小檗堿對(duì)非酒精性脂肪肝胰島素抵抗及血清脂聯(lián)素的影響

白瑞苗 鄭貝貝 張日東 魏敬

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，而病理情況下的血清脂聯(lián)素(adiponectin，APN)水平是引起高胰島素血癥和IR的主要原因，APN水平與NAFLD病變嚴(yán)重程度成正比。隨著生活水平的提高及生活方式的改變，NAFLD的發(fā)病率逐年上升，大量的流行病學(xué)研究表明，NAFLD呈全球化流行趨勢(shì)，西方國(guó)家普通人群的發(fā)病率高達(dá)20%～35%［1］。上海市成人代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)患者NAFLD的發(fā)病率為48.2%［2］，NAFLD已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。有效防治NAFLD可阻止慢性肝病進(jìn)展并改善患者預(yù)后，應(yīng)引起高度重視。小檗堿(berberine)又名黃連素，是中藥黃連根莖中的主要生物堿。近年研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿具有降糖、增強(qiáng)胰島素敏感性、調(diào)節(jié)血脂紊亂的作用［3-6］，且對(duì)肝腎功能無明顯影響［3-4］。本研究旨在探討小檗堿對(duì)NAFLD患者IR指數(shù)及血清APN水平的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2008年6月至2011年2月我院門診治療的NAFLD患者68例，并隨機(jī)分為對(duì)照組30例，治療組38例。對(duì)照組中男17例，女13例，年齡35～79歲，平均(56.6±16.5)歲，其中中度脂肪肝12例，重度脂肪肝18例;治療組中男22例，女16例，年齡32～82歲，平均(56.1±12.0)歲，其中中度18例，重度20例。治療組和對(duì)照組之間年齡、性別構(gòu)成及脂肪肝病變程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。同時(shí)選擇健康體檢者30例為健康組，男18例，女12例，年齡30～68歲，平均(47.8±15.2)歲。健康組與NAFLD組年齡、性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。入選標(biāo)準(zhǔn):肝臟超聲診斷為脂肪肝(肝回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)波型衰減)，同時(shí)具有不同程度的肝功能酶譜輕度改變及不同程度的高脂血癥，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有飲酒史，飲酒折合乙醇量男性每周≥140 g，女性每周≥70 g;(2)有病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病;(3)近1月使用了減肥藥、抗氧化劑及護(hù)肝藥等;(4)血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)大于正常值上限2.5倍。所有入選對(duì)象均簽署知情同意書，并通過南京市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 研究方法及觀察指標(biāo)

1.2.1 治療前分別測(cè)定NAFLD組和健康組的空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、肝功能、空腹胰島素(FINS)，及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，生化指標(biāo)檢測(cè)采用羅氏Intergra自動(dòng)生化儀測(cè)定。血清APN水平采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，F(xiàn)INS采用放免方法測(cè)定，利用胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，胰島素敏感性指數(shù)(HOMA-IAI)評(píng)價(jià)IR及胰島素敏感性［8］，計(jì)算方法如下:HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-IAI=1/FPG×FINS。

1.2.2 治療組給予小檗堿0.5 g/次，3次/d，連續(xù)3月，2組均低脂飲食，并控制體質(zhì)量，未予其他藥物治療。測(cè)定患者治療前及治療后3月血清APN、FPG、血脂、FINS、HOMA-IR、HOMA-IAI。期間密切監(jiān)測(cè)對(duì)照組和治療組肝功能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用±s表示。組間性別、年齡及脂肪肝病變程度等構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，2組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前與健康組各指標(biāo)比較 NAFLD患者FPG、TC、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR 及 BMI均明顯升高，HOMA-IAI降低，APN水平明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 NAFLD患者與健康組各指標(biāo)的比較(±s)

表1 NAFLD患者與健康組各指標(biāo)的比較(±s)

注:與健康組比較，*P＜0.05

組別 BMI TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)FPG(mmol/L)(mU/L) HOMA-IR HOMA-IAI APN(μg/ml)FINS NAFLD組(n=68)26.9±2.8*5.3±0.6* 2.6±1.0* 3.3±0.9* 7.8±2.8* 9.9±3.6* 3.04±0.26* 0.016±0.003*4.72±1.08*健康組(n=30)22.5±2.6 4.6±0.7 1.3±0.5 2.2±0.5 5.4±0.6 6.2±2.1 1.61±0.23 0.036±0.002 8.86±1.21

2.2 治療組與對(duì)照組治療前后各指標(biāo)比較 與治療前比較，治療組治療后的 FPG、TC、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR均明顯下降，HOMA-IAI、APN水平則明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)照組FPG、TC、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR 及 BMI也較治療前降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而胰島素敏感性，APN無明顯的改變(見表2)。

2.3 治療組與對(duì)照組治療前后肝功能比較 治療組治療后的AST、ALT、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)指標(biāo)較治療前變化差異有顯著性意義(P＜0.05)，均由不正常降至正常，而對(duì)照組治療后AST、ALT、GGT指標(biāo)均有下降的趨勢(shì)，差異無顯著性(P＞0.05)。見表3。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后各指標(biāo)的比較(±s)

表2 治療組與對(duì)照組治療前后各指標(biāo)的比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05

