《2022 JSC/JSTDM臨床實(shí)踐指南：替考拉寧治療藥物監(jiān)測(cè)》解讀

王 潤(rùn)

紅河哈尼族彝族自治州中醫(yī)醫(yī)院(紅河 654399)

1 指南概述

該指南根據(jù)2017年日本醫(yī)療信息分發(fā)處出版的方法手冊(cè)制定，對(duì)循證推薦進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧、Meta分析和臨床研究[1- 2]，選擇9個(gè)臨床問(wèn)題(clinical questions,CQs)，為MRSA感染患者替考拉寧的目標(biāo)谷濃度(trough concentration，Cmin)確定給出建議。在思維分類中，推薦基于證據(jù)的確定性(強(qiáng)推薦；中等推薦；條件性推薦；不推薦)評(píng)估來(lái)支持這些建議。由于治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring,TDM)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs)較難實(shí)踐，一些推薦的內(nèi)容也很難用上述術(shù)語(yǔ)來(lái)解釋，因此，對(duì)每個(gè)CQ的建議和證據(jù)級(jí)別進(jìn)行分級(jí)在指導(dǎo)方式中采用了經(jīng)過(guò)修改的思維分類(表1)。指南草案已上傳到JSC和JSTDM的主頁(yè)，在2021年6月2日至7月2日期間獲取外部公眾意見(jiàn)，必要時(shí)進(jìn)行修訂。指南的日文版得到JSC和JSTDM委員會(huì)同意，并于2021年6月發(fā)表在《日本化療雜志》上。每隔5年，JSC和JSTDM委員會(huì)將決定修訂此指南的必要性。

表1 指南推薦等級(jí)和證據(jù)水平

2 指南推薦意見(jiàn)的總結(jié)與解讀

2.1 替考拉寧TDM的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)

藥-時(shí)曲線下面積/最小抑菌濃度(area under drug-time curve/minimum inhibitory concentration，AUC/MIC)是替考拉寧的關(guān)鍵藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)參數(shù)[3]?；贏UC制定的給藥方案是最理想的，但由于許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)都沒(méi)有AUC估算軟件，所以在臨床路徑中推薦谷濃度作為替代指標(biāo)。即替考拉寧的Cmin是AUC制定給藥方案的替代。Matsumoto等[4]研究報(bào)道，在AUC/MIC≥900的患者中，替考拉寧治療成功率為87%，Ramos-Martín等[5]研究證明MIC值為0.5 mg/L的MRSA菌株，AUC/MIC值應(yīng)為610.4才能達(dá)到殺菌效果，且需要更高的暴露閾值才能抑制耐藥菌的出現(xiàn)。模型引導(dǎo)精準(zhǔn)用藥(model-informed precision dosing,MIPD)是一種比較有前景的工具，可為個(gè)體化合理用藥提供參考。該方法為使用數(shù)學(xué)模型在特定的技術(shù)下預(yù)測(cè)個(gè)體化劑量，有越來(lái)越多的研究使用MIPD軟件簡(jiǎn)化TDM流程，以提高個(gè)體化給藥的準(zhǔn)確性[6]。幾個(gè)研究證明了將MIPD結(jié)合萬(wàn)古霉素TDM臨床實(shí)踐的可行性[7- 8]。與谷濃度指導(dǎo)給藥相比，AUC指導(dǎo)給藥更可降低萬(wàn)古霉素治療過(guò)程中引發(fā)的腎毒性[9]。雖然該方法可以作為一個(gè)前景預(yù)期，但目前還需進(jìn)一步臨床研究來(lái)明確MIPD是否適用于替考拉寧。

2.2 TDM監(jiān)測(cè)人群

2.2.1 TDM的主要目的 替考拉寧TDM應(yīng)用于嚴(yán)重感染，急、慢性腎功能不全，肥胖或低體重，燒傷感染或低蛋白血癥患者以及兒科患兒。對(duì)替考拉寧應(yīng)答不佳或有不良反應(yīng)史的患者，也應(yīng)進(jìn)行TDM以評(píng)估是否需要調(diào)整用藥劑量。既往推薦達(dá)到臨床療效的Cmin≥10 mg/L，顯著低于引起不良反應(yīng)的濃度(血小板減少癥Cmin≥40 mg/L；腎毒性Cmin≥60 mg/L)。指南認(rèn)為對(duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)劑量替考拉寧的患者，常規(guī)TDM并不是必須的。實(shí)施TDM主要是為了明確谷濃度對(duì)臨床療效的影響，而不是為了預(yù)防不良反應(yīng)[10]。

