從哲學(xué)角度對腫瘤發(fā)生發(fā)展與免疫逃逸的研究

潘潤存 (平?jīng)鲠t(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，平?jīng)?44000)

引起腫瘤的原因和機(jī)制至今尚未完全闡明，但大量、廣泛的研究證明，腫瘤的發(fā)生是多種外因和內(nèi)因共同作用的結(jié)果，其中免疫功能狀態(tài)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著十分重要的作用。腫瘤細(xì)胞在其發(fā)生、發(fā)展過程中，由于細(xì)胞基因突變等原因會表達(dá)一些新的抗原，這些新抗原可被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識別和殺傷，機(jī)體可通過固有免疫和適應(yīng)性免疫發(fā)揮抗腫瘤作用。盡管如此，腫瘤仍可通過一種或多種方式逃避免疫系統(tǒng)的攻擊或不能激發(fā)特異性抗腫瘤免疫。近年來，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展和免疫逃逸的研究進(jìn)展較快，本文就從腫瘤的發(fā)生與免疫逃逸的辨證醫(yī)學(xué)觀方面進(jìn)行探討，但愿對腫瘤的免疫逃逸及防治研究有一定的拋磚引玉作用。

1 腫瘤發(fā)生和發(fā)展的辨證醫(yī)學(xué)觀

腫瘤發(fā)生與發(fā)展既是連續(xù)過程也是絕然不同的兩個階段，前者在人群中帶有更明確的普遍性，而后者是癌變細(xì)胞經(jīng)歷不斷選擇的結(jié)果。研究表明，癌基因普遍存在于正常細(xì)胞內(nèi)，可參與細(xì)胞生長代謝，在細(xì)胞中一般以非激活形式存在，細(xì)胞癌基因一旦被激活可引起細(xì)胞癌變［1］。在人的一生中人人都有基因突變和細(xì)胞癌變的可能，癌變現(xiàn)象在人體生長發(fā)育過程中無法避免。但是，只有極少數(shù)人患有臨床腫瘤，這說明機(jī)體在致癌因素的作用下，可激活癌基因，誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生癌變(外因)，但癌變細(xì)胞最終能否發(fā)展成為臨床腫瘤，決非由癌基因及致癌因素決定的，而是由機(jī)體的免疫性決定的(內(nèi)因)。也就是說外因是腫瘤發(fā)展變化的因素，內(nèi)因是變化的依據(jù)，外因只有通過內(nèi)因起作用，這就是腫瘤發(fā)生與發(fā)展的辨證關(guān)系。事實證明，正常機(jī)體每天有許多細(xì)胞可能發(fā)生基因突變，并產(chǎn)生有惡性表型的瘤細(xì)胞，但一般都不會發(fā)生腫瘤，只有當(dāng)宿主免疫功能低下或受抑制時，腫瘤發(fā)生率增高，這主要是機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫識別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除。但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時，則可形成腫瘤。腫瘤發(fā)生后，機(jī)體可通過免疫效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用。各種跡象表明，在腫瘤發(fā)育的漫長過程中，先天免疫和后天獲得免疫總是有機(jī)會識別到腫瘤的存在，并產(chǎn)生了相應(yīng)的反應(yīng)，但這種反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)都不同程度上受到了影響或抑制，從而使腫瘤出現(xiàn)了免疫逃逸現(xiàn)象。只有當(dāng)癌變細(xì)胞通過各種免疫“逃逸”方式逃避過人體免疫監(jiān)視后才能逐漸發(fā)展，最終成為臨床腫瘤。分析細(xì)胞從癌變到發(fā)展成臨床腫瘤的過程，有腫瘤發(fā)生的前提和基礎(chǔ)、腫瘤發(fā)生的誘發(fā)因素、腫瘤發(fā)展的制約因素。這些相關(guān)的外因都是腫瘤發(fā)生和發(fā)展必不可少的重要因素，但仔細(xì)分析它們之間的相互關(guān)系和各自對腫瘤發(fā)展的權(quán)重影響發(fā)現(xiàn)，前兩者是人的一生中每個個體無法選擇或無法逃避的，只有后者才是腫瘤發(fā)展的決定因素，所以，腫瘤可能是由于免疫系統(tǒng)的某種功能缺陷或減弱，最終使癌變細(xì)胞得以發(fā)展成為臨床腫瘤。一般認(rèn)為存在于機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞總體積不超過1 cm3時，腫瘤生物學(xué)治療有可能發(fā)揮重要作用，無論是發(fā)生轉(zhuǎn)移還是未轉(zhuǎn)移、原發(fā)病灶還是繼發(fā)病灶，免疫細(xì)胞或免疫分子的定向作用都能使其迅速找到腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。當(dāng)機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的總體積大于1 cm3時，免疫細(xì)胞或免疫分子的殺傷作用就很有限，必須借助手術(shù)或放療等手段清除瘤體，再使用免疫療法清掃殘留癌細(xì)胞［2］。

