事件相關(guān)誘發(fā)電位對(duì)阿爾茨海默病與輕度認(rèn)知功能障礙的診斷價(jià)值☆

趙潔皓 黃莘莘黃智恒 王麗娟

阿尓茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)腦脊液、神經(jīng)影像等診斷標(biāo)志物的檢測(cè)已從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用［1］。但神經(jīng)電生理指標(biāo)，尤其是事件相關(guān)誘發(fā)電位(event related potentials，ERP)的診斷價(jià)值并不明確。同時(shí)MCI是介于正常與癡呆間的狀態(tài)，每年約12%進(jìn)展為 AD［2］，早期診斷才可能早期預(yù)防治療。ERP能否特異性反映認(rèn)知功能及認(rèn)知功能障礙的程度，能否早期診斷MCI尚不明確。本文研究AD、MCI患者的神經(jīng)心理變化與ERP指標(biāo)的相關(guān)性，評(píng)估ERPs作為AD及MCI的電生理指標(biāo)的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 病例來(lái)源于2005～2010年廣東省人民醫(yī)院神經(jīng)科門(mén)診及病房，AD患者60例、MCI患者35例及正常對(duì)照35名。所有受試者均進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問(wèn)、神經(jīng)系統(tǒng)體檢、神經(jīng)心理評(píng)估及必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，AD及MCI患者均行頭顱MRI檢查，接受事件相關(guān)誘發(fā)電位檢查時(shí)未曾服用乙酰膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑。AD診斷符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病及交流障礙與卒中研究所—阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS-ADRDA)制定的很可能的 AD診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Petersen制訂的 MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating，CDR)0.5分。正常對(duì)照組(normal control，NC組)除外癡呆或者任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。MMSE:28～30分，CDR:0分?；颊呔?jīng)神經(jīng)內(nèi)科2名主治以上醫(yī)師確診。

1.2 神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè) 所有受試者均進(jìn)行日常生活功能評(píng)定(activity of daily living scale，ADL)、17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表檢查、Hachinski缺血指數(shù)量表評(píng)估，認(rèn)知功能檢查包括:簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)，F(xiàn)uld物體記憶測(cè)驗(yàn)(fuld object-memory，F(xiàn)OM)，言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)(rapid verbal retrieve，RVR)，數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(digit span，DS)，積木測(cè)驗(yàn)(block design，BD)。癡呆嚴(yán)重程度根據(jù)總體衰退量表(global deterioration scale，GDS)分級(jí)，GDS評(píng)分 3、4分者為輕度，5分為中度，6、7分為重度。

1.3 事件相關(guān)誘發(fā)電位檢查 采用Nicolet Bravo腦誘發(fā)電位儀。記錄電極的安置參照國(guó)際10/20系統(tǒng)電極配位法，放置于Cz、Fz、Pz點(diǎn)，前額正中央接地，雙耳后乳突置參考電極。刺激序列由靶刺激(target，T)和非靶刺激(non-target，NT)組成純音Oddball序列。T和NT出現(xiàn)的概率比為0.2∶0.8，T隨機(jī)分布在NT中。T為85 dB，NT為60 dB。由約50次T和200次NT構(gòu)成一輪試驗(yàn)。試者均進(jìn)行兩輪，第一輪為學(xué)習(xí)和適應(yīng)，第二輪正式記錄并采樣分析。測(cè)試中濾波范圍1～30 Hz，掃描時(shí)間750 ms，刺激聲極性為交替波，刺激頻率0.5～1次/s，間隔時(shí)間為1～3 s。整個(gè)測(cè)試過(guò)程用統(tǒng)一指導(dǎo)語(yǔ)并固定操作人員。測(cè)試前，向受試者說(shuō)明目的和要求，囑其在兩種不同音調(diào)的短音中，選聽(tīng)并計(jì)算其中高赫茲短音出現(xiàn)的次數(shù)。測(cè)試時(shí)受試者坐于椅上，全身肌肉放松、閉目，并保持頭腦清醒及集中注意力。

