雙相抑郁障礙血清神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)水平及相關(guān)因素

廖繼武 潘集陽(yáng) 劉亞平

近年來(lái)，神經(jīng)肽類物質(zhì)在情感障礙發(fā)病機(jī)制中的作用被廣泛關(guān)注［1］，其中神經(jīng)肽 Y(Neuropeptide Y，NPY)和P物質(zhì)(Substance P，SP)是目前研究最多的兩種神經(jīng)肽。有研究顯示，抑郁癥患者的外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng) NPY 表達(dá)均降低［2－3］，而 SP 的表達(dá)升高［4－5］，經(jīng)抗抑郁藥物［6］、電休克［7］等治療后二者可恢復(fù)正常。那么，NPY與SP是否與雙相抑郁障礙也有關(guān)?迄今為止僅見有關(guān)雙相障礙自殺死亡者前額葉NPY-mRNA表達(dá)下調(diào)的報(bào)道［8］。故本研究擬對(duì)雙相抑郁障礙的血清NPY及SP水平進(jìn)行檢測(cè)并分析相關(guān)影響因素，以探討外周NPY及SP系統(tǒng)的異常是否與雙相抑郁障礙的發(fā)病有關(guān)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 為來(lái)自2009年5月至2010年3月在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神心理科就診的門診及住院雙相抑郁障礙患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition，DSM-Ⅳ)雙相障礙抑郁發(fā)作標(biāo)準(zhǔn);②17項(xiàng)－漢密爾頓抑郁量表(Hamilton's Depression Scale，HAMD-17)≥17分，Young躁狂量表＜8分，情感障礙問(wèn)卷(Mood Disorder Questionnaire，MDQ)及輕躁狂癥狀清單(The 32-item Hypomania Symptom Check List，HCL-32)篩查陽(yáng)性;③兩周內(nèi)未使用抗精神病藥物、抗抑郁藥物;④年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①雙相障礙混合型及快速循環(huán)型;②共病其他精神障礙;③近1個(gè)月內(nèi)使用長(zhǎng)效抗精神病藥物或近3個(gè)月內(nèi)接受電休克治療;④合并軀體疾病及腦器質(zhì)性疾病;⑤妊娠期及哺乳期婦女。共納入病例40例，其中男性18例，女性22例，雙相Ⅰ型15例，雙相Ⅱ型25例;年齡19～43歲，平均(26.11±8.11)歲;總病程10～167個(gè)月，中位數(shù)為24.1個(gè)月;此次抑郁發(fā)作病程為0.5～6個(gè)月，中位數(shù)為2.2個(gè)月;體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(20.68 ±1.30)Kg/m2。

正常對(duì)照組來(lái)自暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院的工作人員。入組標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)精神檢查既往和目前不符合DSM-Ⅳ任一精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，HAMD-17＜7分，Young躁狂量表＜8分;漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)＜7分;②無(wú)精神疾病家族史;③無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及軀體疾病;④年齡18～65歲。共有40名健康志愿者參加研究，其中男性17名，女性23名，年齡22～38歲，平均(29.03±4.73)歲，BMI為(20.60±1.51)kg/m2?；颊呓M與對(duì)照組的性別(χ2=0.05，P=0.88)、年齡(t=1.73，P=0.08)及 BMI(t=0.24，P=0.81)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

所有參研者均對(duì)本試驗(yàn)知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 入組診斷及工具 所有參研者均由1名精神科主治醫(yī)師使用簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神障礙訪談－中文版5.0進(jìn)行結(jié)構(gòu)化臨床訪談?；颊呓M再由一名副高以上職稱的精神科醫(yī)師復(fù)核，診斷一致者方才入組。入組前一周內(nèi)行血常規(guī)、肝功能、腎功能、甲狀腺功能、心肌酶、心電圖、腹部B超及頭顱MR檢查以排除軀體及腦器質(zhì)性疾病。

1.2.2 臨床資料收集 自制問(wèn)卷評(píng)定患者的一般狀況，包括姓名、性別、年齡、身高、體重、首發(fā)年齡、總病程、此次發(fā)作病程等。計(jì)算BMI，即體重/身高2(Kg/m2)。以MDQ及HCL-32確認(rèn)既往躁狂/輕躁狂發(fā)作。以HAMD-17、HAMA評(píng)定患者臨床癥狀，HAMD-17≥24為重度抑郁，17≤HAMD-17＜24為中度抑郁。以上量表評(píng)定均由同一名精神科醫(yī)師在入組當(dāng)天完成。

