國產(chǎn)鹽酸帕洛諾司瓊注射液預(yù)防化療所致惡心嘔吐的隨機對照研究

陳 艷

(江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院,江蘇鹽城,224000)

化療誘發(fā)的惡心嘔吐反應(yīng)(CINV)是影響化療患者用藥依從性和療效的主要因素之一,反復(fù)持續(xù)的CINV可影響患者生活質(zhì)量,還可導(dǎo)致化療藥物被迫減量或暫停用藥。因此,預(yù)防或減輕CINV已成為腫瘤綜合治療的重要組成部分。近年來,多種高選擇性的5－羥色胺(5－HT3)受體拮抗劑相繼開發(fā),這些藥物對于急性CINV的預(yù)防作用顯著,但對遲發(fā)性 CINV的預(yù)防作用有限[1-2]。研究已證實[3],新一代5－HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊對遲發(fā)性CINV具有一定療效。為了評價國產(chǎn)帕洛諾司瓊注射液的療效和安全性,本院參加了經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的Ⅱ期臨床研究,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2007年11月—2008年5月,本院收治的經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)確診的惡性腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～75歲,KPS評分≥60分,預(yù)計生存期3個月以上;②距末次放、化療結(jié)束4周;③血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常;④選用順鉑、阿霉素或表柔比星為主的方案,具體配伍不限,但要求順鉑周期總量≥70 mg/m2,于化療第1天給藥或阿霉素周期總量≥40mg/m2,于化療第1天給藥或表柔比星周期總量≥60 mg/m2;⑤必須化療2個周期,且化療方案、藥物劑量和給藥順序必須相同;⑥化療前24 h內(nèi)無嘔吐且未用過止吐藥和鎮(zhèn)靜藥。排除標(biāo)準(zhǔn):①娠期或哺乳期婦女;②研究中加用影響嘔吐療效觀察的放射治療和其他可能影響止吐效果的藥物;③有消化道梗阻、嚴(yán)重心臟病、肝腎疾病、代謝功能紊亂、癲癇或使用精神藥物、鎮(zhèn)靜藥物者,以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或有顱內(nèi)高壓所致嘔吐者;④對5－HT3受體拮抗劑類止吐藥過敏者;⑤4周內(nèi)參加過其他新藥臨床試驗者;⑥劇烈疼痛需用嗎啡類藥物者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法:采用隨機、雙盲、陽性、自身對照的方法。對照藥物為鹽酸托烷司瓊注射液(重慶人本藥物研究院研制,西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)),試驗藥物為鹽酸帕洛諾司瓊注射液(重慶人本藥物研究院研制,重慶萊美藥業(yè)有限公司生產(chǎn))。將患者隨機分入AB組或BA組,其中AB組第1周期使用A止吐藥,第2周期使用B止吐藥,BA組則相反。

1.2.2 化療方案:見納入標(biāo)準(zhǔn)。順鉑、阿霉素、表柔比星第1天分別用250 mL 0.9%氯化鈉注射液(順鉑)以及250 mL 5%葡萄糖注射液(阿霉素、表柔比星)稀釋后靜滴。化療藥物要求在第1天給完,患者在化療周期第2～5天不接受其他任何化療藥物,如果化療方案中有第8天給藥者,如順鉑第1天+吉西他濱第1、8天,僅觀察第1天給藥后的預(yù)防止吐作用,第8天可以照常給予吉西他濱,第8天使用的止吐方案不限。

1.2.3 止吐方案:每個周期化療前可能采用以下2種方案之一:①用20～50 mL 0.9%的氯化鈉注射液稀釋后,于化療前30 min快速靜滴鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg,注射時間應(yīng)超過30 s;②用20～50 mL 0.9%的氯化鈉注射液稀釋后,于化療前30 min快速靜滴鹽酸托烷司瓊5 mg,注射時間應(yīng)超過30 s。在化療周期1～5 d不接受其它止吐、鎮(zhèn)靜、精神和激素類藥物治療。如證明止吐失敗者(Ⅲ、Ⅳ度定義為失敗),可接受其他藥物治療。第2周期繼續(xù)觀察。

1.3 觀察指標(biāo)

①患者每周期化療前7 d內(nèi)、化療后第7天進行體格檢查,詳細詢問病史及既往治療史,檢測血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心電圖,共完成上述檢查4次。②觀察患者經(jīng)第1、第2周期化療后急性惡心、嘔吐(0～24 h)及遲發(fā)性惡心、嘔吐(25～120 h)的有效控制率及完全控制率。③觀察止吐藥的相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

惡心完全控制率:0度病例占全部可評價患者的百分?jǐn)?shù);惡心有效控制率:0度和Ⅰ度病例占全部可評價患者的百分?jǐn)?shù)。嘔吐完全控制率:0度病例占全部可評價患者的百分?jǐn)?shù);嘔吐有效控制率:以完全緩解(CR)+部分緩解(PR)計算有效率。CR:無嘔吐,PR:嘔吐1～2次/d。1 min之內(nèi)的連續(xù)嘔吐累計為1次嘔吐[4]。