治療組(n=38)對(duì)照組(n=30)指標(biāo)治療前 治療后 治療前 治療后4.71±1.04 4.96±1.23 BMI 26.7±2.6 25.1±2.2 26.5±2.3 25.9±2.2 TC(mmol/L) 5.1±0.8 4.4±0.6* 5.4±0.7 5.2±0.6 TG(mmol/L) 2.5±1.0 1.1±0.6* 2.6±1.3 2.2±1.0 LDL-C(mmol/L) 3.1±0.8 2.0±0.5* 3.2±0.8 2.9±0.6 FPG(mmol/L) 7.9±2.7 5.1±0.6* 7.7±2.8 6.9±2.4 FINS(mU/L) 9.6±3.4 5.9±2.0* 9.8±3.3 8.8±3.5 HOMA-IR 3.01±0.25 1.51±0.20* 3.03±0.27 2.97±0.23 HOMA-IAI 0.018±0.004 0.031±0.001* 0.018±0.002 0.019±0.003 APN(μg/ml) 4.68±1.06 7.86±1.22*

表3 治療組與對(duì)照組治療前后肝功能的變化(±s，U/L)

表3 治療組與對(duì)照組治療前后肝功能的變化(±s，U/L)

注:與治療前比較，*P＜0.05

AST ALT GGT治療組(n=38)組別39.9±13.8 44.1±21.2 75.1±43.2治療前 49.1±19.6 45.3±21.8 78.3±48.2治療后 26.7±12.5* 28.6±10.2* 40.3±18.8*對(duì)照組(n=30)治療前 46.5±16.6 47.3±20.3 76.2±44.1治療后

3 討論

3.1 NAFLD的流行情況及其與IR的關(guān)系 近年來，NAFLD的發(fā)病率不斷增高，歐美及日本普通成人NAFLD的患病率為10%～30%，而肥胖者則高達(dá)57%～74%。一項(xiàng)對(duì)319例老年健康體檢者研究發(fā)現(xiàn)老年NAFLD的患病率為21.2%(不包括超聲診斷的95例局灶性脂肪肝)［9］。NAFLD現(xiàn)已替代慢性病毒性肝炎和酒精性脂肪性肝病(ALD)成為歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的第一大肝病，在我國(guó)也呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，是健康體檢人群肝酶學(xué)異常的常見原因。許多研究均發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性NAFLD常繼發(fā)于IR相關(guān)的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂，是胰島素抵抗綜合征(insulinresistance syndrome)或MS的組成部分。

IR是指靶組織對(duì)胰島素的反應(yīng)不敏感使得胰島素促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平，胰島B細(xì)胞代償性超量分泌胰島素的情況，表現(xiàn)為高胰島素血癥伴代謝應(yīng)激綜合征。而NAFLD的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但“二次打擊學(xué)說”較為流行。該學(xué)說認(rèn)為IR會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，成為NAFLD發(fā)病過程中的一次打擊，而在肝臟脂肪沉積基礎(chǔ)上所發(fā)生的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化則形成二次打擊，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。由于IR是過多脂質(zhì)沉積于肝臟并進(jìn)展為NAFLD的背后驅(qū)動(dòng)力，因此改善IR是一個(gè)可行的治療靶點(diǎn)。

3.2 小檗堿在NAFLD中改善IR的相關(guān)作用 近年研究表明，通過藥物和減輕體質(zhì)量以增加胰島素敏感性是治療該病的理論基礎(chǔ)。本研究比較了NAFLD患者和健康組相關(guān)IR指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者大多肥胖，BMI明顯高于正常，根據(jù)FPG和FINS計(jì)算的IR指數(shù)顯著高于正常，提示此類患者均存在不同程度的IR，同時(shí)這類患者也存在一定程度的血脂紊亂，如表1結(jié)果所示，NAFLD患者較健康組人群血脂水平明顯升高，因此，單純生活方式干預(yù)是NAFLD治療最基本的選擇，其有效性從本研究中得到進(jìn)一步證實(shí)，表2研究結(jié)果表明，與治療前比較，治療組治療后的FPG、TC、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR 均明顯下降，HOMA-IAI、APN水平則明顯升高。對(duì)照組FPG、TC、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR及BMI也較治療前降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而胰島素敏感性，血清APN無明顯的改變，單純生活方式干預(yù)使患者的BMI下降，肝功能指標(biāo)有所降低，改善了肝臟的IR。然而單純生活方式干預(yù)治療有著一定的局限性，單純減重若不能持久，體質(zhì)量的反彈常常伴隨肝酶學(xué)的回升。

近年來，日益增多的證據(jù)顯示胰島素增敏劑對(duì)NAFLD的治療作用。小檗堿屬于異喹啉生物堿，是植物藥黃連的有效化學(xué)成分，最初作為清熱、解毒應(yīng)用于抗腸道細(xì)菌感染［10］。隨著對(duì)小檗堿的深入研究，大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明，小檗堿具有降血糖、調(diào)脂、改善IR、增強(qiáng)胰島素敏感性、保護(hù)胰島B細(xì)胞功能［11］。本研究采用小檗堿治療NAFLD患者，與對(duì)照組相比，本試驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)一步證明小檗堿具有改善IR，提高胰島素敏感性，從而達(dá)到降糖的效果，和我們之前的基礎(chǔ)研究結(jié)果相吻合。并且可顯著改善肝功能，明顯減輕脂肪肝程度，升高血清APN水平，其作用機(jī)制可能與降低HOMA-IR及升高APN的表達(dá)水平有關(guān)。研究表明，APN為NAFLD患者IR的關(guān)鍵介質(zhì)，小檗堿的致敏作用可能與提高肝臟APN的表達(dá)有關(guān)。

本研究既觀察到了小檗堿的降糖調(diào)脂以及改善IR的作用，也觀察到了小檗堿可以升高血中APN水平。但是，小檗堿對(duì)IR的改善和APN水平的升高孰先孰后、是否存在因果關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

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