運動受限等癥狀。200例患者由一名不知情的醫(yī)師依據(jù)牧區(qū)、非牧區(qū)隨機分為5組(見表1)，在治療前告知無藥物過敏史及禁忌癥的受試者用藥名稱、藥物組合方案及其治療方法，并征得其知情同意。5組患者術前一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，結果見表1，具有可比性。

表1 布魯桿菌病性脊椎炎5組臨床資料Tab 1 Clinical data of brucellar spondylitis of five groups

1.6 臨床療效評價方法

布魯桿菌病性脊椎炎療效評價標準[11-12]：①治愈：體溫恢復正常，布魯桿菌病性脊椎炎臨床癥狀、體征消失，體力和勞動力恢復。MRI表現(xiàn)椎間隙或椎體炎癥消失或鈣化，原病椎輪廓清晰；RBP陰性。②好轉：體溫恢復正常，布魯桿菌病性脊椎炎臨床癥狀、體征明顯消失，體力和勞動能力基本恢復。MRI表現(xiàn)椎間隙或椎體炎癥部分吸收，原病椎輪廓較清晰，破壞骨質有修復現(xiàn)象；RBP陰性。③無效：體溫有波動，治療前后布魯桿菌病性脊椎炎臨床癥狀、體征及MRI表現(xiàn)無明顯變化或改善；RBP陰性或陽性；或者治療后復發(fā)。以經(jīng)過治療后的布魯桿菌病性脊椎炎治愈率(治愈例數(shù)與本組例數(shù)百分比)和有效率(治愈例數(shù)+好轉例數(shù)之和與本組例數(shù)百分比)為評價點。

1.7 治療方法

所有患者藥物治療期間圍腰保護，且每個療程臥床休息≥3周。本研究200例僅43例布魯桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗陽性，其余 157例作針吸活檢病理學檢查。5組患者采用既往治療布魯桿菌病性脊椎炎的經(jīng)典藥物，依據(jù)治療前43例細菌學培養(yǎng)及藥敏結果選用5種敏感藥物，分5組配伍方案進行治療，各組使用同一種藥物的劑量、給藥方法、時間均相同，多西環(huán)素0.1 g，2次·d-1，首次加倍，連服56 d；利福平0.6 g，1次·d-1，連服56 d；磺胺甲基異噁唑 1.0 g，2 次·d-1，連服 56 d；左氧氟沙星 0.5 g，1 次·d-1，連服 56 d；鏈霉素 0.75 g, 肌肉注射 1 次·d-1，21 d。第 1 組(40 例)為多西環(huán)素+利福平+磺胺甲基異噁唑；第 2組(40例)為多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星；第 3組(40例)為多西環(huán)素+利福平+鏈霉素；第 4組(40例)為多西環(huán)素+磺胺甲基異噁唑+鏈霉素；第 5組(40例)為利福平+鏈霉素+磺胺甲基異噁唑。以上治療56 d為1療程，第2療程結束后，如治療組有效率低于文獻報道的60%[1]，則不再進行第3個療程，而重新改為相比之下有最高治愈率和有效率組的方案；每一療程間隔7 d，療程間隔期化驗肝腎功能。

1.8 數(shù)據(jù)分析方法

本課題的數(shù)據(jù)分析采用SPSS 15.0 統(tǒng)計軟件包進行分析。計量資料數(shù)據(jù)以±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料用χ2檢驗。檢驗水準取值0.05。

2 結果

2.1 治療前取樣實驗室及病理學檢查結果

本組 200例患者均作篩選羊型、牛型、豬型布魯桿菌三重PCR的敏感性分析，其中155例陽性，陽性率77.5%，羊型布魯桿菌80例、牛型布魯桿菌51例、豬型布魯桿菌24例。本組僅43例布魯桿菌培養(yǎng)陽性，藥敏試驗主要對多西環(huán)素、利福平、SMZ/TMP、左氧氟沙星、鏈霉素敏感，對青霉素、慶大霉素、克林霉素中敏，對異煙肼、乙胺丁醇耐藥。其余 157例作針吸活檢病理診斷為布魯桿菌病，鏡下可見病變區(qū)組織細胞增生、增殖性結節(jié)和肉芽腫形成，有大量單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性細胞浸潤，可見成片類上皮細胞組成的結節(jié)性病灶，結果見圖2。

