腦-腸軸在腸易激綜合征發(fā)病中的作用

李寧寧，方秀才

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種常見的功能性腸病，患者表現(xiàn)為腹痛或腹部不適伴有排便習慣和糞便性狀的改變，其發(fā)病與腸道動力異常、內(nèi)臟高敏感、腸道炎癥與免疫反應、精神心理因素等有關。腦-腸軸(brain-gut axis)將中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)與腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)連接起來，形成雙向交通通路，在調(diào)節(jié)胃腸運動功能、內(nèi)臟敏感性、腦腸肽分泌、機體對應激的反應性、中樞認知功能等方面發(fā)揮重要作用。不良的情緒體驗會通過腦-腸軸影響胃腸道，引發(fā)或加重IBS。研究與闡明腦-腸互動(brain-gut interaction)在IBS發(fā)病中的作用，對尋找治療IBS的有效途徑具有重要意義[1-2]。

1 腦-腸軸的結構基礎

胃腸道是人體內(nèi)唯一由CNS、自主神經(jīng)和ENS共同支配的器官，它受到3個層次的神經(jīng)調(diào)控。第1層次是ENS的局部調(diào)控。ENS由兩個神經(jīng)叢構成，腸肌間神經(jīng)叢支配腸道平滑肌的運動，黏膜下神經(jīng)叢調(diào)控腸黏膜感覺、分泌和吸收。ENS的感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運動神經(jīng)元相互連接形成獨立的、具有與腦和脊髓類似的整合和處理信息的功能。第2層次位于椎前神經(jīng)節(jié)，其接受和調(diào)控來自ENS和CNS兩方面的信息。第3層次是CNS，它由腦的各級中樞和脊髓接受內(nèi)外環(huán)境變化時傳入的各種信息，整合后由植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)將其調(diào)控信息傳遞至ENS或直接作用于胃腸效應細胞，對平滑肌、腺體、血管起調(diào)節(jié)作用。這種在不同層次將胃腸道與CNS聯(lián)系起來的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡是實現(xiàn)腦-腸軸功能的結構基礎[3-4]。

2 腦-腸軸作用通路

2.1 內(nèi)臟刺激神經(jīng)傳導通路 ENS中的初級傳入神經(jīng)元感受腸道內(nèi)食物、消化產(chǎn)物、微生物、藥物、擴張等刺激因素，內(nèi)在初級傳入神經(jīng)元(IPANs)參與內(nèi)臟感覺調(diào)節(jié)，外在初級傳入神經(jīng)元(EPANs)完成內(nèi)臟感覺上傳。EPANs與脊髓背角神經(jīng)元建立突觸連接，通過脊髓網(wǎng)狀束、脊髓中腦束、脊髓下丘腦束、脊髓丘腦束等多條路徑將內(nèi)臟信息投射到軀體感覺皮層、扣帶前回皮質(zhì)(anterior cingulate cortex，ACC)、腦島等，進行有意識的復雜的處理。同時從皮層和中腦發(fā)出的傳出神經(jīng)纖維組成下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)在脊髓背角水平作用于突觸前初級感覺神經(jīng)元，調(diào)節(jié)來自胃腸道的傳入信息對背角神經(jīng)元的影響，并通過5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和多巴胺能纖維組成的下行調(diào)節(jié)通路，易化或抑制脊髓痛覺和進行其他內(nèi)臟感覺的處理[5]。

2.2 ENS和CNS的共同遞質(zhì)－腦腸肽 腦-腸之間的聯(lián)系是通過腦腸肽在CNS、ENS和胃腸道效應細胞間傳遞信息而實現(xiàn)。腦腸肽存在于CNS和ENS、胃腸道內(nèi)分泌細胞，具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素的雙重作用。已證實的腦腸肽包括:P物質(zhì)(substance P，SP)、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、血管活性腸肽(vasoactive intestine peptide，VIP)、神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)、神經(jīng)降壓素(neurotensin，NT)等。如ENS中SP對消化道平滑肌有強烈的刺激作用，增加胃腸蠕動;脊髓背角釋放的SP與痛覺傳遞有關，并可激活血小板釋放5-HT，誘發(fā)IBS;腦內(nèi)SP參與感覺。運動和情緒等的調(diào)節(jié)，與焦慮癥、抑郁癥等精神疾病的發(fā)病有關。因此，腦腸肽既可作為ENS釋放的神經(jīng)遞質(zhì)起調(diào)節(jié)作用，也可直接作用于胃腸道感覺神經(jīng)末梢或平滑肌細胞的相應受體而調(diào)節(jié)腸道的感覺和運動，同時亦參與ENS調(diào)節(jié)胃腸道的功能[6]。

