臨床藥師參與救治1例鮑曼不動(dòng)桿菌所致顱內(nèi)感染的用藥分析

李 明，隋建美，楊繼紅，鄭志昌（貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，貴陽 550004）

由細(xì)菌和真菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，在神經(jīng)外科主要是由創(chuàng)傷或手術(shù)后（尤其是腦室分流術(shù)后）導(dǎo)致的顱內(nèi)感染，這類感染的重要特點(diǎn)是：（1）存在血腦屏障，由于很多抗菌藥物不能通過血腦屏障或通過得不多，在腦脊液和腦組織中達(dá)不到有效治療濃度；（2）患者多在住院期間獲得感染，常見細(xì)菌為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌、全耐藥的銅綠假單胞菌，因此治療困難、預(yù)后差。為搶救患者、合理使用抗菌藥物，我院臨床藥師參與了鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致顱內(nèi)感染患者的藥物治療全過程，現(xiàn)將救治過程和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 病歷摘要

患者，男性，24歲，科室：神經(jīng)外科?；颊咭颉巴话l(fā)意識障礙伴抽搐7 h”入院。查體：體溫：36.50℃，心率：120次/min，呼吸：22次/min，血壓：162/115 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），雙肺呼吸音清未聞及干濕音，心、腹無特殊。專科情況：神志呈深度昏迷，格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分5分，睜眼1分、語言1分、運(yùn)動(dòng)3分，雙側(cè)瞳孔圓形等大，D＝4.0mm，對光反射消失。四肢肌力檢查不合作，肌張力增高，生理反射存，病理反射未引出。入院診斷：（1）自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔及腦室出血：疑似動(dòng)脈瘤破裂；（2）繼發(fā)性癲癇；（3）原發(fā)性高血壓3級（極高危組）。患者于2010年3月17日急診先行“全腦血管照影術(shù)”術(shù)后在全麻下行“右側(cè)腦室外引流術(shù)”。

患者入院后給予預(yù)防血管痙攣、預(yù)防癲癇、止血、抗感染、抑酸、醒腦、營養(yǎng)神經(jīng)、保肝等治療后體溫正常，神清，無嘔吐及肢體抽搐，復(fù)查血常規(guī)及腦脊液生化和常規(guī)，結(jié)果均好轉(zhuǎn)，家屬要求出院。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查見表1。

表1 腦脊液樣本中病原體的相關(guān)檢查Tab 1 Relevant inspection of pathogen in cerebrospinal fluid samples

2 抗感染治療過程與藥學(xué)服務(wù)

患者入院第7天有發(fā)熱，體溫：37.5～38.4℃，無咳嗽、咳痰。使用頭孢曲松鈉抗感染?；颊呷朐旱?0天時(shí)有高熱，考慮術(shù)后長期置管引起顱內(nèi)感染，頭孢曲松鈉已使用3 d，效果欠佳改用頭孢他啶抗感染。患者入院第24天仍有發(fā)熱，腦脊液生化示：血糖（Glu）0.77 mmol·L－1，總蛋白100.98 mg·dL－1，腦脊液常規(guī)示：細(xì)胞總數(shù)850 g·L－1，有核細(xì)胞數(shù)40 M·L－1，血常規(guī)示白細(xì)胞（WBC）14.48×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分比（N%）84.80%，紅細(xì)胞（RBC）3.91×1012·L－1，血紅蛋白（HGB）119.0 g·L－1。神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診后改用頭孢曲松鈉抗感染，做腦脊液培養(yǎng)加藥敏。患者入院第30天時(shí)，體溫38.0～39.0℃，腦脊液生化示：氯化物115.50mmol·L－1，葡萄糖0.55mmol·L－1，蛋白182.55 mg·dL－1，腦脊液常規(guī)示細(xì)胞總數(shù)3100 g·L－1，有核細(xì)胞2800 M·L－1，腦脊液培養(yǎng)加藥敏：鮑曼不動(dòng)桿菌對亞胺培南敏感。

用藥分析：藥敏結(jié)果顯示鮑曼不動(dòng)桿菌對亞胺培南敏感，但亞胺培南難以透過血腦屏障且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)大，有可能導(dǎo)致癲癇。