ERPs各主成份的確認(rèn)和指標(biāo)值的測(cè)定，參照國(guó)際公認(rèn)時(shí)間分析窗口的最大正相波和負(fù)相波。ERPs指標(biāo)包括:①潛伏期(ms)，刺激開(kāi)始到各成分最大波幅值點(diǎn)橫軸直線距離，靶指標(biāo)有N2、P3;②波幅(μV)系基線到波峰的垂直距離。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0版進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用方差分析或協(xié)方差分析法進(jìn)行組間比較，根據(jù)資料性質(zhì)采用卡方或t檢驗(yàn)。神經(jīng)心理量表評(píng)分及癡呆嚴(yán)重程度與ERPs指標(biāo)作Spearman相關(guān)分析，相關(guān)性Z檢驗(yàn)。采用非參數(shù)法ROC分析評(píng)估ERPs參數(shù)對(duì)鑒別AD與MCI或正常對(duì)照組的價(jià)值，通過(guò)診斷界點(diǎn)的移動(dòng)，獲得靈敏度和誤診率(1-特異度)，以靈敏度為縱軸，以誤診率為橫軸，鏈接個(gè)點(diǎn)繪制曲線，曲線下面積(AUC)越大，診斷價(jià)值越高，檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況的比較 AD組男21例，女39例，平均年齡(70.5±8.0)歲，受教育年限(8.1±4.8)年;MCI組男23例，女12例，平均年齡(72.1±6.6)歲、受教育年限(11.7±4.5)年;NC組男18例，女17例，平均年齡(67.8±7.7)歲，受教育年限(13.1±3.9)年。3組間在性別、年齡分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在文化水平有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)，在之后分析中組間比較中采用協(xié)方差分析來(lái)排除文化水平差異帶來(lái)的影響。

2.2 各組神經(jīng)心理結(jié)果的比較 AD、MCI、NC組平均得分在 MMSE分別為(15.7±6.7)、(26.7±2.5)、(29.7±0.5)，F(xiàn)OM分別為(8.6±4.4)、(14.8±2.9)、(17.1±1.1);RVR分別為(17.8±8.7)、(33.1±9.4)、(47.1±8.26);BD 分別為(13.2±11.9)、(30.0±9.5)、(31.7±6.6);DS分別為(8.5±2.9)、(12.1±1.9)、(13.9±1.9)。神經(jīng)心理評(píng)估指標(biāo)在3組中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P＜0.001。兩兩比較中，AD與其他兩組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001);在MCI組和N組，RVR比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，余神經(jīng)心理評(píng)估無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.

2.3 ERPs指標(biāo)與神經(jīng)心理量表及癡呆嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析 經(jīng)過(guò)Spearman相關(guān)分析及Z檢驗(yàn)，用相關(guān)系數(shù)(r)表示。表1顯示Cz與Pz點(diǎn)ERPs的N2(L)，P3(L)潛伏期與 MMSE，F(xiàn)OM，RVR，BD，DS評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，與GDS評(píng)分呈正相關(guān)，P3(A)波幅呈與神經(jīng)心理評(píng)估呈正性相關(guān)，與GDS呈負(fù)相關(guān)，其中P3的潛伏期與各認(rèn)知功能及癡呆的嚴(yán)重程度的相關(guān)性較強(qiáng)。

表1 ERPs指標(biāo)與神經(jīng)心理評(píng)估及癡呆嚴(yán)重程度的相關(guān)性(r)

2.4 AD、MCI及NC組ERPs指標(biāo)的比較 在 Cz和Pz記錄點(diǎn)，P2、N2，P3潛伏期和P3波幅在三組間有顯著的差異。在兩兩比較中，在MCI及NC組間，僅P3潛伏期有差異;在AD和MCI組間，P3潛伏期及波幅在兩組間均有差異;各指標(biāo)在AD與NC組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。

2.5 ERPs指標(biāo)對(duì)AD及MCI的診斷價(jià)值 ROC曲線計(jì)算，僅N2及P3指標(biāo)的潛伏期經(jīng)Z檢驗(yàn)對(duì)診斷有所幫助，是有顯著意義的，曲線下面積(AUC)越接近1，對(duì)診斷的價(jià)值越大。在AD組與NC組的比較，表3比較了N2，P3的潛伏期對(duì)鑒別AD及NC有一定價(jià)值，仍以P3的診斷價(jià)值高，AUC達(dá)0.888，P3潛伏期分界值取344時(shí)，敏感性約80%，特異性較高98%。而N2潛伏期在235水平時(shí)，敏感性和特異性分別為73.3%及71.4%。

