氧氟沙星滴鼻劑制備方法的改進(jìn)及質(zhì)量控制*

陳貴起，李維超，吳家鑫

鼻炎是常見的疾病，多繼發(fā)于上呼吸道感染，如不加緊治療可進(jìn)一步引起中耳炎、咽炎及支氣管炎等，因此，如何控制鼻炎成為臨床上一個(gè)重要的課題［1］。鼻竇炎是臨床的常見病、多發(fā)病，病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)，滴鼻劑的使用對(duì)該疾病的治療非常重要［2］。臨床上用氧氟沙星滴鼻劑治療細(xì)菌性鼻炎也有不少的報(bào)道。氧氟沙星滴鼻劑在國(guó)內(nèi)的期刊中已有報(bào)道，試驗(yàn)中用β-環(huán)糊精先包合用醋酸溶解的氧氟沙星后，再用氫氧化鈉調(diào)pH。通過含量測(cè)定、回收率試驗(yàn)、穩(wěn)定性觀察等確定該溶液的質(zhì)量穩(wěn)定可靠。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 島津UV-2450型紫外分光光度計(jì)(日本);FE20型實(shí)驗(yàn)室pH計(jì)［梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司］;XS-205實(shí)驗(yàn)室分析天平;The Fish Modol 210滲透壓計(jì)(美國(guó))。

1.2 試藥 氧氟沙星對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào) 130454-200905，含量：98.8%);氧氟沙星(臺(tái)州市新星醫(yī)藥化工有限公司，批號(hào)2010023)，5%苯扎溴胺、氯化鈉、純化水均為藥用標(biāo)準(zhǔn);氯化鈉注射液為天津大塚制藥有限公司生產(chǎn);β-環(huán)糊精為生化試劑;醋酸、氫氧化鈉均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶劑的選擇 氧氟沙星在氯仿中略溶，在醋酸中易溶，在稀酸及稀堿中略溶，故選用醋酸溶液為溶劑。

2.2 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇 精密量取氧氟沙星對(duì)照液1 ml于100 ml量瓶中，加純化水定容，在400～220 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)記錄紫外吸收?qǐng)D譜(見圖1)。氧氟沙星在293 nm波長(zhǎng)處有最大吸收，故選擇293 nm作為測(cè)定波長(zhǎng)。

3 處方與制備

3.1 處方 氧氟沙星3.0 g，β-環(huán)糊精3.0 g，氯化鈉9.0 g，5%苯扎溴胺 16.0 ml，醋酸、氫氧化鈉液適量，純化水約1000 ml。

3.2 制備 將3.0 g β-環(huán)糊精用適量的熱純化水?dāng)嚢枞芙?再將3.0 g氧氟沙星放入約20 ml純化水中，繼續(xù)攪拌著滴加10%醋酸使氧氟沙星完全溶解，并在不斷攪拌下，細(xì)流加入β-環(huán)糊精溶液中，繼續(xù)攪拌約5 min，加純化水至約800 ml，在不斷攪拌下，滴加10%氫氧化鈉液調(diào)pH值，加純化水至1000 ml，混勻，分裝即得。

4 質(zhì)量控制

4.1 性狀 本品為無(wú)色或微黃的澄明液體。

4.2 鑒別 取含量測(cè)定項(xiàng)下的供試品溶液按分光光度法測(cè)定，在293 nm波長(zhǎng)處有最大吸收［3］。

4.3 檢查 pH為 5.5～6.5。滲透壓為286～296 m·osm/kg(氯化鈉注射液滲透壓為287 m·osm/kg)。

4.4 其他 最低裝量檢查法、微生物限度檢查法和滴鼻劑要求等應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2010年版(二部)的規(guī)定［4］。