2.3 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)通路 腸道是機體最大的內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。腸道的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫形成一個網(wǎng)絡調(diào)控的整體，通過腦腸肽和介質(zhì)在外周和中樞水平廣泛地參與調(diào)節(jié)胃腸道的生理活動[7]。

5-HT是一種廣泛存在于CNS和ENS的神經(jīng)遞質(zhì)，也是參與腦-腸軸功能的重要炎癥介質(zhì)。當腸黏膜受到感染、擴張等刺激時，5-HT釋放增多，作用于各種受體，如5-HT1受體可增加IBS患者的肛管靜息壓，降低敏感性[8];5-HT2、5-HT3受體可激活和維持 ENS的興奮性，感覺內(nèi)臟刺激，并介導ENS向CNS的感覺傳遞;5-HT4受體可引起腸道收縮，加快腸蠕動等。腸道的5-HT還可直接作用于鄰近內(nèi)分泌細胞使之釋放SP等腦-腸肽，影響胃腸動力和疼痛閾值。中樞5-HT影響精神、行為和內(nèi)臟痛閾[9]。

肥大細胞(mast cells，MC)是腸道中的一種既具有免疫活性、又能分泌多種介質(zhì)的重要的免疫細胞。諸多因素(如細菌、病毒、細胞因子等)都能活化肥大細胞促進其脫顆粒，釋放以組胺為主的炎癥介質(zhì)。組胺可以使腸黏膜通透性增加，局部抗原對腸黏膜的刺激增強，激活免疫系統(tǒng)。組胺作為疼痛介質(zhì)，可致敏傳入神經(jīng)末梢，導致疼痛刺激反應增加，并可誘導初級傳入神經(jīng)產(chǎn)生環(huán)氧化物水解酶-2(COX-2)、SP等疼痛介質(zhì)，引起中樞致敏化，從而使疼痛持續(xù)存在。在腸道，組胺可通過神經(jīng)介導作用于平滑肌細胞而引起收縮反應。肥大細胞及其釋放的炎癥介質(zhì)是聯(lián)系腸道炎癥、食物過敏和心理應激反應的樞紐[10]。

2.4 應激作用通路 應激時大腦邊緣系統(tǒng)活化增加，下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)增多，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的負反饋機制失調(diào)，HPA軸功能持續(xù)亢進，CRF持續(xù)升高。CRF通過與兩種截然不同的G蛋白耦聯(lián)受體CRF1、CRF2結合，引起胃腸道應激反應[11]。大腦CRF1受體激活介導應激誘發(fā)的結腸運動反應和結腸對擴張刺激的內(nèi)臟高敏感，也與應激時伴隨的情感障礙如焦慮、抑郁和應激反應持續(xù)有關;腸道ENS膽堿能神經(jīng)元上的CRF1受體激活介導了應激時結腸運動反應，表現(xiàn)為結腸收縮活動增強，傳輸時間縮短，引起腹痛和腹瀉;與此同時，腸道黏膜肥大細胞脫顆粒增加，結腸黏膜分泌黏液、離子和水增加，對大分子物質(zhì)的通透性增高，使腹瀉加重。腦室或外周給予選擇性CRF1受體拮抗劑可減緩應激引起的結腸反應。CRF2受體激活與胃排空和小腸傳輸?shù)难泳徬嚓P。大鼠胃腸道感染性炎癥和化學炎癥消失后，其平滑肌收縮和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞興奮性增高，表現(xiàn)出對應激的異常敏感，可能與腸道感染后CRF合成、釋放增多，肥大細胞活化有關。與各種應激因素相關的胃腸運動、黏膜功能和內(nèi)臟敏感性異常充分反映了腦-腸交互作用在IBS 發(fā)病中的重要作用[12-13]。