臨床藥師建議：使用美羅培南2 g，靜脈滴注，q8 h。選用與亞胺培南結(jié)構(gòu)相似、作用相同且能透過血腦屏障的美羅培南，并且給予足量（2.0 g，靜脈滴注，每日3次）。另外，美羅培南與丙戊酸鈉等抗癲癇藥合用可使抗癲癇藥的血藥濃度降低，從而導(dǎo)致癲癇再發(fā)作，故臨床藥師建議加大丙戊酸鈉用量，從2 mL·h－1泵入增加到3 mL·h－1泵入，并監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度。

效果評價(jià)：臨床醫(yī)師采納建議，從4月15日開始治療，5 d后患者體溫下降至36.60℃，治療1周后即4月22日患者血象正常，4月23日腦脊液常規(guī)和生化結(jié)果示：蛋白減少、細(xì)胞總數(shù)減少、葡萄糖上升，患者情況好轉(zhuǎn)。

病情變化：4月23日因患者經(jīng)濟(jì)因素，美羅培南改為1.0 g，靜脈滴注，q8 h，4月24日起患者體溫在38.0℃以上，4月25日腦脊液培養(yǎng)仍為鮑曼不動(dòng)桿菌，未找到真菌。鑒于患者病情反復(fù)，故從4月27日起將美羅培南仍改為2g，靜脈滴注，q8 h。5月7日，患者血象高，腦脊液常規(guī)示：蛋白高、WBC數(shù)高，腦脊液生化示：葡萄糖低、總蛋白高。

用藥分析：開始使用美羅培南，患者的體溫、血象、腦脊液常規(guī)等趨向正常，說明藥物選擇、療程和劑量都是合理的；但隨后因患者經(jīng)濟(jì)原因，減少美羅培南用量，進(jìn)入到腦脊液的藥物不能達(dá)到有效濃度，可能產(chǎn)生細(xì)菌耐藥而造成患者病情反復(fù)。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)及集體討論，決定從5月10日開始給予頭孢哌酮/舒巴坦每日最大劑量。因?yàn)轭^孢哌酮需要大劑量才可透過血腦屏障，同時(shí)舒巴坦本身對鮑曼不動(dòng)桿菌有抗菌作用，大劑量的舒巴坦可透過血腦屏障發(fā)揮協(xié)同抗菌作用。另口服利福平3 d可減少耐藥性，同時(shí)協(xié)同頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌作用。

經(jīng)臨床藥師團(tuán)隊(duì)和醫(yī)師集體討論，臨床藥師建議：決定更改治療方案為：頭孢哌酮/舒巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，q12 h，同時(shí)利福平口服，每日頓服600 mg，連服3 d。

效果評價(jià)：治療2周后，患者體溫降為36.60～37.80℃，5月24日腦脊液培養(yǎng)無菌生長，腦脊液生化正常，腦脊液常規(guī)好轉(zhuǎn)，患者神志恍惚，可言語。

3 討論

該患者是一個(gè)24歲的男性患者，因自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔及腦室出血入院，術(shù)后第7天出現(xiàn)發(fā)熱，考慮術(shù)后長期置管導(dǎo)致顱內(nèi)感染，腦脊液培養(yǎng)是多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，藥敏試驗(yàn)示對亞胺培南敏感，頭孢哌酮/舒巴坦鈉未做?；颊咦燥B內(nèi)感染以來，神志由清醒轉(zhuǎn)為昏迷，體溫、血象高，腦脊液引流呈淡黃色、混濁，生命危急。臨床藥師曾提出使用多粘菌素和替加環(huán)素、舒巴坦為患者治療，但我院無藥，經(jīng)我科主任積極聯(lián)系購買仍無果，大家又積極查閱資料，討論制訂新的藥物治療方案。臨床藥師在治療過程中的合理建議得到了醫(yī)師的采納和重視，經(jīng)過合理的藥物治療，患者渡過了危險(xiǎn)期，并順利出院。

