抗菌藥物臨床合理選擇應(yīng)用進(jìn)展

申音，謝小云，魏文樹，宋洪濤#（.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州350025；2.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽 006）

目前上市的抗菌藥物種類繁多，各種抗菌藥物的抗菌譜不同、抗菌作用機(jī)制及作用于病原微生物的生長期相異、藥物代謝過程及不良反應(yīng)等各有特點[1]，因此如何合理選擇抗菌藥物已成為當(dāng)務(wù)之急。合理選擇抗菌藥物是提高療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率、減少細(xì)菌耐藥率和醫(yī)藥費(fèi)用的關(guān)鍵，也是合理應(yīng)用的前提。

抗菌藥物主要分為8大類：（1）β-內(nèi)酰胺類，包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、含酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類及單環(huán)酰胺類等；（2）氨基糖苷類；（3）四環(huán)素類；（4）氟喹諾酮類；（5）林可霉素和克林霉素；（6）氯霉素；（7）糖肽類；（8）大環(huán)內(nèi)酯類。不同的抗菌藥物在抗菌譜方面存在差異，應(yīng)根據(jù)藥物的抗菌譜以及耐藥性的變遷等因素來選用抗菌藥物。

以我院抗菌藥物的遴選為例，首先優(yōu)先選用《國家處方集》、《國家基本藥物目錄》和《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》收錄的抗菌藥物，其次是各類感染性疾病臨床治療指南推薦藥物。具體可從以下幾方面進(jìn)行抗菌藥物的選擇。

1 抗菌藥物特性

1.1 根據(jù)抗菌譜選擇抗菌藥物

有針對性地選用抗菌藥物是合理用藥的首要原則，而正確的細(xì)菌學(xué)診斷是正確選用藥物的基礎(chǔ)。抗菌藥物廣泛應(yīng)用，不僅可能使致病菌產(chǎn)生耐藥性，而且可能出現(xiàn)致病菌改變。選擇有效的藥物，掌握不同抗菌藥物的抗菌譜，使所選用藥物的抗菌譜與所感染的致病菌相適應(yīng)。如青霉素的抗菌譜主要包括一些球菌和某些革蘭陽性桿菌，鏈球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，因青霉素對鏈球菌保持敏感，故宜選用，但不宜用慶大霉素。喹諾酮類藥為廣譜殺菌藥，對革蘭陰性和陽性菌均有作用，其中對革蘭陰性桿菌作用最強(qiáng)[2]，對肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等具有強(qiáng)大的殺菌作用。對革蘭陰性桿菌抗菌活性最高的是環(huán)丙沙星，其次為左氧氟沙星、氧氟沙星和氟羅沙星。所以，掌握每種抗菌藥物的抗菌譜是非常重要的，也是合理用藥的關(guān)鍵所在。

1.2 根據(jù)抗菌藥物的藥動學(xué)與藥效學(xué)（PK/PD）制訂合理的給藥方案

在使用抗菌藥物時，劑量-效應(yīng)關(guān)系已被血藥濃度-藥效關(guān)系這個概念所取代，只有感染部位的血藥濃度長時間較平穩(wěn)地處于有效濃度時，才能發(fā)揮有效的藥理作用，繼而產(chǎn)生治療效果，只注重藥量而忽略血藥物劑濃度的平穩(wěn)狀態(tài)，是欠妥當(dāng)?shù)腫3]。

抗菌藥物的PK/PD綜合參數(shù)是反映抗菌藥物、致病菌和人體三者之間關(guān)系的確切參數(shù)。目前，根據(jù)不同種類抗菌藥物的抗菌作用與時間或血藥濃度的相關(guān)性的PK/PD參數(shù)，把抗菌藥物分為時間依賴性、濃度依賴性、時間依賴性且抗生素后效應(yīng)（PAE）較長的抗菌藥物3類。

