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    十堰地區(qū)健康人群骨代謝標志物參考范圍的建立

    2011-06-28 11:36:56袁樂永張吉才譚瑩韓正陽魏建浩陳鑫鄒琴
    實用老年醫(yī)學(xué) 2011年5期
    關(guān)鍵詞:骨細胞膠原骨質(zhì)疏松癥

    袁樂永 張吉才 譚瑩 韓正陽 魏建浩 陳鑫 鄒琴

    隨著人口日益老齡化和高齡化,代謝性骨病如骨質(zhì)疏松癥已成為重要的衛(wèi)生問題,骨質(zhì)疏松癥及其所致的骨折是引起疾病、殘疾甚至死亡的主要原因。國際骨質(zhì)疏松癥基金會(IOF)已發(fā)表并推薦使用骨標志物。骨骼的生物標志物是一類源于骨基質(zhì)或骨細胞的代謝產(chǎn)物,對評估和治療骨質(zhì)疏松癥具有重要意義。許多非骨骼性疾病也會影響骨代謝而改變骨轉(zhuǎn)換的速率,這些標志物已成為診斷代謝性骨病、評估抗骨吸收和促骨形成藥物療效的重要指標,對骨折危險性的預(yù)測能提供有用信息,也應(yīng)用于某些非骨骼性疾病的病情監(jiān)測和療效評估[1]。骨標志物不僅可以用來監(jiān)測骨質(zhì)疏松癥患者治療的時效性和療效,還可以用于預(yù)測骨折的風(fēng)險。N-MID-OT是在骨形成和再吸收過程中釋放的骨特異性蛋白,可反映成骨細胞活性及成骨作用;總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(total procollagen type 1 amino-terminal propeptide,tP1NP)是骨形成標志物,其濃度變化反映新合成的Ⅰ型膠原的變化;β-膠原特殊序列(β-crossLaps)是骨再吸收的標志物,是Ⅰ型膠原的代謝產(chǎn)物。因此本研究主要選擇這3種具有代表性的血清骨標志物,篩選出符合標準的健康人群進行檢測并建立本地區(qū)、本實驗室的參考區(qū)間,以便更早應(yīng)用于臨床。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象 215例血清樣本均來自于我院2010年3~10月健康體檢中心健康體檢人群,經(jīng)綜合體檢無肝腎功能異常,排除糖尿病、甲狀旁腺功能亢進及代謝性疾病,年齡30~79歲的健康人群,平均(54±15)歲,所有人員均經(jīng)骨密度儀測量并按診斷標準排除骨質(zhì)疏松癥。并根據(jù)年齡段將其分為5組:30~39歲組41例(男20例,女21例);40~49歲組37例(男17例,女20例);50~59歲組48例(男25例,女23例);60~69歲組45例(男23例,女22例);≥70歲組44例(男21例,女23例)。采集清晨空腹血3 ml。

    1.2 檢測方法 羅氏E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑、標準品、質(zhì)控品。β-crossLaps檢測的試劑和標準品批號17970601、17971102;tP1NP檢測的試劑和標準品批號18095801、18096301;N-MID檢測的試劑和標準品批號18086201、18095301;嚴格按儀器操作規(guī)程由專業(yè)人員操作。在儀器進入穩(wěn)定狀態(tài)下進行定標,做兩個水平質(zhì)控后進行樣品檢測。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)作統(tǒng)計學(xué)處理,正態(tài)分布數(shù)據(jù)用±s表示,多組間比較采用方差分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以±1.96s設(shè)立參考范圍。

    2 結(jié)果

    本研究主要對215例健康體檢者按性別不同分5個年齡組對(β-crossLaps、tP1NP、N-MID-OT)3 種骨代謝標志物進行檢測。

    2.1 男性不同年齡組3種骨代謝標志物結(jié)果顯示30~39歲組和40~49歲組這3項指標均未出現(xiàn)明顯變化(P>0.05),隨著年齡的遞增,50~59歲組、60~69歲組及≥70歲組的tP1NP和β-crossLaps 2項指標較30~39歲組和40~49歲組明顯升高(P<0.05),同時結(jié)果還顯示:男性 N-MID-OT檢測,在30~39歲組最高,以后有隨年齡增高而降低的趨勢(P<0.05)。

    表1 男性不同年齡組骨代謝轉(zhuǎn)換生化指標的含量比較(±s)

    表1 男性不同年齡組骨代謝轉(zhuǎn)換生化指標的含量比較(±s)

    注:與30~39歲組比較,*P<0.05

    組別 n tP1NP(μg/L) β-crossLaps(ng/L) N-MID-OT(ng/ml)30~39歲組20 22.94±9.39 0.23±0.09 16.78±4.11 40~49歲組 17 26.91±9.76 0.28±0.07 15.44±3.44 50~59歲組 25 31.08±11.30* 0.34±0.16* 14.57±3.78*60~69歲組 23 31.18±11.68* 0.34±0.16* 13.46±3.10*≥70歲組 21 33.03±10.38* 0.36±0.18* 13.34±2.36*