圖2 光學顯微鏡下病變區(qū)組織細胞(HE ×100)Fig 2 Histopathology examination during operation(HE ×100)

2.2 各組不同療程與臨床療效比較情況

5個藥物配伍組在第1個療程治療結束后，將各自剩余的好轉及無效的患者轉入第2療程治療，以此類推行第3療程治療。前4組第2個療程治愈率、有效率與第 1個療程比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而第5組第2個療程治愈率、有效率與第1個療程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。第 1，2，3組第 3個療程治愈率、有效率與第 2個療程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因第4，5組第2個療程有效率低于文獻報道的60%[1]，停用此治療方案改為第1組方案繼續(xù)治療未治愈(無效及好轉)的病例2個療程，第2個療程治愈率、有效率與第 1個療程比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，結果見表2~7。

表2 第1組布魯桿菌病性脊椎炎療程與臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 1

表3 第2組布魯桿菌病性脊椎炎療程與臨床療效比較Tab 3 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 2

表4 第3組布魯桿菌病性脊椎炎療程與臨床療效比較Tab 4 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 3

表5 第4組布魯桿菌病性脊椎炎療程與臨床療效比較Tab 5 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 4

表6 第5組布魯桿菌病性脊椎炎療程與臨床療效比較Tab 6 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 5

表7 第4、5組未治愈布魯桿菌病性脊椎炎病例再進行第1組方案治療的療程與臨床療效比較Tab 7 Comparison of clinical effect on different course of treatment of the incurred cases in Group 4 and 5 after using the programme of Group 1

2.3 多西環(huán)素組與不含多西環(huán)素組臨床療效比較

將第2療程含有多西環(huán)素藥物的第1，2，3，4組為一個單元，不含有多西環(huán)素藥物的第5組為另一個單元，2個單元進行治愈率、有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，結果見表8。

表8 多西環(huán)素組與不含多西環(huán)素組臨床療效比較Tab 8 Comparison of clinic effect between the groups with and without doxycycline

2.4 組間臨床療效比較評價單一藥物治療結果

經(jīng)過2個療程的治療后，5個藥物配伍組患者的臨床療效見表9；不同藥物配伍治療效果組間比較，除第 2、3組間比較差異無統(tǒng)計學意義外(P<0.05)，其余各組間比較均有統(tǒng)計學意義，結果見表10。

表9 布魯桿菌病性脊椎炎不同藥物配伍組臨床療效Tab 9 The clinical effect of different drug compatibility

表10 布魯桿菌性脊椎炎不同藥物配伍治療效果兩兩比較Tab 10 Comparison of clinical effect of different drug compatibility between every two groups

2.5 療程間隔期肝腎功能化驗情況

本組200例患者第1，2個療程治療結束后化驗肝腎功能無異常。第3個療程治療結束后，120例患者共有18例患者出現(xiàn)肝腎功能異常，其中第1組5例，第2組7例，第3組6例，所有肝腎功能異常的患者停藥且經(jīng)保肝腎治療 14~35 d后肝腎功能均轉為正常。

3 討論

布魯桿菌病性脊柱炎主要采用藥物治療，正確選擇藥物及療程，對治愈病變部位、緩解疼痛、減少并發(fā)癥具有顯著效果[9-12,15-18]。之前根據(jù)WHO第六次聯(lián)合公報所制定的原則，用四環(huán)素+鏈霉素；或依據(jù)這一方案的同類藥物替換治療，較理想的方案為：口服多西環(huán)素0.1 g，1次·d-1，首次加倍，連服 45 d，肌內(nèi)注射鏈霉素 0.75 g，1 次·d-1，共14 d，或慶大霉素16萬單位，2次·d-1，共7 d取代鏈霉素，國內(nèi)外許多學者觀察到此方法有效率不是很高(僅 60%)，而復發(fā)率卻較高[1,13,17,19]。為此，在現(xiàn)有藥物基礎上尋找治療布魯桿菌病性脊柱炎敏感藥物且對其配伍與療程重新評價是必要的。

