唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥的臨床對比研究

蔡尾玉，蔣煜文，徐紅（1.廣東佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院藥劑科，廣東佛山52800；2.廣東佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院骨科一區(qū)，廣東佛山 52800；.廣東佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院信息科，廣東佛山52800）

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。原發(fā)性O(shè)P又分為絕經(jīng)后OP（Ⅰ型）、老年性O(shè)P（Ⅱ型）和特發(fā)性O(shè)P（包括青少年型）3種[2]。婦女絕經(jīng)后卵巢功能減退，骨組織失去雌激素的保護(hù)作用，骨丟失加速。前3年骨丟失速度最快，當(dāng)骨量減少、骨密度（BMD）值低于骨峰值2.5標(biāo)準(zhǔn)差（SD）時(shí)即為Ⅰ型OP（亦稱絕經(jīng)后OP，簡稱PMOP）[2]。隨著老齡化社會(huì)的到來，PMOP患者越來越多，研究抗OP藥具有重要的臨床意義。

雙膦酸鹽類藥是治療OP的主要藥物，臨床前體內(nèi)、外試驗(yàn)顯示，唑來膦酸是目前藥理活性最強(qiáng)的雙膦酸鹽[3]。它是一種高效的破骨細(xì)胞骨吸收抑制劑，是唯一在PMOP婦女中被證實(shí)有效的靜脈用第3代含氮雙膦酸鹽，主要通過抑制甲羥戊酸通路、抑制破骨細(xì)胞的形成及破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡[4]。而阿侖膦酸鈉是防治OP的經(jīng)典用藥，其經(jīng)歷了長期及大樣本的臨床研究，在安全性和有效性方面具有最豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5]，成為有“金標(biāo)桿”之稱的抗骨吸收藥的最常用對照藥物。本研究通過唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療PMOP的臨床對比，評價(jià)2種藥物的療效并監(jiān)測其安全性（此課題為2011年度佛山市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研立項(xiàng)，項(xiàng)目編號(hào)：2011486）。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本次入選的100例患者均為我院老年科和骨科門診及病房2010年8月－2011年2月收治的PMOP患者，通過查隨機(jī)表分成A、B組，各50例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織（WHO）OP診斷標(biāo)準(zhǔn)，即腰椎L1～4或髖部骨密度T值≤－2.5，或有脆性骨折史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有肝病、腎病、胃十二指腸潰瘍、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖尿病、軟骨癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤等相關(guān)疾病；（2）服用皮質(zhì)類固醇、降鈣素、活性、維生素D、性激素等可能影響骨代謝的藥物；（3）婦科惡性腫瘤史；（4）嚴(yán)重心血管疾病史。2組患者一般資料經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 2組患者一般資料比較（±s ）Tab 1 Comparison of general information of the patients between 2groups（±s ）

表1 2組患者一般資料比較（±s ）Tab 1 Comparison of general information of the patients between 2groups（±s ）

指標(biāo)年齡/歲絕經(jīng)年限/年腰椎B M D/g·c m-2髖部B M D/g·c m-2既往骨折率/%A組62.5±3.912.0±4.00.732±0.0170.722±0.01348.75 B組63.3±3.512.1±3.00.735±0.0120.725±0.00949.60 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

1.2 給藥方法

A組靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg，每年1次，共2次，每次滴注至少15 min以上，用藥前水化500 mL，其中腎臟肌酐清除率＞35 mL·min－1的患者不能用唑來膦酸注射液；B組口服阿侖膦酸鈉70mg，每周1次，清晨空腹服用，同時(shí)飲用清水200 mL以上，服藥后30 min內(nèi)不能臥床，取坐位或活動(dòng)站立位，期間不能進(jìn)食。2組均補(bǔ)充碳酸鈣D3600 mg·d－1，餐前服用，每日1次。因立項(xiàng)2年內(nèi)需結(jié)題，故定療程為18個(gè)月，并完成隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 常規(guī)試驗(yàn)檢查。采用日本Hitachi 7600-210 Automatic Analyzer于治療前及治療后6、12、18個(gè)月時(shí)分別進(jìn)行血、尿常規(guī)、肝腎功能等生化檢測。

1.3.2 疼痛及功能評定。于治療前及治療后6、12、18個(gè)月時(shí)根據(jù)Oswestry功能障礙指數(shù)（ODI指數(shù)）[6]評定患者疼痛和功能改善程度，ODI評分中最低分為0分，代表無日?；顒?dòng)功能障礙；最高分為100分，代表日?；顒?dòng)完全不能自理。