    2.2 女性組結(jié)果顯示 女性tP1NP和β-crossLaps 2項指標,在<50歲各組沒有明顯變化,但從50~59歲組開始有明顯增高(P<0.05或P<0.01),這與女性絕經(jīng)期體內(nèi)激素水平有直接影響。N-MID-OT水平隨年齡增長有逐漸下降的變化,其中在60~69歲組及≥70歲組下降明顯(P均<0.01)。

    由于機體骨轉(zhuǎn)換標志物的水平受年齡、性別及絕經(jīng)等因素影響。表1及表2各組數(shù)據(jù)經(jīng)K-S檢驗結(jié)果表明:男女組β-crossLaps、tP1NP數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布,根據(jù)正態(tài)分布數(shù)據(jù)以±1.96s設(shè)立參考區(qū)間。見表3。

    3 討論

    本研究檢測了215例十堰地區(qū)健康成人骨代謝標志物(tP1NP、β-crossLaps、N-MID-OT)。參考國際臨床實驗室標準化委員會推薦的方法[2-3],采用檢測結(jié)果的95%CI作為本實驗室的參考范圍。

    表2 女性不同年齡組骨代謝轉(zhuǎn)換生化指標的含量比較(±s)

    表2 女性不同年齡組骨代謝轉(zhuǎn)換生化指標的含量比較(±s)

    注:與40~49歲組比較,**P<0.01;與30~39歲組比較,△P<0.05

    組別 n tP1NP(μg/L) β-crossLaps(ng/L) N-MID-OT(ng/ml)30~39歲組21 19.12±5.53 0.16±0.07 18.94±6.65 40~49歲組 20 21.65±5.73 0.16±0.06 16.08±6.12 50~59歲組 23 34.21±11.57** 0.27±0.10△ 15.63±2.94 60~69歲組 22 38.32±10.08** 0.32±0.14△ 10.85±2.42**≥70歲組 23 38.44±14.79** 0.37±0.18△ 10.71±2.85**

    表3 十堰地區(qū)不同年齡、性別骨代謝標志物參考范圍(±1.96s)

    表3 十堰地區(qū)不同年齡、性別骨代謝標志物參考范圍(±1.96s)

    組別tP1NP(μg/L)β-crossLaps(ng/L)N-MID-OT(ng/ml)男女男女男女30~39歲組 4.54~41.34 8.28~29.96 0.05~0.41 0.02~0.30 12.65~20.91 5.91~31.97 40~49歲組 7.78~46.04 10.42~32.88 0.14~0.42 0.04~0.28 8.70~22.18 4.08~28.08 50~59歲組 8.93~53.23 11.53~56.89 0.03~0.65 0.07~0.47 7.16~21.98 9.87~21.39 60~69歲組 8.29~54.07 18.56~58.08 0.03~0.65 0.05~0.59 5.56~25.36 6.11~15.59≥70歲組 12.69~53.37 9.45~67.43 0.01~0.71 0.02~0.723.64~23.04 5.12~16.30

    tP1NP在血清中的含量主要反映Ⅰ型膠原合成速率及骨轉(zhuǎn)換情況,血清濃度的增高提示Ⅰ型膠原的合成速率加快,骨轉(zhuǎn)換活躍。本試驗顯示,健康人群從50~59歲組出現(xiàn)血清中tP1NP濃度明顯持續(xù)增高,特別是女性組,與40~49歲組比較,增高明顯(P<0.01)。從年齡因素上分析:這可能與女性的絕經(jīng)期有關(guān),絕經(jīng)后女性的雌激素水平驟降,而雌激素能通過細胞和體液因子機制抑制破骨細胞的活化,其水平的降低引起破骨細胞活化作用的加強而導(dǎo)致骨吸收率的增加,骨轉(zhuǎn)換率明顯增高。而且絕經(jīng)后由于骨轉(zhuǎn)換增加,骨丟失加速,即使在≥75歲的婦女仍可呈高轉(zhuǎn)換狀態(tài)。骨轉(zhuǎn)換的生化標志物升高,骨丟失率增快,最終導(dǎo)致低骨量[4]。Cummings 等[5]通過研究發(fā)現(xiàn) tP1NP水平降低的實驗組3年后骨折的發(fā)生率要比對照組降低28%,表明骨轉(zhuǎn)換率的增加導(dǎo)致骨質(zhì)流失的加劇。而且由于骨代謝平衡的破壞,引起各項骨轉(zhuǎn)換標志物的濃度也會發(fā)生變化。

    β-crossLaps是評價骨吸收的特異性指標,骨吸收標志物增加是獨立于骨密度預(yù)測骨折危險性增加的一個指標[4],從本研究中觀察,β-crossLaps在血清中的含量有隨年齡增高而遞增的變化,只是男性血清濃度的升高趨于平緩,這可能與男性血清中睪酮濃度的變化因素有關(guān)。而女性血清濃度明顯遞增主要考慮雌激素濃度的影響。雌激素對骨骼的發(fā)育和骨量維持有極重要的作用,目前認為主要通過細胞和體液因子機制發(fā)揮作用。破骨細胞由于雌激素抑制因素的削弱而激活,使破骨細胞的分化成熟加速,凋亡減緩。破骨細胞過于活躍,骨轉(zhuǎn)換增加,新骨重建單位活化加速,骨吸收大于骨形成[6],骨轉(zhuǎn)換生化標志物濃度升高。特別在絕經(jīng)后期,雌激素濃度驟然降低,β-crossLaps血清濃度的增高更為明顯。