2 結(jié) 果

2.1 研究完成情況

共納入24例患者,其中有2例剔除,4例脫落,最終18例患者完成了本研究。其中男5例,女13例,年齡33～62歲,中位年齡50歲;AB組和入組BA組各9例;乳癌13例,其中初次化療10例,非初次化療3例,Ⅰ期1例,Ⅱ期6例,Ⅲ期2例 ,Ⅳ期4例;肺癌5例 ,其中初次化療2例,非初次化療3例,Ⅰ期1例,Ⅱ期0例,Ⅲ期1例,Ⅳ期3例;參與順鉑為主的化療方案有7例,參與阿霉素或表柔比星為主的化療方案有11例(除包含阿霉素或表柔比星外,均含有環(huán)磷酰胺)。揭盲:A止吐藥為鹽酸托烷司瓊;B止吐藥是為鹽酸帕洛諾司瓊。

2.2 2種藥物預(yù)防惡心的療效比較

2種藥物對急性惡心、遲發(fā)性惡心的完全及有效控制率之間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05),見表1。

表1 FISH檢測結(jié)果統(tǒng)計(例)

2.3 2種藥物預(yù)防嘔吐的療效比較

2種藥物對急性嘔吐的完全、有效控制率,以及遲發(fā)性嘔吐的完全控制率之間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),鹽酸帕洛諾司瓊對遲發(fā)性嘔吐的有效控制率高于鹽酸托烷司瓊(P< 0.05),見表2。

表2 2種藥物預(yù)防嘔吐的療效比較[n(%)]

2.4 2種止吐藥物不良反應(yīng)比較

2種止吐藥物均使用18例次。服用鹽酸帕洛諾司瓊者出現(xiàn)便秘(2級)1例,頭痛(輕度) 1例,頭暈(輕度)1例;服用鹽酸托烷司瓊者出現(xiàn)便秘(2級)1例,腹瀉(2級)1例。2種藥物不良反應(yīng)均較少且程度較輕,無顯著差異,治療過程中未發(fā)現(xiàn)因不良反應(yīng)而終止治療的患者。

3 討 論

5－HT3受體拮抗劑主要通過阻斷消化道黏膜內(nèi)傳入迷走神經(jīng)末梢的5－HT3受體,從而對CINV有明顯的控制作用[5]。第一代5－HT3受體拮抗劑對急性CINV的預(yù)防作用顯著,但對遲發(fā)性CINV的預(yù)防作用尚有限[1-2]。帕洛諾司瓊是第二代5－HT3受體拮抗劑,其特點是體內(nèi)代謝的半衰期長,約有40 h;此外,本品與5－HT3受體的親和力是第一代藥物的30～100倍,因此,帕洛諾司瓊在預(yù)防CINV方面可能會表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。國內(nèi)外已有多項多中心臨床研究證明了該藥具有強而持久的止吐作用[3,6]。

國內(nèi)陳映霞等[6]報道,應(yīng)用鹽酸帕洛諾司瓊與鹽酸格雷司瓊預(yù)防化療藥物所致的急性CINV后,仍有59.5%和68.7%的患者發(fā)生不同程度的惡心,盡管2組無顯著差異,但鹽酸帕洛諾司瓊的惡心分級明顯低于鹽酸格雷司瓊。本研究中,鹽酸帕洛諾司瓊對惡心的各種控制率均高于鹽酸托烷司瓊,但無顯著差異,提示這2種藥物在預(yù)防化療所致的惡心的發(fā)生率和程度方面的療效均相近。這與上述報道有所不同,可能與本研究使用的均為高度催吐危險的化療方案,而上述報道部分患者使用的是中度催吐危險的化療方案有關(guān)。

多項臨床研究顯示[6-7],帕洛諾司瓊對急性嘔吐的療效和第一代5－HT3受體拮抗劑相近。本研究中,鹽酸帕洛諾司瓊對急性嘔吐的各種控制率均高于鹽酸托烷司瓊,但無顯著差異,提示鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防化療所致的急性嘔吐的療效并不優(yōu)于鹽酸托烷司瓊。

Petru等[8]報道帕洛諾司瓊預(yù)防遲發(fā)性嘔吐的完全控制率是72%,國內(nèi)謝勉等[5]報道鹽酸托烷司瓊的完全控制率是47.0%。本研究中,鹽酸帕洛諾司瓊和鹽酸托烷司瓊對遲發(fā)性嘔吐的完全控制率分別是50.0%和33.3%,明顯低于上述報道,這可能與本研究使用的均是高度催吐危險的化療方案,而上述研究中部分患者使用的是中度催吐危險的化療方案有關(guān)。另外,本研究中鹽酸帕洛諾司瓊對遲發(fā)性嘔吐的完全控制率高于鹽酸托烷司瓊,但無顯著差異,這與 Yu等[8]的報道的結(jié)果相近。提示這2種藥物對化療所致遲發(fā)性嘔吐的完全預(yù)防控制作用相當(dāng)。

本研究中一些患者出現(xiàn)了止吐藥相關(guān)的不良反應(yīng),但發(fā)生率低,程度較輕,且2藥之間無顯著差異。因為同時使用了多種抗腫瘤藥,患者及觀察者難以判斷相應(yīng)不良反應(yīng)是與止吐藥物相關(guān),還是與疾病本身或化療相關(guān)。但18例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),也沒有患者因不良反應(yīng)而終止治療,提示鹽酸帕洛諾司瓊注射液的安全性較好。

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