淺談肌酸激酶同工酶與精神疾病的關(guān)系

施劍， 葉素貞， 黃漢津

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325027)

Hippius和 Bengzon[1]于1966年首次報(bào)道了精神分裂癥病人血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高。當(dāng)時(shí)認(rèn)為CK的升高是精神分裂癥的生物學(xué)標(biāo)志，是精神分裂癥的內(nèi)在表現(xiàn)，可能是精神分裂癥的致病因素。這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)激起了精神病學(xué)工作者的濃厚興趣。此后國(guó)內(nèi)外學(xué)者紛紛開展了關(guān)于CK活性升高與精神疾病、抗精神病藥物、精神障礙的各種臨床狀態(tài)等關(guān)系的研究，旨在明確在各種精神病過程中和各種治療中CK升高的臨床意義，探討精神障礙病人肌酸激酶血癥的病理生理機(jī)制及其預(yù)后。

CK在早期稱為肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK），它是人體能量代謝中的重要酶類，全稱為腺苷三磷酸肌酸N-磷酸轉(zhuǎn)移酶，CK催化磷酸根的轉(zhuǎn)運(yùn)，主要存在于各種橫紋肌、平滑肌和腦組織中。CK是一種二聚體，由M和B兩個(gè)亞基組成，它在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)具有三種同工酶： 肌型肌酸激酶同工酶（CK-MM）、雜合型肌酸激酶同工酶（CK-MB）和腦型肌酸激酶同工酶（CK-BB），另外，在線粒體內(nèi)還存在一種CK同工酶：線粒體肌酸激酶同工酶（MtCK），它有兩種不同組織分布的亞型：sMtCK和uMtCK。當(dāng)機(jī)體某些組織受傷后，肌酸激酶同工酶能夠特異地反映組織損傷，如CK-MM可以用來預(yù)測(cè)骨骼肌的病變；檢測(cè)CKMB酶的活性或者質(zhì)量濃度不僅可以診斷急性心肌梗死還可以鑒別急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛等；CK-BB預(yù)示著可能有腦組織病變、惡性消化道腫瘤等。線粒體內(nèi)的CK是反映肌肉受傷的嚴(yán)重程度的有用指標(biāo)[2]。那么精神病人升高的CK主要是何種同工酶，來源于何種組織，各項(xiàng)研究報(bào)道得到了各自不同的結(jié)果，形成了各自不同的推論。本綜述主要就肌酸激酶各型同工酶與精神疾病的關(guān)系作一探討。

1 CK-MB

臨床上心肌酶的增高是確診急性缺血性心臟病的重要指標(biāo)之一。CK-MB被認(rèn)定為世界上應(yīng)用最廣泛的心肌損傷指標(biāo)，既可用于AMI較早期的診斷，也可用于估計(jì)梗死范圍大小或再梗死[3]。

一項(xiàng)在加拿大薩斯喀徹溫省的研究認(rèn)為：被診斷為精神分裂癥的病人具有較高的心血管事件發(fā)病率和病死率，但是急性心肌梗死、缺血性心臟病相對(duì)于對(duì)照組無明顯意義[4]。那么精神分裂癥病人的心肌是否更容易受損，或者發(fā)生結(jié)構(gòu)的微損傷，目前很少有相關(guān)的報(bào)道。

2 CK-BB

人體CK-BB在腦和脊髓中含量最高，且均勻地分布于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中。顱腦損傷后，血清和腦脊液中CKBB含量很快升高，且半衰期短，作為腦損傷的特異性量化指標(biāo)有很高的臨床價(jià)值[5]。很多神經(jīng)系統(tǒng)的變性性疾病都伴有肌酸代謝的紊亂，特別是阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病已有大量的研究報(bào)道，而且Beal[6]認(rèn)為體內(nèi)的肌酸具有神經(jīng)保護(hù)作用；Streijger等[7]的研究認(rèn)為CK-BB缺陷可導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)中樞紊亂。但是，對(duì)于精神分裂癥、情感障礙病人的CK-BB是否有特異改變，目前研究較少。

