胰島素強(qiáng)化治療對(duì)老年隱匿性自身免疫性糖尿病胰島B細(xì)胞功能影響研究

琚楓 符茂雄

糖尿病(DM)是一組由遺傳和環(huán)境相互作用所致的臨床綜合征，主要有兩大類型，即1型DM和2型DM，兩者均為異質(zhì)性疾病。一部分初診為2型DM的患者，隨著病程的延長(zhǎng)，表現(xiàn)為口服降糖藥失效，出現(xiàn)無(wú)誘因酮癥或酮癥酸中毒，須聯(lián)用或改用胰島素治療，谷氨酸脫梭酶抗體(glutamic acid decarboxylase antibody，GADA)和(或)胰島細(xì)胞抗體(islet cell antibody，ICA)陽(yáng)性。1993年Tuomi等［1］對(duì)一組2型 DM 患者進(jìn)行GADA的檢測(cè)后，正式將上述抗體陽(yáng)性的一組糖尿病命名為成人隱匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)。1997年 ADA 及1998年WHO基于病因?qū)W提出的糖尿病分型新建議［2-3］，正式將LADA列為1型DM的亞型(自身免疫性緩慢起病型)。其發(fā)病機(jī)制為自身免疫破壞胰島B細(xì)胞，并最終發(fā)展至胰島功能完全喪失。如早期診斷并應(yīng)用胰島素治療可有效保護(hù)胰島功能［4］。本研究著重通過(guò)對(duì)≥60歲老年LADA患者與2型DM患者以及中青年LADA患者進(jìn)行臨床對(duì)照，了解其臨床特點(diǎn)和經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療前后胰島B細(xì)胞功能情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 98例2001～2008年在海南省農(nóng)墾總醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的≥60歲老年患者，其中LADA及2型DM均符合1997年ADA及1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)老年LADA組:參照周智廣等［5-6］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn):GADA和(或)ICA陽(yáng)性并符合上述DM診斷標(biāo)準(zhǔn)者。入院前初診為2型DM，入院后測(cè)定GADA陽(yáng)性(GADA指數(shù)≥0.9)，發(fā)病年齡≥60歲，發(fā)病6月內(nèi)無(wú)自發(fā)酮癥，共48例。(2)老年2型DM組:按相同性別比與年齡構(gòu)成比隨機(jī)選擇同期住院的50例入院前初診為2型DM的患者，入院后測(cè)定GADA陰性(GADA指數(shù)＜0.9)，1年內(nèi)口服降糖藥物治療有效，無(wú)自發(fā)酮癥傾向。均無(wú)高血壓、DM家族史，無(wú)肝腎疾病、藥物過(guò)敏史，無(wú)服用糖皮質(zhì)激素及類似藥物史。(3)中青年LADA組:參照周智廣等［5-6］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn):GADA和(或)ICA陽(yáng)性并符合上述DM診斷標(biāo)準(zhǔn)者。入院前初診為2型DM，入院后測(cè)定GADA陽(yáng)性(GADA指數(shù)≥0.9)，發(fā)病年齡25～60歲，發(fā)病6月內(nèi)無(wú)自發(fā)酮癥，共40例。

1.2 方法 觀測(cè)指標(biāo):(1)以有多飲、多尿、多食、消瘦中≥2項(xiàng)癥狀者判斷為有典型三多一少癥狀;(2)晨起空腹時(shí)取靜脈血GAD-Ab、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素、空腹C肽、血總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。血清C肽測(cè)定采用放免法，HbA1c測(cè)定采用微柱法，血脂測(cè)定采用酶法，血糖波動(dòng)采取動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)的方法。OGTT后2 h抽靜脈血測(cè)2 h血糖(2hPG)和C肽;(3)第1天7:00(7:00的尿棄去)至第2天7:00留尿測(cè)24 h尿蛋白。(4)采用放射法測(cè)定GADA，以GADA指數(shù)≥0.9判斷為GADA陽(yáng)性;針對(duì)3組患者均使用甘精胰島素聯(lián)合門冬胰島素強(qiáng)化治療，強(qiáng)化治療前提是未有低血糖發(fā)生，并將其治療1年前后空腹C肽、餐后2 h C肽水平比較。(5)測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)［BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 11.0軟件對(duì)統(tǒng)計(jì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較 老年LADA組與老年2型DM組比較，在糖尿病家族史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)以及糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率方面有顯著差異(P＜0.05)。而2組在性別、年齡、病程均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。老年LADA組與中青年LADA組比較，在性別、年齡、病程、BMI以及糖尿病家族史方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。在糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。

2.2 3組治療前后C肽水平的比較 老年LADA患者與中青年LADA患者比較，治療前空腹C肽、餐后2 h C肽水平等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后空腹C肽、餐后2 h C肽水平等有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，與老年2型DM組比較，治療前空腹C肽、餐后2 h C肽水平等有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，治療后空腹C肽、餐后2 h C肽水平等仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 3組臨床資料比較(±s)

表1 3組臨床資料比較(±s)