1.2.3 NPY及SP的檢測(cè) 所有對(duì)照組與患者組(用藥前)在入組后的第二天8∶00～9∶00空腹抽取靜脈血4 mL，置于含肝素鈉30 μL及抑酞酶40 uL的試管中混勻，4 ℃靜置30 min，3 000 r/min，4 ℃離心10 min，取上清置于－80℃的冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量血清NPY及SP濃度。試劑盒由廣州齊云生物有限公司提供。NPY試劑盒及SP試劑盒的靈敏度均為0.01 ng/mL，批間差異為0.01 ng/mL。由上海藍(lán)基生物科技有限公司分兩批協(xié)助完成檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn);正態(tài)分布計(jì)量資料的兩組間比較運(yùn)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，多組間比較使用單因數(shù)方差分析;非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用多元線性回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者組與對(duì)照組血清NPY及SP水平的比較

與對(duì)照組比較，患者組血清NPY水平降低(t=7.37，P＜0.01)，SP水平升高(t=3.47，P＜0.01)。雙相Ⅰ型組、雙相Ⅱ型組和對(duì)照組的血清NPY和SP水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=28.91，P ＜0.01;F=9.09，P ＜0.01);較之對(duì)照組，雙相Ⅰ型與雙相Ⅱ型患者的NPY水平降低(P＜0.01)而SP水平升高(P＜0.01)，但兩個(gè)患者亞組間NPY及SP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

重度抑郁組、中度抑郁組與對(duì)照組間血清NPY及SP水平差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=29.50，P＜0.01;F=5.93，P＜0.01)，但不同嚴(yán)重程度患者組間NPY(P=0.07)及SP水平(P=0.97)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 雙相抑郁障礙患者血清NPY及SP水平與各因素的多元線性回歸分析 總的患者組中分別以血清NPY及SP水平為因變量，以總病程、此次病程、HAMA總分、HAMD總分及各因子分為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，患者血清NPY水平與上述因素均不存在明顯相關(guān)(P＞0.05)，而SP水平僅與HAMD的睡眠障礙因子分呈線性相關(guān)(偏回歸系數(shù)為0.30，標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù)為0.33，P=0.01)。

3 討論

表1 患者組及不同亞型組與對(duì)照組血清NPY及SP水平的比較

本研究顯示，患者組的血清NPY水平降低而SP水平增高，表明雙相抑郁障礙患者可能存在NPY能神經(jīng)系統(tǒng)活性降低、SP能神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)，提示NPY與SP系統(tǒng)異?？赡軈⑴c雙相抑郁障礙的病理生理機(jī)制。Kuromitsu等［8］發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者前額葉 NPY-mRNA的表達(dá)明顯下調(diào)。另有研究報(bào)道雙相障礙自殺死亡者前額葉Y2受體mRNA的表達(dá)上調(diào)，Y2受體主要位于突觸前膜，負(fù)反饋抑制NPY的釋放，使下游NPY系統(tǒng)信號(hào)傳遞減弱［9］。上述研究結(jié)果表明雙相障礙患者中樞NPY能神經(jīng)系統(tǒng)活性降低。本研究則從外周角度證實(shí)了雙相抑郁障礙患者存在NPY及SP能神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，間接支持雙相障礙的尸腦研究結(jié)果。此外，本研究結(jié)果與既往抑郁癥的研究也有一致性。Heilig等［2］報(bào)道難治性抑郁癥患者腦脊液NPY水平較正常人降低30%;另有研究也顯示抑郁癥患者腦脊液、血清SP水平均明顯高于正常人［4－5］。這些研究結(jié)果均支持情感障礙的神經(jīng)激肽異常假說(shuō)，提示無(wú)論是雙相抑郁還是單相抑郁發(fā)作時(shí)均存在神經(jīng)激肽的異常，提示NPY、SP可能是抑郁發(fā)作的狀態(tài)指標(biāo)。NPY與SP是人類及哺乳動(dòng)物體內(nèi)分布最為廣泛及含量最為豐富的肽類物質(zhì)。二者主要分布于與情感調(diào)節(jié)有關(guān)的腦區(qū)(如下丘腦、杏仁核、海馬、藍(lán)斑、伏核等)及交感神經(jīng)末梢，參與情感行為的調(diào)節(jié)及應(yīng)激反應(yīng)［1，10］。研究已表明，NPY具有內(nèi)源性抗焦慮、抗抑郁作用［1］，而SP與之相反，為興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)，具有致焦慮、抑郁作用［10］，因此NPY與SP系統(tǒng)的上述異?？赡苁且钟粽系K情感異常表現(xiàn)的病理生理機(jī)制之一。本研究還顯示，雙相Ⅰ型障礙與雙相Ⅱ型障礙之間NPY、SP水平并無(wú)明顯差異，提示不同亞型的雙相抑郁障礙的神經(jīng)激肽異常的病理生理機(jī)制并無(wú)不同。