1.2.1 時間依賴性抗菌藥物。主要有β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類（除阿奇霉素）和克林霉素等，該類藥物沒有或幾乎沒有PAE，因此其療效不在于藥物濃度的增高，而在于藥物濃度在最小抑菌濃度（MIC）以上時細(xì)菌的暴露時間。時間依賴性抗菌藥物的特點是病原菌的清除與藥物同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)。藥物濃度維持于病原菌的最低抑菌濃度以上的時間占給藥間期的比例（即T＞MIC），是評價其PK/PD主要的參數(shù)。β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素等，其殺菌效力在低倍MIC時（通常4～5倍MIC）即已飽和，在此濃度以上，殺菌速度及強(qiáng)度不再因藥物濃度的增加而增加[4]。如青霉素類要達(dá)到最佳殺菌效果，T＞MIC應(yīng)達(dá)到50%～60%，而青霉素的半衰期很短，在用藥3～4 h后約90%已排泄，達(dá)不到有效血藥濃度，6 h后血藥濃度已低于MIC[5]，因此目前青霉素多采用間歇靜脈滴注為宜。

1.2.2 濃度依賴性抗菌藥物。主要有氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素、鏈霉素和萬古霉素等。此類藥可通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效，即在很大范圍內(nèi)藥物濃度越高，殺菌率和殺菌范圍越大，但不能超過最低毒性劑量。最好的PK/PD評價參數(shù)是峰濃度（cmax）/MIC或曲線下面積（AUC）/MIC。氨基糖苷類有較長的PAE，一般在日劑量不變的情況下，單次足量給藥可獲得較一日多次給藥更大的治療效果，明顯提高抗菌活性和臨床療效，降低毒副反應(yīng)[6]。氨基糖苷類cmax/MIC比值在8～10倍之間，病菌清除率可達(dá)90%，若＜8倍則有耐藥菌產(chǎn)生[7]。濃度依賴的喹諾酮類藥，主要PD參數(shù)是cmax/MIC90，當(dāng)其取值為10時，可迅速殺死致病菌且較少產(chǎn)生耐藥突變，故將劑量設(shè)定為1次給藥，使cmax達(dá)到10倍MIC90即可。

1.2.3 時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物。主要包括阿奇霉素、糖肽類、碳青霉烯類等，其特點是具有時間依賴性，并表現(xiàn)一定的PAE。在臨床上用藥的主要依據(jù)指標(biāo)為AUC/MIC。該類藥由于PAE較長，因此在給藥時，通過增加藥劑量或者適當(dāng)延長給藥間隔時間來提高AUC/MIC[8]。

2 患者自身情況

患者自身情況包括年齡、肝腎功能、感染情況等。新生兒肝、腎功能均未發(fā)育成熟，肝藥酶的分泌不足或缺乏，腎清除功能較差，因此主要經(jīng)腎排泄的毒性大的抗菌藥物如氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等以及經(jīng)肝代謝的氯霉素都應(yīng)盡量避免使用。妊娠期患者抗菌藥物的應(yīng)用需考慮藥物對母體和胎兒兩方面的影響。老年患者的特點是血漿蛋白水平較低，藥物與蛋白結(jié)合率下降，因而血漿內(nèi)藥物濃度增高，使藥物的不良反應(yīng)增加。臨床上應(yīng)適當(dāng)減少用藥劑量或給藥次數(shù)。老年患者宜選用毒性低、作用強(qiáng)的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類，毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素等藥需盡可能避免應(yīng)用[9]。輕癥感染可接受口服給藥者，應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物；重癥感染全身性感染者，應(yīng)予靜脈給藥，以確保藥效。青霉素類、頭孢菌素類等易產(chǎn)生過敏反應(yīng)的藥物不可局部應(yīng)用[10]。肝功能不全時，氯霉素、林可霉素類及大環(huán)內(nèi)酯類的半衰期延長，應(yīng)減量或不用；腎功能不全則無明顯的蓄積作用，不必調(diào)整劑量。毒性較低、治療范圍較寬的藥物如頭孢菌素僅在嚴(yán)重腎功能減退時需減量或延長用藥時間。腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用需注意幾點：（1）主要由肝膽系統(tǒng)排泄或由肝臟代謝，或經(jīng)腎臟和肝膽系統(tǒng)同時排出的抗菌藥物用于腎功能減退者，維持原治療量或劑量略減。（2）主要經(jīng)腎排泄，藥物本身并無腎毒性，或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物，腎功能減退者可應(yīng)用，但劑量需適當(dāng)調(diào)整。（3）腎毒性抗菌藥物避免用于腎功能減退者，如確有指征使用該類藥時，需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，據(jù)以調(diào)整給藥方案，達(dá)到個體化給藥；也可按照腎功能減退程度（以內(nèi)生肌酐清除率為準(zhǔn)）減量給藥，且療程中需嚴(yán)密監(jiān)測患者腎功能[11]。

