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    蘭索拉唑腸溶微丸的制備和質(zhì)量研究

    2011-11-20 16:06:20陳志忠廉潔郝繼紅郝婷
    關(guān)鍵詞:微丸蘭索拉量瓶

    陳志忠 廉潔 郝繼紅 郝婷

    (1.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市藥品檢驗(yàn)所 內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000; 2.北京悅康科創(chuàng)科技有限公司藥學(xué)部 北京 100176;3.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市伊旗醫(yī)院 內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000)

    蘭索拉唑腸溶微丸的制備和質(zhì)量研究

    陳志忠1廉潔2郝繼紅1郝婷3

    (1.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市藥品檢驗(yàn)所 內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000; 2.北京悅康科創(chuàng)科技有限公司藥學(xué)部 北京 100176;3.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市伊旗醫(yī)院 內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000)

    以蔗糖、淀粉為稀釋劑,以低取代羥丙基纖維素為崩解劑,碳酸氫鈉為堿性添加劑以增加制劑的穩(wěn)定性,以低粘度的羥丙基纖維素一定比例的乙醇溶液為粘合劑,并添加一定量的表面活性劑吐溫-80,來(lái)增加主藥蘭索拉唑的釋放量。通過(guò)離心造粒-包衣設(shè)備,采用粉末層積法制備蘭索拉唑含藥丸芯,然后分別包上隔離衣與腸溶衣,制得蘭索拉唑腸溶微丸,再裝入1號(hào)膠囊中,制得蘭索拉唑腸溶膠囊。經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性研究和耐酸力以及釋放度檢查,各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求。

    蘭索拉唑 腸溶微丸 離心造粒

    蘭索拉唑(Lansoprazole)[1]是繼奧美拉唑之后由日本武田公司開(kāi)發(fā)的世界上第二個(gè)質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯?1992年初,由武田公司和Houde公司在法國(guó)正式投放市場(chǎng),1995年5月獲FDA批準(zhǔn)后在美國(guó)上市。蘭索拉唑主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、佐-艾(Zollinger-Ellison)綜合征(胃泌素瘤)、吻合口部潰瘍。天津武田公司生產(chǎn)的蘭索拉唑腸溶膠囊,以商品名“達(dá)克普隆”在我國(guó)上市,臺(tái)灣南光化學(xué)制藥股份有限公司生產(chǎn)的蘭索拉唑腸溶膠囊,商品名“拉索脫”,2005年在大陸上市銷售,規(guī)格:30mg。

    目前國(guó)內(nèi)雖有蘭索拉唑腸溶片劑上市,但因采用普通濕法制粒,生物利用度較低,且穩(wěn)定性較差,并且,可能因意外因素致使腸溶衣破損,藥物全部釋放至局部藥物濃度較高,有產(chǎn)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。本方法是將蘭索拉唑和輔料混合后,采用離心造粒法制得含藥丸芯,再分別包上隔離衣與腸溶衣,制得蘭索拉唑腸溶微丸。服用本品后,會(huì)在腸道部位形成上百個(gè)小的釋放單元,從而降低意外崩漏的風(fēng)險(xiǎn),并大大提高了藥品的生物利用度。

    1 儀器與試藥

    UV-2401PC型紫外分光光度計(jì),LC-10AD型高效液相色譜儀(日本島津公司);RCZ-8G型智能溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠);Glatt流化床一步造粒機(jī)(上海格拉特公司)。蘭索拉唑原料藥(晉城海斯制藥,批號(hào):20090901)、蘭索拉唑?qū)φ掌?批號(hào):100402,含量99.9%)均由藥物研究所合成室提供;低取代羥丙纖維素(湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司,批號(hào):2009012110),羥丙纖維素(日本曹達(dá)株式會(huì)社,批號(hào):NOA-5511),淀粉(湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司,批號(hào):20090408);蔗糖(上海運(yùn)宏化工精細(xì)輔料技術(shù)有限公司代理,荷蘭OMV公司生產(chǎn),批號(hào):10160993),隔離層包衣粉(胃溶型歐巴代)、腸溶包衣水分散體:EUDRAGIT L-30D-55,由贏創(chuàng)德固賽醫(yī)藥技術(shù)有限公司提供。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 粉末層積法制備含藥丸芯