2 腫瘤免疫逃逸的原因與本質(zhì)

腫瘤細(xì)胞在其發(fā)生、發(fā)展過程中，機(jī)體可通過固有免疫和適應(yīng)性免疫抵抗腫瘤。但是腫瘤細(xì)胞仍可通過一種或多種方式逃避免疫系統(tǒng)的攻擊或不能激發(fā)特異性抗腫瘤免疫，而形成了臨床腫瘤。目前研究認(rèn)為腫瘤出現(xiàn)免疫逃逸的主要機(jī)制有［1］：腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變、腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類抗原的低表達(dá)、腫瘤細(xì)胞的“漏逸”、腫瘤細(xì)胞抗原被“封閉”或“覆蓋”、腫瘤抗原的加工、處理和提呈障礙、樹突狀細(xì)胞功能缺陷、T細(xì)胞信號傳導(dǎo)缺陷，某些腫瘤缺乏共刺激信號、腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡或自身抵抗凋亡，腫瘤抗原誘發(fā)免疫耐受、腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制等等。客觀辨證的分析這些因素，可以看出腫瘤發(fā)生免疫逃逸的原因主要有三個方面，一是腫瘤抗原的問題(免疫識別困難)，如腫瘤抗原缺失、調(diào)變、低表達(dá)、被“封閉”或“覆蓋”等，具有以上抗原變化的腫瘤細(xì)胞，機(jī)體就難以識別這樣的腫瘤抗原。二是機(jī)體對腫瘤抗原發(fā)生免疫反應(yīng)的過程中出現(xiàn)的問題(免疫反應(yīng)障礙)，如樹突狀細(xì)胞功能缺陷，腫瘤抗原的加工、處理和提呈障礙，T細(xì)胞信號傳導(dǎo)缺陷，某些腫瘤缺乏共刺激信號，從而使機(jī)體不能正常地發(fā)生免疫反應(yīng)。三是機(jī)體對腫瘤發(fā)揮免疫效應(yīng)時出現(xiàn)的問題(免疫效應(yīng)有限)，正常細(xì)胞在發(fā)生癌變初期，由于抗原性弱，機(jī)體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答也弱，當(dāng)癌細(xì)胞發(fā)展到腫瘤形成以后，即使機(jī)體產(chǎn)生了較強(qiáng)的免疫應(yīng)答，但由于這些免疫應(yīng)答的產(chǎn)物主要是一些免疫分子，對較大的腫瘤組織也難以清除，就象機(jī)體對多細(xì)胞寄生蟲的免疫一樣，大部分寄生蟲在人體內(nèi)寄生時，機(jī)體也產(chǎn)生免疫性，但這種免疫不能清除寄生蟲，寄生蟲能在人體內(nèi)繼續(xù)生長發(fā)育，形成帶蟲免疫。由此可見，腫瘤的免疫逃逸是腫瘤自身的因素和機(jī)體免疫作用的強(qiáng)弱兩方面決定的。腫瘤細(xì)胞具有機(jī)體細(xì)胞的某些特性，決定了機(jī)體免疫系統(tǒng)的難識別性。另外，從機(jī)體的免疫現(xiàn)象可以看出，一般情況下，機(jī)體對單細(xì)胞生物產(chǎn)生的免疫應(yīng)答可出現(xiàn)清除性免疫，而對多細(xì)胞的生物產(chǎn)生的免疫性較弱，難以形成清除性免疫。所以，機(jī)體對腫瘤的免疫性關(guān)鍵在癌變細(xì)胞初始出現(xiàn)階段，當(dāng)癌變細(xì)胞形成腫瘤以后就難以發(fā)揮清除性免疫。