2.5 神經(jīng)-情感通路 異常的情緒活動、精神狀態(tài)可通過CNS中的情感應激環(huán)路(包括皮層結構-邊緣系統(tǒng)-藍斑核-迷走背核-自主神經(jīng)-ENS神經(jīng)通路)使自主神經(jīng)功能發(fā)生改變，導致胃腸功能失調(diào)，并影響內(nèi)臟感知。另外，內(nèi)臟感受器捕獲的刺激信息由于內(nèi)臟高敏感性等原因，在上傳至CNS的過程中被放大，從而影響中樞神經(jīng)的狀態(tài)，改變患者的情緒反應。有學者提出，精神刺激可通過腦-腸軸啟動感覺警報系統(tǒng)，引起IBS患者的腸道動力異常和內(nèi)臟感覺過敏，影響其癥狀的嚴重程度和對癥狀的感受[14-15]。

3 腦-腸軸功能異常與IBS發(fā)病

3.1 IBS患者的腦功能異常 功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)將神經(jīng)活動和高分辨MRI技術結合，可精確定位腦功能。研究發(fā)現(xiàn)，對感覺起主要作用的中樞核團有ACC、前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)。島葉皮質(zhì)(insular cortex，IC)和丘腦，這4個區(qū)組成大腦痛覺處理系統(tǒng)。丘腦是作為脊髓丘腦束和脊髓網(wǎng)狀束的傳入信號至高級中樞的中繼站，IC處理初級內(nèi)臟感覺如直腸擴張刺激等，IC神經(jīng)元是接受壓力感受器、化學感受器、味覺和傷害性疼痛信息的匯聚處。ACC被認為處理情感或情緒產(chǎn)生的內(nèi)臟感覺信息，而PFC則具有對疼痛的高級執(zhí)行功能[16]。Wilder-Smith 等[17]在對 26 例 IBS 患者和11例正常對照者的研究中，通過fMRI檢查刺激時腦功能區(qū)域的變化，發(fā)現(xiàn)直腸擴張刺激使扣帶前回皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)、額前皮質(zhì)、丘腦等區(qū)域的興奮性增強，IBS患者上述區(qū)域的興奮激活面積和MR信號變化強度較正常對照組顯著增加。Drossman等[18]在用fMRI技術研究大腦的功能時發(fā)現(xiàn)，IBS患者的大腦皮質(zhì)的活動性與內(nèi)臟感覺、IBS癥狀呈現(xiàn)同步改變的現(xiàn)象，進一步證明腦-腸軸在IBS發(fā)病中起著重要作用。

3.2 IBS患者神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)異常 IBS患者腸道黏膜的EC細胞數(shù)量明顯增加，腸道和中樞內(nèi)5-HT水平明顯增高。IBS患者末端回腸黏膜內(nèi)肥大細胞的數(shù)目較對照組明顯增多，肥大細胞周圍的神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、SP、CGRP、5-HT的表達也明顯增強，在肥大細胞的周圍聚集著許多富含各類神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)纖維，表明在以肥大細胞為代表的免疫細胞和神經(jīng)纖維之間在結構上具有密切的聯(lián)系。IBS癥狀發(fā)作期直腸黏膜內(nèi)肥大細胞的活化比例(85%)較非 IBS 對照組(15%)明顯為高[19]。虞功清等[20]利用電子顯微鏡觀察到IBS患者結腸黏膜上皮中杯狀細胞、漿細胞、肥大細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞內(nèi)均有大量的分泌顆粒、空泡和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等，呈現(xiàn)功能活躍和分泌旺盛狀態(tài)，進一步表明了神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)在IBS發(fā)病中的重要作用。

4 從腦-腸軸探討IBS的治療靶點

隨著對腦-腸軸在IBS發(fā)病中重要作用的認識，對IBS的治療已由傳統(tǒng)的主要針對終末靶器官-腸道治療為主轉(zhuǎn)向包括精神行為治療在內(nèi)的調(diào)整腦-腸軸穩(wěn)態(tài)的綜合治療。