1.3.3 BMD測量。所有患者均采用我院雙能X線骨密度儀（GE Lunar Prodigy），分別于治療前及治療后12、18個(gè)月測定腰椎、髖部BMD值。

1.3.4 安全性指標(biāo)。記錄不良反應(yīng)及新發(fā)骨折等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，表中數(shù)據(jù)用±s表示，同組、組間比較均采用t檢驗(yàn)。若概率P≤0.05，則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組治療前、后生化指標(biāo)的變化，除治療12、18個(gè)月后堿性磷酸酶（ALP）變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）外，血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、血鈣（Ca2+）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組治療前、后ODI評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療12、18個(gè)月后2組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組治療18個(gè)月后腰椎、髖部BMD值都有明顯上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療18個(gè)月后腰椎BMD值組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但髖部BMD值組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2～表4。

不良反應(yīng)及新發(fā)骨折方面，A組有6例患者出現(xiàn)發(fā)熱、疼痛等輕、中度流感樣癥狀，經(jīng)對癥治療，3 d內(nèi)緩解；B組有5例出現(xiàn)腹脹、反酸等輕度胃腸道反應(yīng)，2例發(fā)生新發(fā)骨折。

表2 2組患者治療前、后生化指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of biochemical indexes between 2groups before and after treatment

表3 2組患者治療前、后ODI評分比較Tab 3 Comparison of ODI score between 2 groups before and after treatment

表4 2組患者治療前、后腰椎、髖部BMD值比較Tab 4 Comparison of BMD of lumbar vertebra and coxa between 2groups before and after treatment

3 討論

從患者治療前、后生化指標(biāo)的變化，可清晰地看到血鈣少量降低，骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)記物ALP明顯減少，這些都提示2種藥在體內(nèi)抑制破骨細(xì)胞的骨吸收和降低骨轉(zhuǎn)換方面有很好的效果；從BMD上看，2種藥均明顯提高PMOP患者腰椎、髖部等部位的BMD，尤其是腰椎部位更顯著；患者治療前、后血尿常規(guī)檢測均正常，肝、腎功能也無異常改變，在治療過程中沒有出現(xiàn)如罕見的下頜壞死、心房纖顫等嚴(yán)重不良反應(yīng)，這些都說明2種藥治療PMOP是安全、有效的。

從疼痛及功能改善上看，ODI改善程度2組分別接近60和47，即疼痛和功能都有大幅度的改善。治療OP的重要目標(biāo)就是要減輕患者痛苦和改善其生活質(zhì)量，2種藥對PMOP患者均具有很好的治療作用，其中A組療效優(yōu)于B組。

口服阿侖膦酸鈉過程比較煩瑣，且有胃腸道反應(yīng)，在治療過程中B組有3例患者依從性較差，中間會(huì)漏服或自行停藥，這也是導(dǎo)致B組發(fā)生2例新發(fā)骨折的間接原因之一。這情況正與Saag等人研究結(jié)果相吻合，即66.4%的患者更傾向于選擇每年1次靜脈注射唑來膦酸[7]，而且唑來膦酸對腰椎部位BMD升值更加顯著。綜合各項(xiàng)指標(biāo)和依從性來看，唑來膦酸比阿侖磷酸鈉在治療PMOP方面更為理想。

[1]World Health Organization.Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal oseoporosis.Report of a WHO Study Group[R].WHO，Geneva（WHO technical report series 843），1994：1-129.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（討論稿）[J].中華全科醫(yī)師雜志，2006，5（8）：455.

[3]Mundy GR，Yoneda T，Hiraga T.Preclinical studies with zoledronic acid and other bisphosphonates：impact on the bone microenvironment[J].Semin Oncol，2001，28（2 Suppl 6）：35.

[4]Coxon FP，Helfrich MH，Van’t Hof R，et al.Protein geranylgeranylation is required for osteoclast formation，function，and survival：inhibition by bisphosphonates and GGTI-298[J].J Bone Miner Res，2000，15（8）：1467.

[5]Papapoulos SE，Quandt SA，Liberman UA，et al.Meta-analysis of the efficacy of alendronate for the prevention of hip fractures in postmenopausal women[J].Osteoporos Int，2005，16（5）：468.

[6]鄭光新，趙曉鷗，劉廣林，等.Oswestry功能障礙指數(shù)評定腰痛患者的可信性[J].中國脊柱脊髓雜志，2002，12（1）：13.

[7]Saag K，Lindsay R，Kriegman A，et al.A single zoledronic acid infusion reduces bone resorption markers more rapidly than weekly oral alendronate in postmenopausal women with low bone mineral density[J].Bone，2007，40（5）：1238.