鮑曼不動(dòng)桿菌屬非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中不動(dòng)桿菌屬，為一群不發(fā)酵糖類、氧化酶陰性、不能運(yùn)動(dòng)的革蘭陰性桿菌。本菌存在于正常人體的皮膚、呼吸道和泌尿道，是引起醫(yī)院感染的常見病原菌，居醫(yī)院感染分離菌的前5位。該菌的耐藥性極強(qiáng)，對全部氨基青霉素、第1、2代頭孢菌素和第1代喹諾酮類抗菌藥物天然耐藥，近年甚至出現(xiàn)“全耐藥”的鮑曼不動(dòng)桿菌，對所有檢測的常規(guī)抗菌藥物均耐藥，死亡率高達(dá)60%，應(yīng)引起高度警惕。鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制通常有以下3種類型：（1）產(chǎn)生抗菌藥物的滅活酶；（2）外膜蛋白缺失和外膜通透性下降；（3）靶位或細(xì)胞功能突變；（4）主動(dòng)外排泵系統(tǒng)。對于不動(dòng)桿菌屬感染者需要依據(jù)藥敏結(jié)果使用抗菌藥物，我院鮑曼不動(dòng)桿菌對亞胺培南的敏感率比較高，加之未做頭孢哌酮/舒巴坦鈉的藥敏試驗(yàn)，對于鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致的肺部感染可首選亞胺培南。而鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致的顱內(nèi)感染由于亞胺培南難以透過血腦脊液屏障，在腦脊液中的濃度很低，若每日用量超過2 g，以及有抽搐病史的患者用藥后，可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（如頭昏、抽搐、肌陣攣及精神癥狀等），故不宜用于細(xì)菌性腦膜炎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[1]。而美羅培南易滲入腦脊液達(dá)有效濃度，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于0.1%，可用于腦膜炎的治療，所以在治療上選用了同是碳青霉烯類的美羅培南。但在患者治療9 d病情好轉(zhuǎn)后，減少美羅培南劑量使得患者病情進(jìn)一步惡化，可能是美羅培南使用的劑量變化引起細(xì)菌耐藥情況的變化有關(guān)，如降低美羅培南的給藥劑量使得血藥濃度剛好位于耐藥突變選擇窗（MSW）即最低抑菌濃度（MIC）和防耐藥變異濃度（MPC）之間的濃度范圍，當(dāng)藥物濃度高于MIC并低于MPC時(shí)，才導(dǎo)致耐藥突變體的選擇性擴(kuò)增并產(chǎn)生耐藥[2]。因?yàn)樵摶颊叩乃幟粼囼?yàn)沒有頭孢哌酮/舒巴坦鈉，所以最后才考慮使用該藥。舒巴坦可直接作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白PBP2，從而顯示出它對不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌作用；同時(shí)，它可抑制細(xì)菌產(chǎn)生的多種β-內(nèi)酰胺酶、多數(shù)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶及多種水解酶。體外試驗(yàn)證實(shí)，舒巴坦可有效抑制外排機(jī)制，使細(xì)菌對頭孢哌酮由耐藥轉(zhuǎn)為敏感。由于舒巴坦的內(nèi)源性抗菌活性與濃度直接相關(guān)，因此建議使用大劑量舒巴坦[3]。我們選擇頭孢哌酮/舒巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，每日2次，舒巴坦1日的劑量是3 g，頭孢哌酮是6 g，治療取得了良好效果。體外試驗(yàn)提示：對于抗鮑曼不動(dòng)桿菌，頭孢哌酮/舒巴坦鈉與利福平聯(lián)用有協(xié)同作用，至于具體機(jī)制目前不是很清楚，有待進(jìn)一步研究[4]。

通過該案例，筆者體會(huì)到對于鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致的顱內(nèi)感染，在藥物的選擇上除根據(jù)藥敏結(jié)果外還需考慮藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥物相互作用、不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)性，不要隨意更改劑量。從目前來看，鑒于舒巴坦特殊作用機(jī)制及其臨床療效，推薦首選含舒巴坦的復(fù)方制劑用于抗鮑曼不動(dòng)桿菌。另外，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)養(yǎng)成良好的手衛(wèi)生習(xí)慣，對耐藥菌感染的患者要采取適當(dāng)?shù)母綦x措施，對器械和環(huán)境要做到清潔和消毒，合理使用抗菌藥物，做好耐藥監(jiān)測，是預(yù)防多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的最好方法。

[1]衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì).中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南[M].重慶：重慶出版社，2009：90.

[2]李朝霞，劉又寧.細(xì)菌耐藥突變選擇窗理論與抗菌藥物合理應(yīng)用[J].中國藥學(xué)雜志，2006，41（16）：1201.

[3]周云芳.鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性及防治策略[J].臨床兒科雜志，2010，28（6）：508.

[4]余道軍，董曉勤，金克勤.多藥聯(lián)合應(yīng)用抗多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的實(shí)驗(yàn)研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27（3）：280.