4.1 CRF受體拮抗劑 應激通過激發(fā)腦-腸軸中CRF表達與興奮性引起結腸運動加快。腸道分泌增加，這為選擇CRF1受體拮抗劑治療IBS提供了理論依據(jù)[21]。臨床研究表明，預先對IBS患者靜脈注射CRF1受體拮抗劑αhCRH后進行直腸擴張，由此引起的腹痛等不適癥狀明顯減輕，患者的焦慮指數(shù)也顯著降低，提示CRF受體拮抗劑能改善IBS患者胃腸動力異常和內(nèi)臟感覺過敏[22]。

然而，近期有文獻報道了一項CRF1受體拮抗劑與安慰劑對照治療IBS的隨機雙盲臨床試驗，結果顯示CRF1受體拮抗劑的療效與安慰劑無差異。這使得CRF受體拮抗劑治療IBS的前景受到了質(zhì)疑。CRF受體拮抗劑治療IBS無效可能與藥物劑量不足、口服給藥未能達到有效的生物學效應、療程不夠長和CRF受體亞型的分布易變性等諸多因素有關[23]。

4.2 抗抑郁藥 抗抑郁藥能提高HPA軸的穩(wěn)定性，減緩機體對應激的反應性，并可能參與中樞認知功能的調(diào)節(jié)?？挂钟羲幠苡行У乜刂艻BS患者的抑郁情緒，同時通過作用于腦-腸軸發(fā)揮中樞止痛、降低內(nèi)臟敏感性和改善腸道動力等作用[24]。其可能機制有:(1)調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛覺的5-HT活性和受體，調(diào)節(jié)胃腸道動力;(2)具有與精神情緒無關的潛在的中樞鎮(zhèn)痛作用;(3)情緒的改善可誘導胃腸癥狀的緩解;(4)阻止了心理障礙和生理異常之間的惡性循環(huán)。主要包括3環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)，如阿米替林等;選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)，如帕羅西汀等。

阿米替林通過抑制神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素和(或)5-HT的再攝取，增加突觸間隙中可供利用的神經(jīng)遞質(zhì)，從而調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，改善情感狀態(tài)。Bahar等[25]采用阿米替林與安慰劑對33例IBS患者進行隨機雙盲對照試驗，發(fā)現(xiàn)接受阿米替林治療6周的患者腹瀉次數(shù)減少，腹痛減輕，總體生活質(zhì)量明顯改善。

帕羅西汀通過抑制神經(jīng)末梢對5-HT的再攝取而發(fā)揮抗抑郁焦慮的作用。胃腸道黏膜上存在的5-HT受體有助于帕羅西汀通過非精神調(diào)節(jié)而發(fā)揮改善腸道運動、分泌功能;同時通過腦-腸互動發(fā)揮中樞止痛、降低內(nèi)臟敏感性等療效[26]。Masand等[27]采用帕羅西汀和安慰劑對72例IBS患者進行隨機雙盲對照試驗，結果顯示帕羅西汀治療的IBS患者臨床總體癥狀改善顯著高于安慰劑，但在腹痛緩解方面，二者比較無統(tǒng)計學意義。除抗抑郁焦慮藥外，認知行為療法、催眠療法與松弛訓練也能明顯緩解IBS患者的消化道癥狀及焦慮、抑郁情緒，提高生活質(zhì)量，其作用也可能是通過調(diào)整腦-腸軸的功能實現(xiàn)的[28-29]。

5 問題與展望

IBS是在特殊個體的基礎上，以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)為中介，以社會心理因素刺激為扳機而觸發(fā)的心身疾病。腦-腸軸概念的提出為進一步認識內(nèi)臟高敏感、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫、精神心理因素等對IBS的影響提供了理論基礎，將對IBS認識從胃腸局部提升到身體整體層面，對基礎研究和臨床實踐都具有重要的指導意義。由于IBS的發(fā)病機制十分復雜，現(xiàn)有的動物模型不能完全模擬IBS的病理生理機制，加上臨床試驗設計受倫理等諸多因素的限制，導致一些動物實驗結果與臨床藥物試驗存在差異。將來的研究應結合腦功能顯像、胃腸生理、標準化的心理檢測等多項指標，客觀評價治療效果是否通過影響腦-腸軸的病理生理介導。深入研究腦-腸軸關系，有利于更好理解IBS的發(fā)病機制，尋找藥物作用的新靶點，探索新的有效的治療IBS方法。

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