    2.1.1 制備丸芯 稱取各輔料分別粉碎過(guò)160目篩,蘭索拉唑粉碎過(guò)200目篩;取蘭索拉唑150g、蔗糖150g、淀粉150g與碳酸氫鈉150g,混合均勻。取1.0g吐溫-803%(g/g)的羥丙纖維素30%乙醇溶液做為粘合劑。置離心-包衣造粒機(jī)中,轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速120~180r/min,供粉機(jī)轉(zhuǎn)速15~40r/min,開(kāi)啟噴漿機(jī),噴入上述粘合液,噴液速率為8.0g~20.0g/min,干燥進(jìn)風(fēng)溫度為30~40℃,物料溫度為25~35℃。

    2.1.2 包隔離衣 篩分所制備的丸芯,收集20~30目之間的丸芯,以10%(g/g)胃溶型歐巴代70%乙醇溶液,進(jìn)行隔離層包衣(增重14%)。

    2.1.3 包腸溶衣 以德國(guó)贏創(chuàng)德固賽集團(tuán)生產(chǎn)的EUDRAGIT系列產(chǎn)品:EUDRAGIT L-30D-55水分散體141g,檸檬酸三乙酯4.2g,滑石粉(1250目)12.5g,加水142g剪切15min后,包腸溶衣(增重22%~24%)。將制備的微丸,置38℃的恒溫鼓風(fēng)干燥箱內(nèi),處理120min,即得蘭索拉唑腸溶微丸。

    2.1.4 成品 采用1號(hào)膠囊灌裝、檢驗(yàn)、包裝,即得蘭索拉唑腸溶膠囊(規(guī)格:30mg/粒)。

    依法制備本品三批樣品各10000粒,批號(hào)為:100915、101019、101026。本品三批樣品,均為白色腸溶球狀小丸。

    2.2 有關(guān)物質(zhì)檢查(避光操作)

    取本品內(nèi)容物,研細(xì),稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于蘭索拉唑19mg),置50mL量瓶中,加稀釋劑[水-乙腈-三乙胺(340∶160∶1),用磷酸調(diào)節(jié)pH值至10.0]適量,超聲使蘭索拉唑溶解并用稀釋劑稀釋至刻度,搖勻,離心,經(jīng)濾膜(孔徑不得>0.22μm)濾過(guò),濾液作為供試品溶液;精密量取1mL,置100mL量瓶中,加稀釋劑稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件,以水-A液(60∶40)為流動(dòng)相,理論板數(shù)按蘭索拉唑峰計(jì)算不低于5000。取對(duì)照溶液20μL注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度,使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10%~20%;再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰,2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]磺?;鵠苯并咪唑(雜質(zhì)A)按校正后的峰面積計(jì)算(乘以校正因子1.1),不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.5倍(0.5%),其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.1倍(0.1%),雜質(zhì)A乘以校正因子后與其他雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積(1.0%)。A液:乙腈-水-三乙胺(160∶40∶1),用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0。

    表1 三批樣品有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果(%)

    表2 裝量差異檢查結(jié)果

    表3 含量檢測(cè)結(jié)果

    取本品樣品三批,依法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查,結(jié)果見(jiàn)表1。

    結(jié)果可見(jiàn),三批樣品的外觀性狀和有關(guān)物質(zhì)均符合要求。

    2.3 重量差異檢查

    取蘭索拉唑腸溶膠囊20粒,照中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅰ A重量差異方法檢查,結(jié)果見(jiàn)表2。

    結(jié)果表明,本品裝量差異的RSD%<2%,裝量符合要求。

    2.4 含量測(cè)定

    照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)測(cè)定。

    色譜條件與系統(tǒng)適:用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以水-乙腈-三乙胺(60∶40∶1),用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)為285nm。理論板數(shù)按蘭索拉唑峰計(jì)算不低于4000,蘭索拉唑與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。

    表4 耐酸力和釋放度檢測(cè)結(jié)果

    表5 線性與范圍

    表6 影響因素0天和高溫60℃檢查結(jié)果

    表7 影響因素高溫40℃檢查結(jié)果

    表8 影響因素高濕RH75%檢查結(jié)果

    表9 影響因素光照檢查結(jié)果

    表10 影響因素0天有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果(%)