5 含量測(cè)定

5.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的氧氟沙星對(duì)照品20 mg，置100 ml量瓶中，加鹽酸(0.1 mol/L)適量，振搖使溶解后，加鹽酸至刻度，搖勻(成200 μg/ml的氧氟沙星對(duì)照品溶液)。精密取5、10、15、20和25 ml對(duì)照品溶液，分別置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L 鹽酸稀釋成 10、20、30、40 和50 μg/ml的對(duì)照品溶液。以0.1 mol/L鹽酸溶液為空白，在293 nm處測(cè)吸收度。記錄各濃度的吸收度。以氧氟沙星的濃度為橫坐標(biāo)，吸收度為縱坐標(biāo)作線性回歸，得回歸方程：A=0.774 C+0.2275(r=0.9931)，氧氟沙星在10～50 μg/ml濃度范圍內(nèi)吸收度與濃度成良好的線性關(guān)系。

5.2 回收率試驗(yàn) 將0.3 g β-環(huán)糊精用適量的熱純化水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的氯化鈉和苯扎溴胺溶解并混勻，再加入與制備氧氟沙星滴鼻劑等量的醋酸，加入10%氫氧化鈉調(diào) pH值至5.5～6.5，將溶液轉(zhuǎn)入100 ml量瓶中，加純化水定容，混勻，制成氧氟沙星的空白溶液。精密取5、10、15、20和25 ml對(duì)照品溶液，分別置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸稀釋成10、20、30、40 和50 μg/ml的對(duì)照品溶液。以氧氟沙星的空白溶液為空白液，在293 nm處測(cè)吸收度，記錄各濃度的吸收度，每個(gè)濃度按同樣方法共測(cè)定3份，記錄每份氧氟沙星的吸收度。結(jié)果平均回收率為100.4%，RSD為0.61%。結(jié)果見表1。

5.3 樣品的測(cè)定 精密量取氧氟沙星滴鼻劑15.0 ml于100 ml量瓶中，加純化水定容，混勻，即為樣品溶液。按同樣方法再做4份，以氧氟沙星的空白溶液為空白液，在293 nm處測(cè)吸收度，按回歸方程計(jì)算樣品氧氟沙星的含量，結(jié)果見表2。

表2 氧氟沙星滴鼻液含量測(cè)定結(jié)果

5.4 穩(wěn)定性觀察

5.4.1 6個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定性觀察 取新配制的氧氟沙星滴鼻劑，于0、1、2、4和6月測(cè)定吸收度。結(jié)果表明，氧氟沙星滴鼻劑基本穩(wěn)定。結(jié)果見表3。

表3 氧氟沙星6個(gè)月吸收度測(cè)定結(jié)果

5.4.2 與不加β-環(huán)糊精的滴鼻劑對(duì)照 不加β-環(huán)糊精的滴鼻劑以20%氫氧化鈉調(diào)pH值至8時(shí)，滴鼻劑出現(xiàn)渾濁;而加β-環(huán)糊精的滴鼻劑用20%氫氧化鈉調(diào)至pH 14時(shí)，仍未見渾濁，且放置30 d仍未見渾濁。

6 討論

6.1 β-環(huán)糊精包合物具有增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性、使液體藥物粉末化、防止揮發(fā)性成分揮散、減少刺激、遮蓋藥物的臭味、增加生物利用度等作用。使用β-環(huán)糊精的目的就是增加氧氟沙星的溶解度。

6.2 采用本法制備的氧氟沙星滴鼻劑pH值為5.5～6.5，刺激性小，符合鼻腔用藥的生理特點(diǎn)，具有良好的穩(wěn)定性，可用于臨床。

6.3 紫外分光光度法測(cè)定本品含量，操作簡(jiǎn)便、可靠。

6.4 試驗(yàn)所制備的氧氟沙星滴鼻劑，符合滴鼻劑的質(zhì)量要求，且工藝簡(jiǎn)單，易于制備，質(zhì)量可控，并可以用于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 俞建，王飛，嚴(yán)偉.高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定鼻靈滴鼻液中的三種主要成分的含量［J］.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2007，24(8)：706

2 毛晨梅，蔣云，朱增燕，等.小兒用復(fù)方林可霉素滴鼻液的制備及質(zhì)量控制［J］.中國(guó)藥房，2007，18(31)：2443

3 王德華.氧氟沙星滴鼻劑的制備和臨床應(yīng)用.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2010，29(19)：89

4 中國(guó)藥典［S］.二部.2010：附錄89，附錄107～116