3 病原菌

3.1 根據(jù)病原學(xué)選藥

抗菌藥物的廣泛使用，不僅可能使致病菌產(chǎn)生耐藥性，而且可能出現(xiàn)致病菌改變，所以應(yīng)重視和加強(qiáng)致病菌的臨床細(xì)菌學(xué)檢查，有針對性地選用抗菌藥物是合理用藥的基礎(chǔ)。國內(nèi)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株感染治療，按感染程度選擇藥物：輕、中度感染時，可選擇復(fù)合制劑，如注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉（2∶1）或注射用哌拉西林/他唑巴坦鈉，應(yīng)用時劑量應(yīng)適當(dāng)加大，療效不佳時可改為碳青霉烯類；嚴(yán)重感染患者可選擇碳青霉烯類，另外也可應(yīng)用頭霉素。2009年美國傳染病學(xué)會（IDSA）指南推薦確診念珠菌病的治療，在非中性粒細(xì)胞減少的念珠菌血癥患者中，首選氟康唑和卡泊芬凈，負(fù)荷劑量分別為800 mg和70 mg，而在中性粒細(xì)胞減少的念珠菌血癥患者中，首選是卡泊芬凈和脂質(zhì)體劑型兩性霉素B，負(fù)荷劑量分別為70 mg和3～5 mg·kg－1·d－1。另外，凡是鏈球菌感染都不用酶抑制劑復(fù)合制劑，這是因為所有的鏈球菌都不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶。表1為不同細(xì)菌感染的抗菌藥物的選擇。

3.2 根據(jù)耐藥情況選藥

細(xì)菌耐藥性按產(chǎn)生的先后可分為天然耐藥和獲得性耐藥。天然耐藥是由細(xì)菌染色體基因和抗菌藥物結(jié)構(gòu)決定的，某些抗菌藥物合成出來就對某些細(xì)菌不敏感，不存在耐藥率的問題，常見抗菌藥物的天然耐藥情況見表2。獲得性耐藥指細(xì)菌在接觸抗菌藥物后改變代謝途徑，使自身具有抵抗抗菌藥物而不被殺滅的能力。細(xì)菌耐藥率指的是后者所引起的耐藥。

表1 不同細(xì)菌感染的抗菌藥物選擇

表2 常見抗菌藥物的天然耐藥

我國抗菌藥物濫用現(xiàn)象較普遍。據(jù)報道，我國醫(yī)院臨床用藥中抗菌藥物使用率高達(dá)79%，是發(fā)達(dá)國家的2倍[12]。不合理用藥現(xiàn)象導(dǎo)致細(xì)菌對一些常用藥物呈現(xiàn)不同程度的耐藥性。有文獻(xiàn)[13]顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌對環(huán)丙沙星的耐藥率分別超過95.0%和70.0%，與左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙西相比，其耐藥性順序為環(huán)丙沙星＞左氧氟沙星＞加替沙星＞莫西沙星。鑒于環(huán)丙沙星已高度耐藥，建議今后不再作為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌的首選用藥。第4代莫西沙星仍可選用，但對非耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和非耐甲氧西林凝固酶陽性葡萄球菌，環(huán)丙沙星仍可作為治療藥物。從2009年CHINET報道的14家醫(yī)院糞腸球菌（1764株）和屎腸球菌（1605株）的耐藥情況來看，紅霉素、環(huán)丙沙星、磷霉素、呋喃妥因、替考拉寧、氨芐西林的屎腸球菌耐藥率＞糞腸球菌，氯霉素則相反，糞腸球菌對呋喃妥因、磷霉素耐藥率較低。只有少數(shù)屎腸球菌、糞腸球菌對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺耐藥。細(xì)菌的耐藥性每年是呈一個動態(tài)變化的，總體呈上升趨勢，但各地的病原菌流行情況不一樣，細(xì)菌耐藥情況也不完全相同，因此在考慮臨床用藥習(xí)慣的同時，結(jié)合本單位標(biāo)本送檢和藥敏試驗工作并參考本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)及專業(yè)學(xué)術(shù)期刊的相關(guān)報道來選擇藥物也是非常必要的。