    內(nèi)標(biāo)溶液的制備:取4′-乙氧基乙酰苯,加乙腈制成每1mL中含5mg的溶液,即得。

    測(cè)定法:取本品20粒,精密稱定,將內(nèi)容物混合均勻,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于蘭索拉唑50mg),置50mL量瓶中,加0.1mol/L氫氧化鈉溶液25mL,超聲使蘭索拉唑溶解,放冷,精密加內(nèi)標(biāo)溶液5mL,搖勻,用0.1mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度,搖勻,以3000轉(zhuǎn)/分鐘的速度離心5min,精密量取上清液5mL,置50mL量瓶中,加稀釋劑[水-乙腈-三乙胺(60∶40∶1),用磷酸調(diào)節(jié)pH值至10.0]稀釋至刻度,搖勻,濾過(guò),精密量取續(xù)濾液20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取蘭索拉唑?qū)φ掌芳s50mg,精密稱定,置50mL量瓶中,加0.1mol/L氫氧化鈉溶液25mL,超聲使溶解,放冷,精密加內(nèi)標(biāo)溶液5mL,搖勻,用0.1mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度,搖勻,精密量取5mL,置50ml量瓶中,加稀釋劑[水-乙腈-三乙胺(60∶40∶1),用磷酸調(diào)節(jié)pH值至10.0]稀釋至刻度,搖勻,同法測(cè)定,按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算,即得。

    取本品樣品三批,依法進(jìn)行含量檢查,結(jié)果見(jiàn)表3。

    結(jié)果可見(jiàn),三批樣品的含量均符合要求。

    2.5 體外耐酸力和釋放度檢查

    耐酸力:取本品,照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第一法),以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉2g,加鹽酸7mL,加水溶解并稀釋至1000mL,pH值為1.2)900mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/min,依法操作,經(jīng)60min時(shí),取下轉(zhuǎn)籃,用水洗轉(zhuǎn)籃內(nèi)顆粒至洗液呈中性,用少量甲醇將顆粒移至50mL量瓶中,超聲使蘭索拉唑溶解,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過(guò),精密量取續(xù)濾液2mL,置100mL量瓶中,加釋放介質(zhì)pH6.8磷酸鹽緩沖液,稀釋至刻度,搖勻,做為供試品溶液;另取蘭索拉唑?qū)φ掌芳s30mg,精密稱定,置50mL量瓶中同法配制,作為對(duì)照品溶液。取上述2種溶液,照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅳ A),在284nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,計(jì)算出每粒的含量,6粒中每粒含量不得少于標(biāo)示量的90%;如有1~2粒小于標(biāo)示量的90%,平均含量不得少于標(biāo)示量的90%。

    釋放度:取本品,照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅹ D第二法),采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第一法)裝置,以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉2g,加鹽酸7mL,加水溶解并稀釋至1000mL,pH值為1.2)900mL為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/min,依法操作,經(jīng)60min時(shí),將上述操作的酸溶液棄去,在操作容器中加入預(yù)熱至(37±0.5)℃pH6.8磷酸鹽緩沖液[0.1mol/L鹽酸溶液-0.2mol/L磷酸三鈉溶液(3∶1)混合均勻,必要時(shí)用2.0mol/L鹽酸溶液或2.0mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至(6.8±0.05)]900mL為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速不變,繼續(xù)操作,經(jīng)60min時(shí),取溶液30mL,經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過(guò),棄去初濾液20mL,精密量取續(xù)濾液5mL,用pH6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至10mL,搖勻,作為供試品溶液;另精密稱取蘭索拉唑?qū)φ掌?0mg,置25mL量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取2mL,置100mL量瓶中,用pH6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品溶液。取上述2種溶液,照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅳ A),在284nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度,計(jì)算每粒的釋放量,限度為標(biāo)示量的75%,應(yīng)符合規(guī)定。

    取本品三批樣品,依法進(jìn)行耐酸力和釋放度檢查,結(jié)果見(jiàn)表4。

    擬定釋放度曲線如圖1。

    結(jié)果可見(jiàn),本品三批樣品的釋放度曲線,與上市品釋放度曲線有較好的相似性。

    2.6 線性與范圍

    取蘭索拉唑?qū)φ掌芳s20mg,置25mL容量瓶中,加甲醇適量,振搖使溶解,加甲醇至刻度,搖勻,作為儲(chǔ)備液,備用。精密量取儲(chǔ)備液1.0、1.5、2.0、2.5和3.0mL,置100mL容量瓶中,加pH6.8磷酸鹽緩沖溶液稀釋至刻度,配制成不同濃度的對(duì)照品溶液。按照溶出度項(xiàng)下的方法測(cè)定,以樣品濃度(C)為橫坐標(biāo),以相應(yīng)的峰面積(A)為縱坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸,結(jié)果見(jiàn)表5(圖2)。