3 CK-MM

3.1 精神疾病的激越與攻擊行為與CK 正常人骨骼肌中幾乎全部為CK-MM。因此，CK的升高，特別是CK-MM的升高，可以作為肌肉損傷的間接證據(jù)[8-9]。攻擊性行為同樣會(huì)引起血清CK的升高。Hillbrand[10]對(duì)195位住在法醫(yī)醫(yī)院的有攻擊性行為的病人進(jìn)行血清CK監(jiān)測(cè)，所有的病人都接受抗精神病藥物的治療，結(jié)果暴力行為最嚴(yán)重的病人比暴力行為不很嚴(yán)重的病人其CK的升高更明顯，而其他沒用抗精神病藥物的病人CK就沒有升高。他們認(rèn)為抗精神病藥物治療的病人CK的升高預(yù)示著可能有更多的暴力行為，監(jiān)測(cè)CK可以作為精神病病人是否具有攻擊性暴力行為的判斷指標(biāo)。精神病人的興奮攻擊行為可能與血清中CK活性升高有關(guān)，CK活性有可能成為伴有興奮沖動(dòng)行為的精神病人生物學(xué)標(biāo)志之一[11-12]。這都給了我們一個(gè)提示：精神病人血清CK升高的原因很可能是病人的攻擊（激越）行為造成，也就是說其升高的CK來源于肌肉組織，主要是CK-MM。

3.2 精神疾病中的肌肉微損傷 Perlov[13]在研究一位使用奧氮平治療的分裂情感性精神病病人時(shí)，發(fā)現(xiàn)CK嚴(yán)重升高至28000 IU/L（正常：<174 IU/L），通過進(jìn)一步分析得到升高的CK基本屬于骨骼肌同工酶CK-MM。而心肌同工酶CK-MB和炎癥參數(shù)基本正常。那么血清CK升高的精神病病人有無肌肉的微損傷及病理學(xué)改變？Engel等[14]的研究認(rèn)為：急性精神病中大多數(shù)是精神分裂癥，CK-MM升高病人，肌肉活檢有骨骼肌肌病的組織化學(xué)異常表現(xiàn)。肌肉內(nèi)注射或者具有激越行為可能是大多數(shù)急性精神病CK升高的誘因。他認(rèn)為增多的CK多來源于骨骼肌。一些精神病人會(huì)出現(xiàn)骨骼肌解剖學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)上的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)支配異常。也就是說，精神病人骨骼肌的異常損傷可能與中樞神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)，包括多巴胺能的活躍等[15]。而Rawson等[16]的研究認(rèn)為補(bǔ)充肌酸可以增加肌肉的抗疲勞能力。從而推測(cè)：具有興奮行為的精神病病人由于腎上腺素活性及交感神經(jīng)功能增強(qiáng)，血清兒茶酚胺濃度升高，致使血管收縮，包括肌肉血管和腦血管的收縮、局部組織低氧、缺血、細(xì)胞能量障礙，肌細(xì)胞及腦細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)CK釋放入血液中，致使血清CK活性增高。

4 MtCK

MtCK為肌酸激酶同工酶家庭成員，與胞漿型的CK同工酶一樣可催化三磷酸腺苷（ATP）和肌酸之間高能磷酸鍵的可逆轉(zhuǎn)移， 它與胞質(zhì)型CK、肌酸及磷酸肌酸（PCr）共同組成了細(xì)胞內(nèi)的能量緩沖和轉(zhuǎn)移系統(tǒng)，即CK/PCr循環(huán)，對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)ATP池的穩(wěn)定具有重要的生理作用[2]。MtCK同工酶有兩種不同組織分布的亞型，sMtCK嚴(yán)格定位于心肌和骨骼肌，而uMtCK與CK-BB共表達(dá)于腦、胎盤、腎、上皮組織等[17]。早期的研究認(rèn)為阿爾茨海默病病人具有能量代謝和線粒體電子鏈功能紊亂，這可能導(dǎo)致線粒體內(nèi)蛋白和DNA的損害[18]。過量表達(dá)的MtCK常見于各種惡性腫瘤中的原因可能是：腫瘤組織的快速增生使其需要充足的能量供應(yīng)，因而腫瘤細(xì)胞的MtCK的基因表達(dá)高調(diào)，同時(shí)腫瘤細(xì)胞的增生和壞死的加劇使MtCK漏入循環(huán)，致使血清中的MtCK活性升高，另外化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞也可能是使MtCK漏入循環(huán)，致使血清中的MtCK活性升高[19]。對(duì)于精神分裂癥或者情感障礙的病人是否有血清MtCK活性的升高，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少，因此MtCK對(duì)精神病病人病情發(fā)展、治療、預(yù)后是否有影響仍然是值得我們繼續(xù)研究的問題。

綜上所述，CK升高的精神病病人很可能伴有肌肉的微損傷，因此還不能認(rèn)為CK是精神疾病的生物學(xué)標(biāo)志。雖然目前已有不少學(xué)者的研究結(jié)果支持此觀點(diǎn)，但是還缺少更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，需要更多的前瞻性研究。另外還有一些研究認(rèn)為精神病病人腦組織結(jié)構(gòu)中，CK-BB含量明顯下降，而血清CK-BB會(huì)升高。那么精神病病人是否有腦組織的免疫損傷，目前暫無明確報(bào)道。

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