    N-MID-OT是骨轉(zhuǎn)換中骨形成的一個重要的特異性指標。主要由成骨細胞產(chǎn)生和分泌,其生理功能主要是維持骨的正常礦化速度,可直接反映骨形成的狀況[6]。大量研究表明,性激素在骨代謝中具有重要作用。文獻報道:絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)吸收速度快于骨質(zhì)生成,促使骨質(zhì)丟失變?yōu)槭杷?,這與雌激素下降有關(guān)[7-8],雌激素與成骨細胞核的雌激素受體結(jié)合后,促進特異的mRNA合成,加強成骨細胞和膠質(zhì)的合成,具有促進降鈣素分泌、抑制破骨細胞活性和促進1,25-二羥維生素D3的合成,還有抑制甲狀旁腺素的骨吸收作用。N-MID-OT是一種強有力的骨質(zhì)吸收抑制劑,因此,雌激素水平降低使骨質(zhì)吸收增加;而且,甲狀旁腺激素是刺激骨質(zhì)吸收的主要激素[9],健康人成年后隨年齡增加具有免疫活性的PTH也會逐漸增加,此種變化與年齡相關(guān)的骨質(zhì)丟失,以及老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病直接相關(guān)。而雄激素是蛋白同化激素,具有促進骨基質(zhì)合成的作用。雄激素中的睪丸素對維生素D的合成有促進作用,雄激素缺乏或明顯低下將導(dǎo)致骨吸收和骨平衡失調(diào),出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。本試驗結(jié)果顯示,血清中 N-MID-OT水平與年齡呈負相關(guān),與劉莉莉等[10]研究文獻報道一致。

    對骨質(zhì)疏松性骨折,早發(fā)現(xiàn)與早治療,積極進行科學(xué)干預(yù),將對提高我國中老年人生活質(zhì)量具有重要意義。目前,WHO以骨密度(BMD)測值法中“T≤-2.5SD”為診斷骨質(zhì)疏松癥的“金標準”[11]。但骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生是一個漸進的過程,BMD測量反映的是骨代謝長期累積的骨量結(jié)果,無法實時地反映當(dāng)前的骨代謝情況及骨轉(zhuǎn)換率的變化,尤其是骨吸收指標的測定,是預(yù)測絕經(jīng)后骨折危險性的有用手段[12]。因此臨床和實驗室標準化協(xié)會(CLSl)在2004年發(fā)表了CA8—A文件建議使用骨轉(zhuǎn)換標志物來了解個體骨轉(zhuǎn)換率的變化情況[2]。文件同時提出臨床實驗室應(yīng)選擇合適的人群,建立骨轉(zhuǎn)換標志物檢測的參考區(qū)間,為骨轉(zhuǎn)換標志物的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。因此我們沒有直接使用Roche公司提供的參考區(qū)間,針對十堰地區(qū)健康人群建立了本實驗室 tP1NP、β-crossLaps、N-MID-OT 3項骨代謝標志物的參考區(qū)間,而且與Roche公司提供的參考區(qū)間比較發(fā)現(xiàn)存在顯著差異。所以,各實驗室應(yīng)根據(jù)自己特定的檢測系統(tǒng)和實驗室工作環(huán)境建立適合本實驗的正常值參考范圍,但本研究的樣本量尚有不足,今后將不斷增加研究人數(shù)后進一步分析,這對提高醫(yī)院的臨床診斷和治療水平是有必要的,從而加大其臨床應(yīng)用價值。

    [1]朱漢民.加強骨轉(zhuǎn)換生化標志物的檢測和臨床應(yīng)用[J].華中醫(yī)學(xué)雜志,2008,32(1):1-2.

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    [4]朱漢民.老年骨質(zhì)疏松癥在我國的流行趨勢[J].實用老年醫(yī)學(xué),2000,14(3):115-118.

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    [6]Delmas PD,Hardy P,Gamero P,et al.Monitoring individual response to hormone replacement therapy with bonemarkers[J].Bone,2000,26(6):553-560.

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    [8]Sorensen MG,Henriksen K,Schaller S,et al.Biochemical markers in preclinical models of osteoporosis[J].Biomarkers,2007,12(3):266-286.

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    [10]劉莉莉,張忠英,陳亮,等.血清β膠原降解產(chǎn)物及骨鈣素聯(lián)合檢測評價骨轉(zhuǎn)換的意義[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2007,11(2):268-270.

    [11]章振林.骨質(zhì)疏松診斷與骨密度檢查報告的解讀[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010,13(2):117.

    [12]Allen JD,van Loevezijin A,Lakhai JM,et al.Potent and specificinhibition of the breast cancer resistance protein multidrug transpo rter in vitro and in mouse intestine by a novel analogue of fumitremorgin C[J].Mol Cancer Ther,2002,1(6):417-425.

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