本研究對符合納入標準的 200例研究對象，選用5種不同藥物，分成5組不同配伍方法，進行2~3個療程治療和對比研究。第1，2，3，4配伍組含多西環(huán)素，第5配伍組不含多西環(huán)素。5組患者術前一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。通過表2~7各組不同療程治療顯示，第1個療程未治愈的患者，經(jīng)第2個療程治療，仍未治愈的患者轉入第3個療程治療；前4組第2個療程治愈率、有效率與第1個療程比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明2個療程的治療好于1個療程治療；1，2，3組第3個療程治愈率、有效率與第 2個療程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明通過增加療程治療布魯桿菌病性脊柱炎無明顯效果，反而會增加藥物不良反應，1，2，3組共18例患者第3個療程治療后出現(xiàn)肝腎功能異常，經(jīng)停藥采用保肝保腎藥物治療后肝腎功能轉為正常，說明增加療程即增加藥物劑量，不僅治療效果不明顯反而增加了藥物不良反應。因此，選擇 2個療程的治療是比較合理的方案。通過表 8可知，含有多西環(huán)素藥物單元與不含有多西環(huán)素藥物單元臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明凡是含有多西環(huán)素藥物的配伍組治療布魯桿菌病性脊柱炎臨床效果顯著，且其治愈率、有效率較高，亦說明多西環(huán)素是主打藥物。通過表9可知，經(jīng)過2個療程的治療后，5個藥物配伍組患者的臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且第1藥物配伍組治愈率、有效率均優(yōu)于其他 4組，臨床療效亦最佳。通過表10組間兩兩比較可知，第1組與第2組、第3組與第4組、第4組與第5組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，第 1，2組除了有相同的藥物即多西環(huán)素+利福平之外，第1組臨床療效好于第2組，說明磺胺甲基異噁唑對布魯桿菌病性脊柱炎藥物作用優(yōu)于左氧氟沙星；依次類推，第3，4組比較利福平藥物作用優(yōu)于磺胺甲基異噁唑，第4，5組比較多西環(huán)素藥物作用優(yōu)于利福平，而第2，3組比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明第 2，3組的左氧氟沙星與鏈霉素藥物作用相比較無差異，因此，推斷單一藥物作用強度順序為：多西環(huán)素>利福平>磺胺甲基異噁唑>左氧氟沙星或鏈霉素。Solera等[13,20]認為，無論哪一種單一藥物治療布魯桿菌病性脊柱炎的遠期療效均不佳，只有藥物配伍療效最明顯。通過上述論證第 1治療組的藥物配伍方案最為合理，治愈率、有效率最高且療效最明顯，未發(fā)現(xiàn)藥物配伍不良反應。經(jīng)過對第4，5組未治愈(無效及好轉)的病例應用第1組方案繼續(xù)治療亦證明，第2個療程治愈率、有效率均高于第2，3組治療方案，且與第1個療程比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。通過 43例病原學檢查及藥敏結果亦顯示，對多西環(huán)素、利福平、SMZ/TMP、左氧氟沙星、鏈霉素敏感，對青霉素、慶大霉素、克林霉素中敏，對異煙肼、乙胺丁醇耐藥。

綜合上述，目前治療布魯桿菌病性脊柱炎較理想的方案為：①一線用藥：多西環(huán)素 0.1 g，2次·d-1，首次加倍，連服 56 d；利福平 0.6 g，1 次·d-1，連服56 d；磺胺甲基異噁唑1.0 g，2次·d-1，連服56 d；以多西環(huán)素+利福平+磺胺甲基異噁唑為首選，符合Sanford《抗微生物治療指南》中的首選用藥[20-22]；②二線用藥：左氧氟沙星 0.5 g，1 次·d-1，連服 56 d；鏈霉素 0.75 g, 肌肉注射 1 次·d-1，21 d；以多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星或多西環(huán)素+利福平+鏈霉素為次選用藥。應用此方案，一般2個療程，每次間隔7 d，用藥直到RBP陰性后再繼續(xù)應用 2周[11]，注意復查肝腎功能和并發(fā)癥的發(fā)現(xiàn)和防治。

[1]TURGUT M, TURGUT A T, KOSAR U. Spinal brucellosis:Turkish experience based on 452 cases published during the last century [J]. Acta Neurochir, 2006, 148(10): 1033-1044.

[2]RAPTOPOULOU A, KARANTANAS A H,POUMBOULIDIS K, et al. Brucellar spondylodiscitis:noncontiguous multifocal involvement of the cervical,thoracic,and lumbar spine [J]. Clin Imaging, 2006, 30(3):214-217.

[3]YILMAZ M H, METE B, KANTARCI F, et al. Tuberculous,brucellar and pyogenic spondylitis: comparison of magnetic resonance imaging findings and assessment of its value [J].South Med J, 2007, 100(6): 613-614.

