凍干重組人腦利鈉肽對急性失代償心力衰竭的臨床療效分析

孫佳英，霍海洋，祝黎東，孫晉民

急性失代償性心力衰竭(Acute decompensated heart failure，ADHF)包括首發(fā)或慢性充血性心衰急性失代償，是心血管疾病發(fā)展到一定程度或心肌急性損傷達到一定范圍的臨床表現(xiàn)。利鈉肽系統(tǒng)激活為心衰發(fā)生后的重要代償機制。B型利鈉肽 (腦 鈉 肽，B-type/Brian natriureticpeptide，BNP)，是利鈉肽系統(tǒng)中的重要成員，具有利尿、利鈉、擴張血管、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)等多種生化效應。本文通過觀察國產(chǎn)凍干重組人腦利鈉肽(Recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP，商品名:新活素)對急性失代償?shù)男牧λソ呋颊咝乃ブ笜说挠绊?，評價其臨床療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年3月-2008年1月在中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科住院的ADHF患者15例，男12例，女3例，平均年齡(63.2±19.8)歲。在常規(guī)治療(洋地黃類、血管擴張劑等)效果不佳的基礎上使用新活素?；A疾病:冠心病12例(急性心肌梗死8例，缺血性心肌病4例)，擴張型心肌病3例。合并糖尿病4例，合并高血壓7例。

1.2 研究方法

1.2.1 入選標準 ①年齡＞18歲的住院患者，性別不限;②明確左室收縮功能不全，符合紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅲ～Ⅳ級且住院期間有心衰急性發(fā)作，或急性心肌梗死Killip分級Ⅲ～Ⅳ級，或全心衰急性發(fā)作;③傳統(tǒng)治療方法效果不佳者(包括洋地黃類及非洋地黃類正性肌力藥、利尿劑、血管轉化酶抑制劑、血管擴張劑等)。

1.2.2 給藥方法 患者在常規(guī)治療基礎上使用rhBNP(新活素，西藏藥業(yè)生產(chǎn))，初始負荷劑量:1.5～2 μg/kg，約 1 min 靜脈推注，隨后以0.007 5～0.01 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈滴注，0.5～1.5 mg/次。

1.2.3 觀察指標 ①呼吸困難程度評價(平臥位1分;夜間陣發(fā)性呼吸困難2分;半臥位3分;端坐呼吸4分);②臨床體征評價:肺部啰音(肺部啰音陰性1分，局限于肺底2分，超出肺底＜1/2肺野3分，＞1/2肺野未及滿肺4分，滿布雙肺5分);周身水腫情況(陰性1分，輕度2分，中度3分，重度4分);③用藥前后尿量比較;④用藥前及用藥后血壓、心率、離子、肝功、血肌酐比較。

1.2.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.2.5 療效評價 心功能(NYHA或Killip分級)改善2級以上為顯效，改善1級以上為有效，改善低于1級或加重或死亡為無效。

2 結果

2.1 rhBNP使用前用藥情況 由表1可見，入選患者心衰治療常規(guī)用藥劑量較大、用藥時間較長。

表1 用新活素前用藥情況

2.2 入院時及rhBNP用藥前后的癥狀、體征情況比較 入院時至使用rhBNP前，呼吸困難癥狀、肺部啰音及周身水腫均無明顯改善(P＞0.05)。用rhBNP后，患者呼吸困難及水腫明顯改善(P＜0.05)，但肺部啰音改善不明顯?；颊呷朐簳r、使用rhBNP前后尿量分別為:(1 113.6±523.5)、(1 077.3±565.4)、(1 730.2±986.8)mL，后兩者比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3 用藥前后心率、血壓比較 用藥開始至用藥后72 h，每2 h測量1次心率、血壓。①心率情況:用藥開始心率有上升趨勢，最高(98.4±19.5)次/min(與治療前比較，P＞0.05);此后心率波動性下降，最低(72.1±18.0)次/min(與治療前比較，P＜0.05)。見圖1。②血壓波動情況:用藥6 h后血壓有輕度下降，但很快恢復，且用藥初血壓與最低血壓(發(fā)生在用藥后4 h)比較，差異無統(tǒng)計學意義(收縮壓比較P=0.47，舒張壓比較P=0.80)。