    結(jié)論:在本方法條件下,蘭索拉唑溶液濃度在8.000~24.000μg/mL范圍內(nèi),濃度與其吸光度呈良好的線性關(guān)系。

    3 穩(wěn)定性研究

    參照中國(guó)藥典2010年版二部附錄《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中影響因素實(shí)驗(yàn)方法,取自制膠囊和天津武田公司生產(chǎn)的市售品,商品名:達(dá)克普隆?,除去外包裝后,傾出內(nèi)容物腸溶微丸,放置在高溫(60℃和40℃),高濕(相對(duì)濕度RH92.5%和RH75%)、光照(4500±500)lx條件下于第10天取樣,對(duì)其外觀性狀、釋放度、耐酸力、有關(guān)物質(zhì)和含量等進(jìn)行考察。

    表11 影響因素5和10d有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果

    圖1

    圖2

    3.1 高溫試驗(yàn)

    3.1.1 樣品60℃條件檢查結(jié)果(表6)本品在高溫60℃條件下放置的樣品,與零d的樣品比較,放置10d的樣品微丸顏色加深,呈類白色,耐酸力和釋放度均略有下降。

    3.1.2 樣品40℃條件檢查結(jié)果(表7)結(jié)果表明,本品在高溫40℃條件下放置10d,與零天的樣品比較,各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。

    3.2 高濕試驗(yàn)

    自制品和市售品腸溶小丸,放置在RH92.5%條件下5d后,均吸濕粘結(jié)成漿狀物,故不做檢查;放置在RH75%條件10d后,取樣檢查結(jié)果見(jiàn)表8。

    結(jié)果表明,本品在RH75%條件下放置10d的樣品,與零天的樣品比較,各項(xiàng)檢查無(wú)明顯變化。

    3.3 光照試驗(yàn)

    取自制品和市售品腸溶微丸,置光照(4500±500)lx條件下10d后,取樣檢查,結(jié)果見(jiàn)表9。

    結(jié)果表明,本品在光照(4500±500)lx條件下放置10d的樣品,與零天的樣品比較,各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。

    3.4 有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果

    自制品和市售品腸溶微丸,在各個(gè)條件下放置10d后,有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果見(jiàn)表10、11。

    影響因素試驗(yàn)結(jié)論:本品高溫(60、40℃)、高濕(RH92.5%、RH75%)及光照(4500±500)lx下,放置10d后,在高濕RH92.5%條件下,吸濕粘結(jié)成漿狀物,故不再檢測(cè)。高溫60℃條件下,雜質(zhì)A、最大單個(gè)雜質(zhì)和總雜質(zhì)均有不同程度的增加,但最大單個(gè)雜質(zhì)<0.1%;其余各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著性變化,自制品和上市品變化趨勢(shì)一致。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果并參考上市品的包裝說(shuō)明,確定本品應(yīng)密封,在陰涼(不超過(guò)20℃),干燥處保存。

    4 討論

    (1)本品處方中以低取代羥丙基纖維素為崩解劑,低粘度的羥丙纖維素做粘合劑,蔗糖、淀粉做為稀釋劑,能夠制備流動(dòng)性和堅(jiān)固性良好的微丸,用吐溫-80做為增溶劑,增加了蘭索拉唑在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放量。以碳酸氫鈉做為酸堿調(diào)節(jié)劑,并用歐巴代的醇溶液包裹了一定厚度的隔離層,較好的增加了本品的穩(wěn)定性。

    (2)由于蘭索拉唑?qū)?、熱非常敏?在生產(chǎn)與檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)盡量避光操作。另外,本品微丸易吸潮,故在包隔離層時(shí),需用歐巴代的醇溶液。使用EUDRAGIT L-30D-55水分散體包腸溶衣,不但可以節(jié)省設(shè)備成本,而且成膜性好,有較強(qiáng)的抗裂性和較好的韌性,包衣后微丸表面光潔美觀。

    [1]何小平.一種新的質(zhì)子泵抑制劑-蘭索拉唑[J].金陵醫(yī)院學(xué)報(bào),1996(2):160~162.

    R2

    A

    1672-5654(2011)04(a)-0059-03

    2011-03-28

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