臨床藥師參與1例肺部侵襲性真菌病患者的診治和用藥實(shí)踐分析

金海英，鄧再春（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，浙江寧波315020）

肺部侵襲性真菌病是指不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染，分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型。人體在一定條件下如細(xì)胞免疫功能低下、有易感危險因素存在時，容易繼發(fā)肺部真菌感染。肺部侵襲性真菌病演變迅速，若控制不及時，病死率極高。2010年12月，筆者作為一名臨床藥師，參與了我院1例肺部侵襲性真菌病患者的救治?，F(xiàn)就該病例的診斷、治療的全過程及用藥方案作分析，以期為臨床醫(yī)師和臨床藥師提供參考。

1 病例資料

1.1 患者基本情況

患者，男性，82歲，體重65 kg。確診肺癌，1個月前行胸腔鏡下左上肺葉楔形切除+淋巴結(jié)取樣活檢術(shù)，病理報告：中分化鱗癌（3.5×3.0×2.7 cm），送檢淋巴結(jié)陰性。因第1次化療于2010年12月12日入住呼吸科。12月15日予吉西他濱1.4 g單藥化療，化療后第3天（17日）開始出現(xiàn)發(fā)熱，先、后予頭孢曲松和頭孢哌酮/舒巴坦鈉治療無效。

患者否認(rèn)藥物過敏史，有藥品不良反應(yīng)史，有前列腺增生病史20年，現(xiàn)予非那雄胺片5 mg，每日1次治療。有2型糖尿病病史7年，現(xiàn)予諾和靈30 R早22 U、晚12 U降糖治療，自訴血糖控制可。有高血壓病史6年，現(xiàn)予鹽酸貝那普利片10 mg，每日1次與苯磺酸氨氯地平片5 mg，每日1次降壓治療，自訴血壓控制可。

1.2 血常規(guī)變化

化療后白細(xì)胞計數(shù)（WBC）及中性粒細(xì)胞絕對值進(jìn)行性下降，至12月21日（化療后第6天）血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.18×109·L－1。具體見表1。

表1 化療后血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白變化Tab 1 Change of routine blood and C-reactive protein after chemotherapy

1.3 影像學(xué)

21日胸部CT示右肺多發(fā)炎癥性病灶。

1.4 細(xì)菌學(xué)資料

多次送檢血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)，結(jié)果陰性。

1.5 體溫變化

17日開始發(fā)熱，至21日，最高體溫38.4℃.

1.6 體格檢查及臨床體征

2 診斷結(jié)果與診斷依據(jù)

該老年男性患者，有基礎(chǔ)疾病，有腫瘤化療史，化療后粒細(xì)胞下降明顯，17日開始出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)頭孢哌酮/舒巴坦鈉等藥積極抗感染治療4 d，熱峰未見下降，抗感染效果不佳，胸部CT見肺內(nèi)多發(fā)滲出性病灶，且有暈輪征。結(jié)合患者特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)，依據(jù)《肺真菌病的診斷和治療專家共識》及《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）》，擬診肺部侵襲性真菌病。

3 治療過程及治療結(jié)果

3.1 治療過程

12月17日：頭孢曲松2.0 g，qd，ivgtt抗感染。

12月19日：換用頭孢哌酮/舒巴坦鈉2.0 g，q8 h，ivgtt。

12月21日：注射用卡泊芬凈70 mg，ivgtt，第1天，序貫采用卡泊芬凈50 mg，ivgtt，qd抗真菌治療，同時加用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射3 d。

3.2 治療結(jié)果

12月23日起患者體溫開始回落，25日體溫正常，咳嗽咳痰癥狀日漸減輕。28日復(fù)查血常規(guī)WBC 8.64×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分比47.2%。27日復(fù)查CT，病灶較前部分吸收，2011年1月3日再次復(fù)查胸部CT對照前片有吸收好轉(zhuǎn)，予出院。出院帶藥：伊曲康唑混懸液2盒，20 mL，bid?；颊咭笾兴幙鼓[瘤，服用消癌平膠囊。

4 分析與討論

4.1 肺部侵襲性真菌病的特點(diǎn)

肺部侵襲性真菌病的臨床癥狀不明顯，胸部X線及CT往往缺乏特異性，痰真菌涂片和培養(yǎng)陽性率低，早期進(jìn)行肺活檢臨床又很難實(shí)行。所以，該病的早期診斷較困難。

肺部侵襲性真菌病演變迅速，病死率極高，其中以侵襲性肺曲霉菌病的病死率較高。侵襲性肺曲霉菌病常表現(xiàn)為發(fā)熱，20%的患者在呼吸和咳嗽時有胸痛癥狀，疾病后期也可發(fā)生致命性咯血。即使給予積極治療，病死率仍在40%～65%。胸部X線和CT影像學(xué)特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約10～15 d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征[1]。