注:與老年LADA組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

項(xiàng)目 老年LADA組(n=48)老年2型DM組(n=50)中青年LADA組(n=40)23/25 24/26 16/24年齡(歲) 66±3.7 65.4±3.4 40.4±3.4病程(年) 3.4±0.2 3.2±0.3 1.2±0.3 BMI 20.1±0.4 23.1±0.2* 19.1±0.2 HbA1c(%) 10.1±0.4 8.1±0.2* 8.1±0.2*DM家族史(n) 0 16＊＊ 0糖尿病酮癥酸中毒(%) 12 6＊＊ 35＊＊空腹C肽(ng/ml)治療前 0.5±0.1 2.5±0.4＊＊ 0.6±0.4治療后 0.9±0.3 2.8±0.3＊＊ 1.2±0.2*餐后2 h C肽(ng/ml)治療前 1.2±0.3 5.2±0.6 1.3±0.6治療后 1.5±0.2 5.4±0.4＊＊ 1.6±0.3性別(男/女)*

2.3 3組并發(fā)癥情況比較 老年LADA組視網(wǎng)膜病變、腎病、高脂血癥、高血壓發(fā)生率與老年2型DM組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，而2組在周圍神經(jīng)病變、冠心病、腦梗死等病的發(fā)生方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。老年LADA組與中青年LADA組在視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、腎病、高脂血癥、高血壓、冠心病等并發(fā)癥方面均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組并發(fā)癥情況比較(%)

3 討論

目前關(guān)于老年LADA的臨床研究不多。LADA這種特殊類型的DM約占總體DM的10% ～15%，是從貌似2型DM患者中篩選出來(lái)的1型DM，它的早期非胰島素依賴階段臨床表現(xiàn)與2型DM相似，單憑臨床表現(xiàn)有可能被誤診為2型DM。LADA最突出的特征是成年發(fā)病，且B細(xì)胞存在自身免疫性損傷。此外，LADA一般無(wú)肥胖，三多癥狀較普通2型DM明顯，較易出現(xiàn)大血管病變。LADA的B細(xì)胞功能損害程度差異很大，可長(zhǎng)期維持一定的分泌功能，也可迅速衰竭。Gottsater等［7］報(bào)道，患者起病時(shí)B細(xì)胞分泌功能已有明顯損傷，1年后其空腹血C肽、葡萄糖以及胰高糖素刺激的C肽水平接近少年起病的1型DM。早期胰島素治療是重要措施，對(duì)保護(hù)受損的胰島功能及減輕胰島免疫損傷有益，且無(wú)免疫治療的不良反應(yīng)，因此對(duì)可能是LADA的患者應(yīng)盡早用胰島素治療。正如小樣本臨床研究表明［4，8］，皮下胰島素治療可延緩 LADA 患者的胰島功能破壞進(jìn)程。但如何使用胰島素為本文探索之一。本文研究結(jié)果顯示，老年LADA與老年2型DM 2組在性別、年齡、病程方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但老年LADA患者容易出現(xiàn)低BMI、低C肽水平、發(fā)生糖尿病酮癥的比例較高等特征，可作為從老年2型DM中篩查L(zhǎng)ADA的臨床線索。老年LADA患者視網(wǎng)膜病變、腎病、高脂血癥、高血壓發(fā)生率與老年T2DM組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，在周圍神經(jīng)病變、冠心病、腦梗死等病的發(fā)生方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，與報(bào)道一致［9］。LADA患者高血壓、高脂血癥和肥胖并不像2型DM那樣普遍［9］。現(xiàn)研究認(rèn)為L(zhǎng)ADA是系統(tǒng)性全身炎癥反應(yīng)疾病，可影響血管病理生理，導(dǎo)致大血管病變［10］。老年LADA患者血糖波動(dòng)大不易控制，導(dǎo)致長(zhǎng)期處在高血糖狀態(tài)，是最終各器官并發(fā)癥出現(xiàn)原因之一。胰島素強(qiáng)化治療模式符合人體基礎(chǔ)胰島素分泌模式，更容易控制好血糖。中青年LADA患者與老年LADA患者在視網(wǎng)膜病變、腎病等并發(fā)癥方面均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，說(shuō)明隨著年齡的增長(zhǎng)，各并發(fā)癥發(fā)生呈明顯上升趨勢(shì)。老年LADA患者的空腹、餐后2 h血清C肽水平低于2型DM患者，說(shuō)明其胰島B細(xì)胞功能損害較2型DM更大。臨床對(duì)2型DM患者測(cè)定其血清或血漿中特異性GADA，有助于發(fā)現(xiàn)胰島B細(xì)胞功能損傷和從2型DM中及早檢出LADA。同時(shí)，對(duì)于GADA陽(yáng)性的2型DM患者如何及時(shí)早期使用胰島素，保護(hù)其殘存胰島B細(xì)胞功能，減少近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥，將有待進(jìn)一步研究。通過(guò)強(qiáng)化治療，老年LADA組與中青年LADA組的空腹C肽及餐后2 h C肽水平均明顯提高，提示對(duì)于胰島B細(xì)胞功能差的LADA組，建議早期使用胰島素強(qiáng)化治療，以保護(hù)殘余的胰島B細(xì)胞功能，防止惡性循環(huán)，改善患者的預(yù)后。

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