本研究未發(fā)現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的雙相抑郁障礙之間NPY、SP水平存在差異，相關(guān)分析也證實(shí)NPY和SP的異常程度與抑郁程度(HAMD評(píng)分)不相關(guān)，這似乎與二者可能是抑郁發(fā)作的狀態(tài)指標(biāo)不相吻合。相關(guān)分析還顯示，患者的 NPY水平與病程、抑郁發(fā)作次數(shù)、HAMD各因子分無(wú)明顯相關(guān)。這與既往有關(guān)抑郁癥的研究結(jié)果不太一致。Heilig等［2］的研究顯示抑郁癥患者血漿NPY水平與HAMD的體重減輕呈負(fù)相關(guān)，Nikisch及其同事［7］的研究則只顯示抑郁癥患者NPY水平與焦慮癥狀嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，與其他因子不相關(guān)。存在這一差異的原因可能與本研究樣本量偏小導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不足有關(guān)，其次與雙相抑郁障礙患者臨床癥狀復(fù)雜并且存在較多非典型癥狀(如嗜睡、食欲增加等)有關(guān)，但其確切原因有待以后大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究顯示，患者組的SP水平與HAMD的睡眠障礙因子分呈線性相關(guān)，這與臨床試驗(yàn)［11］及動(dòng)物試驗(yàn)［12］結(jié)果一致。健康成年男性靜脈注射SP后，睡眠質(zhì)量下降、睡眠潛伏期延長(zhǎng)、覺醒時(shí)間增加［11］。小鼠腦室內(nèi)注射SP也出現(xiàn)同樣的結(jié)果［12］。SP是一興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)，與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相互協(xié)調(diào)，共同參與晝夜生物節(jié)律的調(diào)節(jié)［4］。SP在下丘腦、藍(lán)斑高度表達(dá)，藍(lán)斑是調(diào)節(jié)覺醒的主要部位，藍(lán)斑SP能神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，從而使警覺性增高、覺醒時(shí)間延長(zhǎng)、睡眠質(zhì)量下降［13］。

當(dāng)然，本研究?jī)H檢測(cè)了外周NPY、SP的水平，其是否能很好地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)NPY、SP水平的變化，尚有待同時(shí)檢測(cè)外周及腦脊液NPY、SP水平的大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

［1］Morales-Medina JC，Dumont Y，Quirion R.A possible role of neuropeptide Y in depression and stress［J］.Brain Res，2010，1314(C):194－205.

［2］Heilig M，Zachrisson O，Thorsell A，et al.Decreased cerebrospinal fluid neuropeptide Y(NPY)in patients with treatment refractory unipolar major depression:preliminary evidence for association with preproNPY gene polymorphism［J］.J Psychiatric Res，2004，38(2):113－121.

［3］楊敏.帕羅西汀對(duì)抑郁癥患者血漿中P物質(zhì)和神經(jīng)肽Y的影響［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(6):1042 －1043.

［4］Bondy B，Baghai TC，Minov C，et al.Substance P serum levels are increased in major depression:preliminary results［J］.Biol Psychiatry，2003，53(6):538 －542.

［5］Geracioti TD Jr，Carpenter LL，Owens，MJ，et al.Elevated cerebrospinal fluid substance P concentrations in post-traumatic stress disorder and major depression［J］.Am J Psychiatry，2006，163(4):637－643.

［6］Nikisch G，Agren H，Eap CB，et al.Neuropeptide Y and corticotropin-releasing hormone in CSF mark response to antidepressive treatment with citalopram ［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2005，8(3):403 －410.

［7］Nikisch G，Mathe AA.CSF monoamine metabolites and neuropeptides in depressed patients before and after electroconvulsive therapy［J］.Eur Psychiatry，2008，23(5):356 －359.

［8］Kuromitsu J，Yokoi A，Kawai T，et al.Reduced neuropeptide Y mRNA levels in the frontal cortex of people with schizophrenia and bipolar disorder［J］.Brain Res Gene Expr Patterns，2001，1(1):17－21.

［9］Caberlotto L，Hurd YL.Neuropeptide Y Y(1)and Y(2)receptor mRNA expression in the prefrontal cortex of psychiatric subjects.Relationship of Y(2)subtype to suicidal behavior［J］.Neuropsychopharmacology，2001，25(1):91 －97.

［10］Mantyh PW.Neurobiology of substance P and the NK1 receptor［J］.J clin Psychiatry，2002，63(Supp l 11):6 －10.

［11］Lieb K，Ahlvers K，Dancker K，et al.Effects of the neuropeptides substance P on sleep，mood，and neuroendocrine measures in healthy young men［J］.Neurop sychopharmacology，2002，27(6):1041－1049.

［12］Andersen ML，Nascimento DC，Machado RB，et al.Sleep disturbance induced by substance P in mice［J］.Behav Brain Res，2006，167(2):212 －218.

［13］Rupniak NM，Carlson EJ，Webb JK，et al.Comparison of the phenotype of NK1R－/－ mice with pharmacological blockade of the substance P(NK1)receptor in assays for antidepressant and anxiolytic drugs［J］.Behav Pharmacol，2001，12(6 －7):497 －508.