表2 用藥前后呼吸困難程度、肺部啰音及周身水腫情況比較

圖1 用藥開始至用藥后72 h心率波動情況

圖2 用藥開始至用藥后72 h血壓波動情況

2.4 用藥前后離子、肝功、肌酐比較 見表3。

表3 用藥前后離子、肝功、肌酐比較

2.5 療效 用rhBNP后，顯效4例(26.7%)，有效6例(40.0%)，無效5例(33.3%)。

2.6 不良反應 1例用藥4 h后血壓下降、呼吸困難，停藥后1 h對癥治療后血壓恢復正常;2例用藥后出現(xiàn)腹脹不適，未特殊治療后自行緩解。

3 討論

ADHF患者死亡率高、住院時間長、醫(yī)療費用高，對家庭及社會均形成了沉重負擔。心衰失代償階段，體循環(huán)和肺循環(huán)的容量負荷、壓力負荷明顯升高，進入惡性循環(huán)，增加患者的早期死亡危險性［1-2］。利鈉肽系統(tǒng)是心衰后激活的重要體液內(nèi)分泌機制，當心室受到容量擴張或壓力負荷時，左室充盈壓和肺毛細血管楔壓增加，心室前后負荷顯著增高，促進心室肌合成、釋放BNP，后者具有強有力的血管舒張作用。

rhBNP是利用基因技術人工合成的具有與人腦利鈉肽結構完全相同的重組產(chǎn)物，國外多項前瞻性臨床研究［3-6］證實，本品較傳統(tǒng)靜脈治療藥物(如多巴酚丁胺、米力農(nóng)、硝酸甘油等)在短期內(nèi)迅速改善ADHF患者的血流動力學狀態(tài)，并減輕呼吸困難等癥狀，成為治療心衰的一種新藥。

本研究發(fā)現(xiàn)，rhBNP對治療ADHF作用明顯，可改善患者呼吸困難和水腫狀態(tài)，增加患者尿量，與國外報道一致［4］。隨著心衰癥狀的改善，心率降低。rhBNP在擴張外周血管的同時，并不引起反射性心率加快，這可能與其對交感神經(jīng)的抑制作用有關［9］。rhBNP通過增加激活鳥苷酸環(huán)化酶而使cGMP增加，cGMP具有強有力的血管舒張作用。rhBNP擴張腎小球的入球小動脈，收縮出球小動脈，增加腎小球濾過率，直接參與腎小管鈉和水的轉運而提高鈉和水的排泄，減少細胞外液體積，從而減輕心臟前負荷;通過減少醛固酮和腎素分泌來抵消腎素-血管緊張素的效應，擴張周圍血管，從而引起血壓降低，減輕心臟后負荷。國內(nèi)外多項研究顯示，本品能明顯改善心衰癥狀，顯著降低PCWP、全身血管阻力和肺動脈壓，增加心臟指數(shù)及心臟搏出量指數(shù)。

BNP無強心作用，不抑制磷酸二酯酶，不依賴β腎上腺素能受體，無升壓及致心律失常作用［10］。rhBNP的主要副作用為血壓降低、頭痛、腹痛、室速及可能的腎功能損害。其引起的低血壓較常見，往往為無癥狀、劑量依賴性，出現(xiàn)的癥狀性低血壓平均持續(xù)時間為2.2 h［4］。本研究中有1例患者于用藥后4 h出現(xiàn)癥狀性低血壓，停藥后1 h血壓恢復正常，用藥后72 h未見具有統(tǒng)計學意義的血壓變化。國外研究表明，與非正性肌力為基礎的治療相比，rhBNP可能增加血肌酐水平［8］，但并未增加患者死亡率(用藥30～180 d)的趨勢［9］。本研究比較治療組治療前、后患者血肌酐情況，結果表明，應用rhBNP不增加血肌酐濃度。同時，作為利鈉、利尿的內(nèi)分泌激素，rhBNP治療前后的血鉀、鈉、氯濃度無明顯變化(P＜0.05)。

本研究有3例患者使用rhBNP無效，結局均為臨床死亡。其中1例為急性心肌梗死并發(fā)嚴重左心衰，后被證實為室間隔穿孔;1例為近期心梗并發(fā)心源性休克、惡性腫瘤、多器官功能衰竭，最后救治無效;另1例為擴張型心肌病，有心衰病史8年，rhBNP治療后心衰仍未緩解而死亡。對于急性心梗并發(fā)機械性并發(fā)癥內(nèi)科治療效果有限，根本改善患者癥狀及預后的方法為外科手術。rhBNP可能導致血壓下降，因此，其在心源性休克中的應用受到限制。本研究中，第2例無效者心源性休克發(fā)生后即停用了rhBNP，其最后死亡與多器官衰竭等多種因素有關;第3例無效患者心衰重，呈進行性加重，內(nèi)科治療未見效果。綜上所述，對于心衰終末期、合并心源性休克及多器官功能衰竭患者，rhBNP效果有限。國外研究［10］顯示，對急性失代償性心衰，盡早應用(24 h內(nèi))BNP能縮短患者住院時間，本研究住院時間(22.9±17.6)d，開始用藥為住院后(7.1±7.0)d。rhBNP目前治療ADHF主要為改善癥狀及體征，但對長期生存率的影響國內(nèi)外未見報道，盡早用藥效果及長期隨訪有待進一步研究。

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