2.2.2 不同人群替考拉寧的目標(biāo)Cmin對(duì)于嚴(yán)重或復(fù)雜的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)感染，指南建議替考拉寧目標(biāo)Cmin為20～40 mg/L。替考拉寧為高蛋白結(jié)合率的抗菌藥物，在低蛋白血癥或燒傷的患者中較難達(dá)到有效谷濃度。兒科患者的PK值范圍不同，個(gè)體間谷濃度也存在顯著差異，因此需要根據(jù)患者個(gè)體情況來(lái)調(diào)整替考拉寧的目標(biāo)谷濃度。

2.3 初始TDM的時(shí)機(jī)

2.3.1 確定替考拉寧目標(biāo)谷濃度 指南建議達(dá)到穩(wěn)態(tài)前第4天的谷濃度為目標(biāo)谷濃度，并于第4天達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)之前進(jìn)行TDM。替考拉寧半衰期長(zhǎng)達(dá)83～163小時(shí)，需要較長(zhǎng)時(shí)間才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，如果第3天進(jìn)行TDM，每日2次給藥連續(xù)2天的患者應(yīng)在給藥18小時(shí)后進(jìn)行采血，第4天的血藥濃度可作為評(píng)估最初三天的負(fù)荷劑量。對(duì)于腎功能不全及嚴(yán)重感染、目標(biāo)谷濃度超過(guò)20 mg/mL的患者，應(yīng)在初始TDM后7天內(nèi)復(fù)查TDM(III-A)。在穩(wěn)定狀態(tài)下，14天的反復(fù)給藥可獲得93%的穩(wěn)態(tài)濃度。

2.3.2 PK評(píng)估時(shí)機(jī) 為了在劑量調(diào)整下盡快達(dá)到目標(biāo)濃度，早期PK評(píng)估十分必要，指南建議在第4天達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)之前進(jìn)行TDM，臨床研究中普遍采用第4天的血藥濃度作為替考拉寧的目標(biāo)Cmin。

2.4 非復(fù)雜性的MRSA感染目標(biāo)Cmin

2.4.1 不同腎功能患者替考拉寧的Cmin腎功能正?；蜉p度受損的非復(fù)雜性的MRSA感染，指南推薦替考拉寧治療目標(biāo)的谷濃度為15～30 mg/L。與Cmin<15 mg/L的濃度相比，Cmin15～30 mg/L的替考拉寧谷濃度顯著提高了治療成功率。Cmin15～30 mg/L不會(huì)增加腎毒性或肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。因此，與Cmin<15 mg/L相比，Cmin15～30 mg/L更可提高臨床治療效果，對(duì)于非復(fù)雜性的MRSA感染患者也沒(méi)有增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.2 替考拉寧的Cmin范圍 由于替考拉寧比萬(wàn)古霉素耐受性好，治療范圍可逐漸增加到較高濃度。在英國(guó)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)13年的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于所有類型的感染，替考拉寧的Cmin可從14.5 mg/L增加到21.8 mg/L。日本的臨床研究認(rèn)為，MRSA感染肺炎患者，替考拉寧Cmin16.3 mg/L可能比9.4 mg/L的治療成功率更高。指南認(rèn)為腎功能不全患者替考拉寧谷濃度≥15 mg/L是臨床治療成功的關(guān)鍵因素。替考拉寧Cmin15～30 mg/L的腎功能不全患者中，腎毒性和肝毒性的發(fā)生率分別為13.1%和2.6%，與Cmin<15 mg/L的患者相比差異不顯著。

2.5 難治性MRSA感染替考拉寧的Cmin

2.5.1 難治性MRSA感染替考拉寧Cmin對(duì)于嚴(yán)重和/或復(fù)雜性MRSA感染，如感染性心內(nèi)膜炎和骨髓炎，指南建議替考拉寧Cmin為20～40 mg/L(III-A)。Cmin≥20 mg/L和Cmin<20 mg/L的患者,腎毒性和肝毒性的發(fā)生無(wú)顯著性差異，也證實(shí)了目標(biāo)谷濃度≥20 mg/L的安全性。指南建議對(duì)于重癥感染、感染性心內(nèi)膜炎以及骨和關(guān)節(jié)感染、金葡菌感染心內(nèi)膜炎患者替考拉寧目標(biāo)Cmin≥20 mg/L。因此Cmin≥20 mg/L是替考拉寧治療菌血癥/復(fù)雜性MRSA感染早期臨床反應(yīng)的獨(dú)立有效因素。