4.2 常見致病菌及其演變

臨床上常見的條件致病菌有念珠菌、曲霉菌、隱球菌和結(jié)核菌等，隨著抗真菌治療藥的廣泛應(yīng)用，深部真菌感染的菌種也有變遷：念珠菌的比例有所下降，在念珠菌屬里白色念珠菌亦有所減少；曲霉菌和隱球菌的比例大大升高；耐藥真菌的比例亦明顯升高[2]。2010年諸蘭艷等[3]對14例經(jīng)病理活檢確診的肺部侵襲性真菌病患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)曲霉菌感染占首位。曹彬等[4]按照歐美2002年頒布的侵襲性真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)回顧性分析2002－2006年北京協(xié)和醫(yī)院診斷的152例肺部真菌感染病例，經(jīng)過重新分組和分析病原譜，結(jié)果顯示38例確診肺部真菌感染的患者中，肺曲霉菌感染（15例）占首位（39.5%）。因此，專家呼吁，深部真菌感染應(yīng)重視對曲霉菌的治療。

4.3 藥物治療方案

4.3.1 藥物治療的目標(biāo)與原則。肺部侵襲性真菌病的療效及轉(zhuǎn)歸在一定程度上取決于早期診斷及規(guī)范治療。擬診治療理論上應(yīng)選擇強(qiáng)效、廣譜而不良反應(yīng)少的藥物，因?yàn)榍咕母腥韭式鼛啄昝黠@上升，故選擇藥物時必須兼顧到曲霉菌，同時還應(yīng)考慮其他因素，如肝、腎功能、經(jīng)濟(jì)等。

4.3.2 抗真菌藥選擇依據(jù)與比較。常用的抗真菌藥有兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬凈等。兩性霉素B抗菌譜廣、療效肯定（幾乎所有深部真菌），但毒性較大；脂質(zhì)體制劑毒性有所降低，但價格昂貴，也不宜作為首選。氟康唑?qū)η咕腥緹o效，不是理想選擇。剩下的3個品種中，伏立康唑費(fèi)用較高，伊曲康唑?qū)η咕目咕钚圆环€(wěn)定。根據(jù)美國抗感染病學(xué)會對常用抗真菌藥活性評述和藥物的經(jīng)濟(jì)性，筆者認(rèn)為卡泊芬凈是較為理想的選擇，因?yàn)樵撍巸r格適中，對念珠菌的抗菌活性強(qiáng)，且對曲霉菌也有較好的療效[5]。常用抗菌藥物的活性和金額比較見表2（注：“+”表示有活性；“-”表示無活性）、表3。

4.3.3 藥物治療監(jiān)護(hù)指標(biāo)及監(jiān)護(hù)周期。關(guān)于肺部侵襲性真菌感染治療療程的問題，目前還缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床上應(yīng)根據(jù)不同真菌感染、感染的嚴(yán)重度、有無合并其他系統(tǒng)感染及抗真菌治療的反應(yīng)來判斷，一般不少于8～12周或持續(xù)到肺部病灶大部分吸收、空洞閉合。經(jīng)驗(yàn)性治療一般持續(xù)5～7 d，必要時可延長至10 d。因此該患者1月3日停藥出院，予伊曲康唑混懸液口服序貫治療，門診隨訪[6]。

表2 常用抗真菌藥活性比較Tab 2 Comparison of the activity among common antifungal drugs

表3 3種抗真菌藥日用藥金額比較Tab 3 Comparison of daily amount among 3 antifungal drugs

4.3.4 重組粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用。吉西他濱有輕至中度的骨髓抑制，多表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少。該患者在化療后第2天，血常規(guī)檢查正常；化療后第5天，出現(xiàn)WBC急劇下降，表現(xiàn)出一定的遲發(fā)反應(yīng)。重組粒細(xì)胞集落刺激因子能升高白細(xì)胞，提高機(jī)體免疫力，為成功治療深部真菌感染贏得先機(jī)，起著重要的輔助作用。

4.3.5 藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)。為盡快達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，卡泊芬凈首日給予單次70 mg負(fù)荷劑量，第2天50 mg/次，每日1次維持，輸注時間不得少于1 h。該藥與右旋葡萄糖溶液存在配伍禁忌；除無菌注射用生理鹽水和乳酸化的林格溶液外，不得與任何其他藥物混合或同時輸注。該藥配制后應(yīng)立即使用[7]。

伊曲康唑混懸液為達(dá)到最佳吸收，不應(yīng)與食物同服。服藥后至少1h內(nèi)不可進(jìn)食。該藥對肝、腎功能都有一定的損害，故囑患者出院后定期復(fù)查肝、腎功能[6]。

5 結(jié)語

臨床藥師以其對藥品的藥效學(xué)、藥動學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥品不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng)等方面知識，與臨床醫(yī)師形成專業(yè)互補(bǔ)，緊密配合，更有利于制訂個體化用藥方案。

對于存在高危因素的患者，如長期使用廣譜抗菌藥物，長期和/或大劑量使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑的腫瘤化療患者、有慢性基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)注意深部真菌感染的風(fēng)險。

對于肺部侵襲性真菌感染，治療上宜盡快盡早，搶占先機(jī)。本病例在發(fā)現(xiàn)積極抗感染無效后，及時應(yīng)用廣譜、強(qiáng)效的抗真菌藥，同時予集落粒細(xì)胞刺激因子升高白細(xì)胞，提高免疫功能，最終治療成功。

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