3 腫瘤免疫與腫瘤免疫逃逸的辨證關(guān)系

免疫系統(tǒng)具有識別并清除體內(nèi)衰老、死亡、突變和癌變的細(xì)胞的功能，因此，機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，它們之間必定是一種相互對立和力量消長的辨證關(guān)系。按照辨證的邏輯思維，腫瘤免疫與腫瘤免疫逃逸的關(guān)系可表現(xiàn)為：①識別與反識別的關(guān)系。機(jī)體的免疫細(xì)胞通過識別腫瘤抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫，但腫瘤細(xì)胞通過抗原調(diào)變、MHCⅠ類抗原的低表達(dá)或缺失、腫瘤細(xì)胞的漏逸、腫瘤細(xì)胞抗原被"封閉"或"覆蓋"等形式逃逸免疫細(xì)胞的識別。腫瘤細(xì)胞就好比一個國家的公民在內(nèi)外因素的作用下發(fā)生變化而成為與人民為敵的人，這種人容易偽裝，不易被人民發(fā)現(xiàn)，腫瘤抗原也是正常細(xì)胞基因突變的產(chǎn)物，不像外源性抗原，有較強(qiáng)的免疫原性，所以，不易被機(jī)體的免疫細(xì)胞識別，由此可見，腫瘤細(xì)胞就像"特務(wù)"一樣容易逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視。②作用與反作用的關(guān)系。機(jī)體的免疫系統(tǒng)主要通過獲得性免疫發(fā)揮的有效抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，減低腫瘤負(fù)荷，起到有效治療腫瘤和預(yù)防腫瘤發(fā)展的作用。但腫瘤細(xì)胞通過釋放一些抑制因子，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)的發(fā)生，從而減弱或抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫。③“發(fā)展與限制”的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞無限制的分裂，形成向周邊生長趨勢，也無時不在尋找機(jī)會向體內(nèi)其他器官的轉(zhuǎn)移。但機(jī)體也靠先天免疫發(fā)揮阻擋作用，有效阻止腫瘤生長及腫瘤在體內(nèi)各器官的廣泛轉(zhuǎn)移，因此這種基礎(chǔ)免疫能力的高低及維持能力可能決定了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的速度和廣泛程度。④“腐蝕與反腐蝕”的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞通過減低表達(dá)識別信號分子、腫瘤局部釋放TGF-β、IL-10等免疫抑制因子等，顛覆正常的免疫活化與免疫耐受之間的平衡等，使人體免疫系統(tǒng)逐漸喪失腫瘤免疫作用，甚至演變成腫瘤進(jìn)展的“幫兇”。

4 預(yù)防腫瘤免疫逃逸和腫瘤免疫治療的對策及設(shè)想

傳統(tǒng)的腫瘤治療主要以手術(shù)、放療和化療等方法為主，但根據(jù)唯物辯證法理論，對腫瘤的防治應(yīng)充分發(fā)揮機(jī)體自身(內(nèi)因)的作用，利用免疫學(xué)方法研究腫瘤預(yù)防和治療，將會開創(chuàng)人體細(xì)胞免疫自主抗癌的全新時代。近年來研究認(rèn)為免疫療法其療效已在多種腫瘤的治療中得到驗證，并可多次、反復(fù)使用，對轉(zhuǎn)移、多發(fā)性腫瘤有很好的緩解和控制作用。