薪酬問(wèn)題的核心是公平問(wèn)題，包括外部公平和內(nèi)部公平，公務(wù)員薪酬市場(chǎng)化，是指公務(wù)員薪酬的水平要以市場(chǎng)為標(biāo)準(zhǔn)，不能過(guò)高或過(guò)低。本文主要討論的是公務(wù)員薪酬與市場(chǎng)其他行業(yè)人員薪酬之間的公平問(wèn)題，即外部公平。

2.5.2 不同Cmin不良反應(yīng)發(fā)生率 替考拉寧的不良反應(yīng)與Cmin相關(guān)，Cmin≥40 mg/L時(shí)可出現(xiàn)血小板減少，Cmin≥60 mg/L時(shí)可發(fā)生腎毒性。在金黃色葡萄球菌感染性心內(nèi)膜炎患者中，維持Cmin40～60 mg/L 的高負(fù)荷替考拉寧治療方案可導(dǎo)致更高的不良事件發(fā)生率，如血小板減少和發(fā)熱。替考拉寧Cmin<20 mg/L和Cmin20～40 mg/L患者的腎毒性發(fā)生率分別為7.2%和8.1%，肝毒性發(fā)生率分別為3.0%和1.5%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 替考拉寧給藥方案優(yōu)化

2.6.1 初始3天給藥方案 指南建議最初3天基于實(shí)際體質(zhì)量的負(fù)荷劑量方案和隨后的維持劑量方案為：(1)達(dá)到替考拉寧Cmin15～30 mg/L方案：①在最初3天內(nèi)給予5次10 mg/kg(第1天10 mg/kg,q12h,第2天10 mg/kg,q12h，第3天10 mg/kg，qd)。②最初3天予4次12 mg/kg(第1天12 mg/kg,q12h，第2天12 mg/kg，qd，第3天12 mg/kg，qd)，上述兩個(gè)方案第4天均予6～6.7 mg/kg，qd維持劑量(Ⅱ)。(2)達(dá)到Cmin20～40 mg/L方案：在最初3天內(nèi)予5次替考拉寧12 mg/kg(第1天12 mg/kg,q 12 h,第2天12 mg/kg,q12h，第3天12 mg/kg，qd)(Ⅱ),第4天予6～6.7 mg/kg，qd維持劑量(Ⅲ-A)。不管是否調(diào)整劑量，早期均應(yīng)復(fù)查TDM以確保Cmin≥20 mg/L。

2.6.2 負(fù)荷劑量 負(fù)荷劑量是指治療開(kāi)始時(shí)給予高劑量藥物以提高藥物濃度，由于替考拉寧的半衰期較長(zhǎng)，在治療過(guò)程中，為了達(dá)到有效濃度，早期2～3天的負(fù)荷劑量是必要的。如上述最初3天的12 mg/kg替考拉寧方案，為達(dá)到指南推薦的Cmin≥15 mg/L或Cmin≥20 mg/L。一旦達(dá)到最佳濃度，就可以開(kāi)始較低的維持劑量方案。

2.6.3 達(dá)到目標(biāo)Cmin15～30 mg/L的給藥方案 指南指出3次替考拉寧400 mg,q12h的劑量，可達(dá)到Cmin10 mg/L。400 mg,q12h，給藥5次，可達(dá)到Cmin10～15 mg/L，給藥5次600 mg(≥80 kg，800 mg)q12h后，68%的患者在第4天達(dá)到Cmin15～30 mg/L。3天內(nèi)采用4次600 mg，q12h負(fù)荷方案也可達(dá)到Cmin≥15 mg/L。60%的患者在2天內(nèi)接受4次12 mg/kg，q12h劑量的治療，達(dá)到了Cmin15～30 mg/L。3天內(nèi)給藥12 mg/kg 4次，第4天的平均替考拉寧Cmin14.9±5.2 mg/L[11]。

2.6.4 達(dá)到目標(biāo)谷濃度20～40 mg/L的給藥方案 3次負(fù)荷劑量≥9 mg/kg，q12 h，可在10天內(nèi)達(dá)到替考拉寧Cmin≥20 mg/L[12]。指南建議在早期使用3至5次12 mg/kg，q12h的替考拉寧以達(dá)到Cmin≥20 mg/L。5次12 mg/kg，q12h的負(fù)荷方案，可確保在72小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmin≥20 mg/L,在3天內(nèi)接受5次劑量12 mg/kg，q12h的患者中，75%的患者達(dá)到Cmin20 mg/L。