[4]DELPOZO J S G, SOTO M V, SOLERA J. Vertebral osteomyelitis: long-term disability assessment and prognostic factors [J]. J Infect, 2007, 54(2): 129-134.

[5]ATONIS P, TZERMIADIANOS M, GIKAS A, et al. Surgical treatment of spinal brucellosis [J]. Clin Orthop Relat Res, 2006,444(3): 66-72.

[6]DELPOZO J S G, SOTO M V, LIZAN-GARCIA M, et al.Incidencia de la espondilitis infecciosa en la provincia de Albacete [J]. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2005, 23(9):545-550.

[7]TALI E T. Spinal infections [J]. Eur J Radiol, 2004, 50(2):120-133.

[8]GOKHALE Y A, AMBARDEKAR A G, BHASIN A, et al.Brucella spondylitis and sacroiliitis in the general population in Mumbai [J]. J Assoc Physicians India, 2003, 51(4):659-666.

[9]YANG X M, SHI W, DU Y K, et al. Investigation on the curative of brucellar spondylitis [J]. Chin J Endemiol(中國地方病學雜志), 2008, 27(6): 699-703.

[10]YANG X M, YIN Y L, SHI W, et al. Clinical epidemiological investigation for brucellar spondylitis occuring in Zhangjakou and study on its therapy [J]. Journal of Hebei North University(河北北方學院學報), 2008, 25(1): 1-6.

[11]YANG X M, SHI W, DU Y K, et al. The clinical characteristics and surgical treatment of brucellar spondylitis[J]. Chin J Orthop(中華骨科雜志), 2008, 28(1): 35-40.

[12]YANG X M, ZHANG L, ZHANG Y, et al. Clinical evaluation of one-stage radical debridement combined with posterior pedicle internal fixation for brucellar spondylitis of the thoracic and lumbar vertebrae [J]. Chin J Repar Reconstr Surg(中國修復重建外科雜志), 2012, 26(3): 266-271.

[13]BAYINDIR Y, SONMEZ E, ALADAG A, et al. Comparison of five antimicrobial regimens for the treatment of brucellar spondylitis: a prospective, randomized study [J]. J Chemother,2003, 15(5): 466-471.

[14]SALTOGLU N, TASOVA Y, INAL A S, et al. Efficacy of rifampicin plus doxycycline versus rifampicin plus quinolone in the treatment of brucellosis [J]. Saudi Med J, 2002, 23(8):921-924.

[15]YANG X M, SHI W, DU Y K, et al. Image manifestations and surgical treatment of spondylitis caused by brucells infection[J]. Chin J zoonoses(中國人獸共患病雜志), 2007, 23(10):1055-1058.

[16]AYDIN G, TOSUN A, KELES I, et al. Brucellar spondylodiscitis: a case report [J]. Int J Clin Pract, 2006,60(11): 1502-1505.

[17]YUKSEL K Z, SENOGLU M, YUKSEL M, et al. Brucellar spondylo-discitis with rapidly progressive spinal epidural abscess presenting with sciatica [J]. Spinal Cord, 2006, 44(12):805-808.

[18]GUVEN G S, CAKIR B, OZ G, et al. Could remembering the prozone phenomenon shorten our diagnostic journey in brucellosis [J]. Rheumatol Int, 2006, 26(10): 933-935.

[19]PAPPAS G, SEITARIDIS S, AKRITIDIS N, et al. Treatment of brucella spondylitis: lessons from an impossible meta-analysis and initial report of efficacy of a fluoroquinolone-containing regimen [J]. Int J Antimicrob Agents, 2004, 24(5): 502-507.

[20]SOLERA J, GEIJO P, LARGO J, et al. Arandomized,double-blind study to assess the optimal duration of doxycycline treatment for human brucellosis [J]. Clin Infect Dis, 2004, 39(12): 1776-1782.

[21]ALP E, KOC R K, DURAK A C, et al. Doxycycline plus streptomycin versus ciprofloxacin plus rifampicin in spinal brucellosis [J]. BMC Infect Dis, 2006, 6(1): 72-78.

[22]DAVID N G, ROBERT C M, George M E, et al. The Sanford guided to antimicrobial therapy [S]. 34 ed. Antimicrobial Theraphy, Inc, Hyde Park, 2004: 40, 48-51.