4.1避免癌基因激活的因素 不同的癌基因有不同的激活方式，一種癌基因也可有幾種激活方式，所以要防止癌基因的激活是人們在生活過程中難以控制的，是不以人的意志為轉(zhuǎn)移的。我們只有從大的方面加以注意，比如避免持久的不良情緒刺激，避免或減少服用導(dǎo)致癌基因激活的藥物，避免某些致癌理化因素對人體的侵害等等。

4.2積極清除體內(nèi)能誘發(fā)細(xì)胞癌變的生物因素病毒基因可轉(zhuǎn)化正常細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。所以，對能誘發(fā)腫瘤的病毒感染者，在感染早期或急性期要積極進(jìn)行治療，使之不要形成慢性感染或長期帶病毒狀態(tài)，從而減少這些病毒對機(jī)體正常細(xì)胞的長期刺激和作用，降低或消除細(xì)胞癌變的發(fā)生率。此外，

目前已證實幽門螺桿菌感染與胃腺癌、胃粘膜相關(guān)性淋巴瘤有著密切的聯(lián)系，世界衛(wèi)生組織已將幽門螺桿菌列為第一類致癌因子，并明確為胃癌的危險因子，對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。因此早期診斷幽門螺桿菌感染十分重要和必要。

4.3強(qiáng)化腫瘤抗原的免疫原性 研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)腫瘤抗原的免疫原性較弱，容易逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)對它的監(jiān)視，故為免疫系統(tǒng)提供適當(dāng)?shù)纳镒魟┮栽鰪?qiáng)腫瘤抗原的提呈，成了構(gòu)建腫瘤疫苗成敗的關(guān)鍵。近年來，對腫瘤核酸疫苗免疫佐劑的實驗研究取得了一定的進(jìn)展，認(rèn)為這些免疫佐劑(如氫氧化鋁、脂多糖、BCG、分枝桿菌、短小棒狀桿菌、雙鏈多聚肌苷酸、胞苷酸、細(xì)胞因子等)能增強(qiáng)特異抗原的免疫原性或增強(qiáng)機(jī)體對抗原的反應(yīng)性，作用在免疫反應(yīng)的某個環(huán)節(jié)，增強(qiáng)腫瘤抗原所誘發(fā)的抗腫瘤免疫［3］。某些腫瘤細(xì)胞在 IFN-γ的作用下，癌細(xì)胞MHCⅠ類抗原表達(dá)可增強(qiáng)，使免疫細(xì)胞的識別性能加強(qiáng)，從而提高機(jī)體的免疫應(yīng)答。

4.4加強(qiáng)腫瘤疫苗的研究和應(yīng)用 腫瘤的免疫治療作為傳統(tǒng)手術(shù)、化學(xué)藥物、放射治療的輔助療法，可清除少量的、播散的腫瘤細(xì)胞，其中，腫瘤疫苗有望突破腫瘤預(yù)防和治療的新紀(jì)元。雖然腫瘤細(xì)胞自身所發(fā)生多種改變，導(dǎo)致了腫瘤免疫逃逸，但我們?nèi)缒苋娲_認(rèn)腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象中那些丟失或過度表達(dá)的分子的種類和綜合作用，就有望使腫瘤疫苗或其他腫瘤免疫治療方法取得新的突破。盡管腫瘤來源于自身組織，但腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞并不完全相同，癌細(xì)胞表面有一些被稱為“腫瘤抗原”的蛋白，這些蛋白與正常細(xì)胞表達(dá)的蛋白不同，這些蛋白可被機(jī)體特異性免疫系統(tǒng)識別并引發(fā)免疫應(yīng)答。盡管某些癌細(xì)胞可逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控而繼續(xù)生長，但腫瘤抗原能引發(fā)免疫應(yīng)答反應(yīng)的事實為腫瘤的免疫治療提供了可能，即腫瘤疫苗可刺激病人對腫瘤產(chǎn)生免疫應(yīng)答，只是腫瘤疫苗不同于病原體疫苗，抗病原體疫苗是在病人接觸病原體前預(yù)防疾病，而腫瘤疫苗不能預(yù)防癌癥而是用于治療癌癥［4］。