2.6.5 維持劑量 一旦使用適當(dāng)?shù)呢?fù)荷劑量方案在開(kāi)始72小時(shí)內(nèi)達(dá)到替考拉寧的有效谷濃度，目標(biāo)濃度必須一直保持。指南建議6～6.7 mg/kg，qd可作為腎功能正常患者的維持劑量。必要時(shí)也需要根據(jù)患者自身情況通過(guò)增強(qiáng)負(fù)荷劑量方案使Cmin20 mg/L。

2.7 優(yōu)化腎功能不全患者替考拉寧給藥方案

2.7.1 腎功能不全患者給藥方案 對(duì)于腎功能減退的患者，建議根據(jù)實(shí)際體重和估算腎小球?yàn)V過(guò)率(mL/min/1.73 m2)來(lái)調(diào)整劑量。采用初始三天負(fù)荷劑量，劑量應(yīng)根據(jù)患者腎功能進(jìn)行調(diào)整(Ⅱ)。在后續(xù)替考拉寧維持劑量時(shí)應(yīng)考慮到對(duì)腎功能的實(shí)質(zhì)性影響，通過(guò)TDM監(jiān)測(cè)優(yōu)化維持劑量。

2.7.2 腎功能不全患者目標(biāo)谷濃度 無(wú)論患者的腎功能如何，都不建議首次減少劑量。負(fù)荷劑量后，對(duì)于腎功能不全患者應(yīng)降低維持劑量。由于替考拉寧的半衰期非常長(zhǎng)，2～3天的負(fù)荷劑量對(duì)所有使用替考拉寧的患者都是必須的，以期更快地達(dá)到有效濃度。由于替考拉寧負(fù)荷給藥時(shí)間較其他抗生素長(zhǎng)，腎功能不全患者應(yīng)考慮藥物清除率的影響。指南報(bào)道需要5次12 mg/kg q12h的負(fù)荷劑量，才能使肌酐清除率(creatinine clearance,CLCR)為70 mL/min的患者替考拉寧Cmin≥20 mg/L，而對(duì)于CLCR為20～40 mL/min的患者，每次劑量可降至10 mg/kg。腎功能正常和輕度腎功能不全的患者在最初3天接受6次400 mg替考拉寧后，可使Cmin≥15 mg/L。中度和重度腎功能不全的患者在3天內(nèi)接受5次400 mg替考拉寧可達(dá)到有效目標(biāo)谷濃度。在腎功能降低的患者中，采用減少負(fù)荷劑量的方案可獲得與腎功能正常患者相似水平的谷濃度。指南建議肌酐清除率130 mL/min的患者增加5次劑量18 mg/kg，q12h。對(duì)于負(fù)荷劑量后TDM初始達(dá)到目標(biāo)谷濃度的患者，還應(yīng)隨訪TDM評(píng)估維持劑量。腎功能不全患者達(dá)到目標(biāo)Cmin后維持劑量可根據(jù)CLCR調(diào)整，CLCR為40 mL/min患者替考拉寧維持劑量給藥4 mg/kg，q24 h和CLCR20 mL/min 的患者2 mg/kg, q24 h給藥，都可以維持Cmin20 mg/L。

2.8 低蛋白血癥患者TDM建議

2.8.1 低蛋白血癥患者替考拉寧負(fù)荷劑量 替考拉寧與血清白蛋白的結(jié)合率高，低蛋白血癥患者由于血清白蛋白減少導(dǎo)致游離型替考拉寧增多，使其在體內(nèi)的分布和清除率增加，血藥濃度降低(Ⅱ)。雖然低蛋白血癥患者替考拉寧的總濃度降低，但游離藥物的濃度保持不變，只有與血漿蛋白結(jié)合的替考拉寧濃度降低。因此，指南認(rèn)為該類患者無(wú)需調(diào)整推薦負(fù)荷劑量方案(Ⅲ-C)。與無(wú)低蛋白血癥患者相比，低蛋白血癥患者替考拉寧的目標(biāo)谷濃度可能更低，這取決于患者低蛋白血癥的嚴(yán)重程度(Ⅲ-A)。