4 其他

4.1 抗菌藥物之間的相互作用

抗菌藥物按作用性質(zhì)可分為4類：第1類為繁殖期殺菌劑，如青霉素類；第2類為靜止期殺菌劑，如氨基糖苷類；第3類為速效抑菌劑，如四環(huán)素類；第4類為慢效抑菌劑，如磺胺類。一般作用機(jī)制及作用方式相同的藥物不宜合用，以減少不良反應(yīng)的累加效應(yīng)。如青霉素+頭孢噻肟鈉，兩藥化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、作用原理及臨床應(yīng)用方面都極為相似，由于抗菌譜重疊，不僅不能明顯提高療效，還會導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生；左氧氟沙星+氟羅沙星，二者同屬喹諾酮類藥，聯(lián)用可使肝、腎毒性等的發(fā)生率升高；紅霉素+螺旋霉素，二者同屬大環(huán)內(nèi)酯類，均作用于細(xì)菌核糖體的50 S亞基，合用時因競爭結(jié)合靶位而產(chǎn)生拮抗作用。在理論上，應(yīng)盡量避免第1類和第3類同時使用，二者易出現(xiàn)拮抗作用，如青霉素和四環(huán)素類使用后，由于第3類藥抑制蛋白質(zhì)合成，迅速使細(xì)菌處于靜止期，使繁殖期殺菌劑作用減弱。但也有一些特例，如β-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類，前者為繁殖期殺菌劑，后者為速效抑菌劑，β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類是經(jīng)驗性治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的一線用藥，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會在其制定的CAP診斷和治療指南中，也將β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合用藥作為治療重癥肺炎和老年及有基礎(chǔ)疾病患者的經(jīng)驗性治療措施。兩藥聯(lián)合更有效的原因可能有：①抗菌譜：CAP中有相當(dāng)部分存在支原體、衣原體感染，β-內(nèi)酰胺對這些病原體無效，兩藥聯(lián)用無疑能覆蓋到這些病原體；②紅霉素具有免疫調(diào)節(jié)作用；③紅霉素抑制蛋白合成，具有抗炎作用；④其他途徑：紅霉素可抑制肺炎鏈球菌的黏附能力，具有不依賴細(xì)菌合成途徑的抗肺炎鏈球菌作用。

一般認(rèn)為，臨床上多數(shù)細(xì)菌可用1種抗菌藥物控制，聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況。通常二聯(lián)即可，除抗結(jié)核治療外，三聯(lián)、四聯(lián)并無必要，反而使副作用明顯增加[14]。

4.2 抗菌藥物與其他藥物

抗菌藥物與其他藥物發(fā)生相互作用大部分與細(xì)胞色素P450（CYP）酶系相關(guān)，大環(huán)內(nèi)酯類只有紅霉素和克拉霉素是細(xì)胞色素P450系統(tǒng)抑制劑，可與很多藥物如茶堿、地高辛、環(huán)孢素、華法林等產(chǎn)生競爭性抑制，清除率降低，從而引起各種不良反應(yīng)，所以臨床上應(yīng)注意這類藥物的使用。喹諾酮類藥中部分可降低同服藥物如茶堿和咖啡因的肝臟代謝，系由CYP1 A2酶抑制引起，但各種藥物的抑制程度不同，如環(huán)丙沙星比諾氟沙星對茶堿的抑制作用更強(qiáng)，而氧氟沙星和左氧氟沙星的作用最弱，這是由于各種藥物間的結(jié)構(gòu)差異所致。

四環(huán)素類藥可與金屬陽離子形成吸收性弱的螯合物，使用含鋁、鉍、鈣或鎂的抗酸劑可顯著降低本類藥的吸收及療效?？顾釀┻€可能通過改變胃內(nèi)pH值而減少本品的吸收，如碳酸氫鈉和鐵劑也可與本類藥形成螯合物。

5 結(jié)語

抗菌藥物在臨床治療中應(yīng)用普遍，用藥方式日趨復(fù)雜，臨床合理用藥越來越受到重視，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)提高醫(yī)療質(zhì)量，提高抗菌藥物用藥的科學(xué)性、合理性，減少資源浪費(fèi)及避免不良反應(yīng)的發(fā)生，最終保證理想的治療效果。在臨床用藥上，只有始終貫徹安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)?shù)姆绞?，才能達(dá)到合理使用抗菌藥物的最終目的。

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