4.5使用一些免疫增強(qiáng)劑或免疫調(diào)節(jié)劑，增強(qiáng)或調(diào)節(jié)機(jī)體殺傷腫瘤細(xì)胞的能力 如IL-2、TNF、IFN、卡介苗、左旋咪唑、茯苓多糖、人參多糖等，可提高機(jī)體的免疫力，達(dá)到一定的預(yù)防腫瘤發(fā)生和發(fā)展的目的。

4.6“雷達(dá)+導(dǎo)彈”精確殺滅腫瘤細(xì)胞 2008年美國天普大學(xué)Robert A Weinberg博士和斯坦福大學(xué)Dietmar W Siemann博士等抗腫瘤領(lǐng)域的科學(xué)家們一起，從高速發(fā)展的細(xì)胞學(xué)和免疫學(xué)找到突破口，研究出CLS自體細(xì)胞靶向治療技術(shù)，能系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞，有效解決其轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，克服了手術(shù)放化療三大傳統(tǒng)治療方式“不徹底、易轉(zhuǎn)移、副作用大”等弊端，是國際公認(rèn)的有希望完全消滅腫瘤細(xì)胞的第四大新技術(shù)療法。CLS生物靶向治療技術(shù)臨床治療時，從患者的外周血中分離出單個核細(xì)胞，然后再培養(yǎng)出人體免疫系統(tǒng)的兩種專門對付腫瘤細(xì)胞的專項功能細(xì)胞，即樹突狀細(xì)胞(DC)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)，樹突狀細(xì)胞就像“雷達(dá)”，能夠主動搜索、識別腫瘤細(xì)胞;細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞就像“導(dǎo)彈”能精確殺傷腫瘤細(xì)胞，而不損傷任何正常組織，在有效地殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也提升機(jī)體免疫力。然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，有效殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，修復(fù)、增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)，不給腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)會。著名腫瘤專家Yamazaki博士做過一組關(guān)于CLS治療和傳統(tǒng)治療的對照比較。研究表明：使用CLS治療的美國腫瘤患者3年生存率為72%，未使用的為33%;5年生存率為67%，未使用的為22%。均取得了另人欣喜的效果。這種治療方法是目前抗腫瘤免疫細(xì)胞活性最強(qiáng)的生物療法，在腫瘤治療方法中最活躍、最有發(fā)展前景的。

4.7其他 如檢測機(jī)體的抗癌基因，早期發(fā)現(xiàn)某些個體抑癌基因的缺失(如 P53、P16、NF1、NF2、MTS等)，人為地給正常機(jī)體預(yù)先導(dǎo)入某些缺失的抑癌基因，從而抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生。檢測機(jī)體的免疫功能，對免疫缺陷者予以糾正。檢測腫瘤免疫學(xué)標(biāo)志物，提高腫瘤早期診斷率，應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物免疫檢測技術(shù)，對高危人群進(jìn)行普查和對可疑腫瘤患者進(jìn)行動態(tài)觀察，對腫瘤的早期診斷有很重要的意義。

1 劉永琦.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：234-236.

2 幺立萍.腫瘤生物學(xué)治療的哲學(xué)思考.見：主編博士論壇——醫(yī)學(xué)創(chuàng)新與哲學(xué)思維［M］，西安：第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，2004：46-47.

3 何天霖.抗腫瘤核酸疫苗免疫佐劑的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)·外科學(xué)分冊，2002;29(1)：4-6.

4 胡顯文，陸 軍.用于腫瘤治療的DNA疫苗［J］.國外科技動態(tài)，2000;3：7-10.