2.8.2 低蛋白血癥患者替考拉寧的目標(biāo)谷濃度 替考拉寧與血漿蛋白結(jié)合率>90%，因此，在低蛋白血癥患者中替考拉寧的游離分?jǐn)?shù)較高，這在ICU患者中較為常見(jiàn)[13]。Yoshida等[14]研究報(bào)道，血清白蛋白濃度≤2.2 mg/dL是危重患者替考拉寧血谷濃度降低的顯著危險(xiǎn)因素。血清白蛋白濃度為<2.5 mg/dL是降低谷濃度達(dá)標(biāo)率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清白蛋白濃度≥3.5、2.5～3.0和<2.0 mg/dL時(shí)，替考拉寧的谷濃度分別為25.7、21.6和16.2 mg/L。即使低蛋白血癥患者替考拉寧谷濃度降低，游離藥物的濃度也不會(huì)改變，而游離藥物濃度是影響療效和不良反應(yīng)發(fā)生的主要因素。指南建議在血清白蛋白濃度正常(3.4～3.6 g/dL)的患者中，替考拉寧Cmin20 mg/L，游離濃度估計(jì)為1.2～1.3 mg/L。為了在中度低蛋白血癥(2.4～2.6 g/dL)和重度低蛋白血癥(1.4～1.6 g/dL)患者中達(dá)到相應(yīng)的游離替考拉寧濃度，指南推薦替考拉寧血藥濃度分別為15 mg/L和10 mg/L就足夠了。

2.9 連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(continuous venovenous haemodiafiltration,CVVHDF)患者達(dá)到目標(biāo)Cmin給藥方案

2.9.1 CVVHDF患者達(dá)到目標(biāo)Cmin的推薦治療方案 初始3天內(nèi)，第1天予替考拉寧負(fù)荷劑量10 mg/kg，q12h，第2天和第3天予10 mg/kg，qd，可達(dá)到Cmin15～30 mg/L(Ⅲ-A)[15]。第1天予替考拉寧12 mg/kg,q12h，第2天和第3天予12 mg/kg,qd?？蛇_(dá)到Cmin20～40 mg/L(Ⅲ-A)。接受CVVHDF的患者，可在最初3天內(nèi)給予5劑12 mg/kg替考拉寧(Ⅲ-A)，以后每天1次3～3.3 mg/kg 的維持劑量(Ⅲ-B)。

2.9.2 根據(jù)CVVHDF血流量調(diào)整替考拉寧給藥方案 替考拉寧與血漿蛋白的高結(jié)合率被認(rèn)為不可通過(guò)CVVHDF進(jìn)行透析，但隨后的分析顯示CVVHDF可清除一定數(shù)量的替考拉寧，因其可被聚甲基丙烯酸甲酯膜顯著吸附。在3.5小時(shí)的透析過(guò)程中，使用高通量聚砜膜，平均有19.3%的替考拉寧被清除。指南建議對(duì)CVVHDF患者給予替考拉寧負(fù)荷劑量800 mg，第1天1次，第2、3天每日400 mg，維持劑量每48～72 h 400 mg。西方國(guó)家接受CVVHDF血液流量35 mL/kg/h(2 445 mL/h)的危重癥病人第1天予替考拉寧負(fù)荷劑量1 200 mg,qd,第2、3天400 mg,qd,維持劑量為600～1 800 mg，qd,可達(dá)到Cmin15～25 mg/L。而日本CVVHDF的血流量設(shè)定為800 mL/h，低于西方國(guó)家。在接受20 mL/kg/h CVVHDF治療的患者中，最初3天使用高劑量替考拉寧方案(4劑10 mg/kg)和增強(qiáng)方案(4劑12 mg/kg)后使用相同的維持劑量(每天1次，3.3 mg/kg)。Cmin≥15 mg/L和Cmin≥20 mg/L的患者比例，高劑量方案分別為50.0%和8.3%，強(qiáng)化方案分別為88.2%和52.9%。在使用聚甲基丙烯酸甲酯膜進(jìn)行連續(xù)腎臟替代治療的患者中，使用4劑12 mg/kg，q12h的替考拉寧負(fù)荷劑量可使68.4%的患者在第3天達(dá)到Cmin15～30 mg/L。

3 總 結(jié)

本次筆者通過(guò)解讀《2022 JSC/JSTDM臨床實(shí)踐指南：替考拉寧治療藥物監(jiān)測(cè)》，從9個(gè)臨床問(wèn)題進(jìn)行闡述，對(duì)腎功能正常、腎功能不全、低蛋白血癥、難治性或復(fù)雜性MRSA感染、CVVHDF患者替考拉寧的治療目標(biāo)谷濃度給出詳細(xì)建議，明確達(dá)到替考拉寧目標(biāo)Cmin15～30 mg/L和20～40 mg/L的給藥劑量方案，目的在于為臨床個(gè)體化使用替考拉寧提供參考。