AD組與MCI組的比較，表4比較了N2，P3的潛伏期對(duì)鑒別AD及MCI的價(jià)值，在鑒別AD與MCI時(shí)，僅P3潛伏期對(duì)診斷AD有一定的價(jià)值，P3潛伏期分界值取345 ms時(shí)，敏感性約80%，特異性較低50%。

表2 AD、MCI及NC組ERPs指標(biāo)的比較

表3 ERPs指標(biāo)的對(duì)AD及NC的診斷價(jià)值

表4 ERPs指標(biāo)的對(duì)AD及MCI的診斷價(jià)值

表5 ERPs指標(biāo)的對(duì)MCI及NC的診斷價(jià)值

在MCI與NC組的比較中，表5比較了N2，P3的潛伏期對(duì)鑒別MCI及NC的價(jià)值，N2及P3潛伏期對(duì)鑒別MCI與NC均有一定價(jià)值，分界值在234 ms及326 ms時(shí)，診斷的敏感性及特異性在60% ～70%左右。

3 討論

事件相關(guān)誘發(fā)電位(ERPs)反映認(rèn)知的復(fù)雜過(guò)程，是大腦聯(lián)合皮層活動(dòng)的反應(yīng)，其中N1、P2表示對(duì)聽(tīng)刺激的選擇和注意，反映聽(tīng)皮層的反應(yīng)，是認(rèn)知過(guò)程的感覺(jué)性成份。N2、P3產(chǎn)生于顳、頂及前額葉，反映認(rèn)知過(guò)程的認(rèn)知成份。N2反映了短期記憶功能和發(fā)生于感覺(jué)皮層的注意前存儲(chǔ)。P3潛伏期表示從接受刺激到作出反應(yīng)的過(guò)程，P3波幅反映有效資源動(dòng)用的程度［4－6］。因此ERPs各指標(biāo)可對(duì)認(rèn)知功能給予客觀的評(píng)價(jià)。本研究觀察了聽(tīng)覺(jué)ERPs各成份與神經(jīng)心理評(píng)估及癡呆嚴(yán)重程度的相關(guān)性，及其對(duì)AD及MCI的診斷價(jià)值。

相關(guān)性分析顯示受試者N2、P3潛伏期及P3波幅與各神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分及癡呆的嚴(yán)重程度均明顯相關(guān)，尤其P3潛伏期的相關(guān)性較好，N2，P3潛伏期越長(zhǎng)，P3波幅越低，各種認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重，癡呆程度也越嚴(yán)重。Braverman等［5］對(duì)AD患者P3潛伏期的研究發(fā)現(xiàn)，MMSE≤24分時(shí)，P3潛伏期與MMSE相關(guān)性比較好，提示P3潛伏期與中重度AD更為相關(guān)。本文將MCI、NC組均納入分析，可能是相關(guān)系數(shù)不高的原因。多數(shù)研究?jī)H對(duì)P3與MMSE進(jìn)行相關(guān)性分析［7－9］，本文采用神經(jīng)心理量表分別評(píng)估總體認(rèn)知，記憶，語(yǔ)言，視空間及注意力，及癡呆嚴(yán)重程度分級(jí)，對(duì)各種認(rèn)知功能與P3進(jìn)行相關(guān)性分析，均有類似的發(fā)現(xiàn)，也說(shuō)明P3是大腦聯(lián)合皮層活動(dòng)的反應(yīng)，是感覺(jué)、知覺(jué)、記憶、理解、判斷和推理等心理過(guò)程的綜合反應(yīng)，能客觀反映各種認(rèn)知功能的減退。

本研究中AD及MCI組均有N2，P3潛伏期延長(zhǎng)和P3波幅降低，說(shuō)明AD和MCI患者在對(duì)聽(tīng)覺(jué)信息加工時(shí)，大腦對(duì)外部刺激進(jìn)行選擇注意、分類、編碼、識(shí)別的速度緩慢，且大腦的有效資源動(dòng)員程度低，與多個(gè)研究的報(bào)道一致［10－12］。研究發(fā)現(xiàn) 3組中，P3波幅在 MCI組是最高，在AD組明顯降低。P3波幅的高低與選擇性的注意，刺激發(fā)生的概率，刺激的誘因，患者醒覺(jué)狀態(tài)，甚至是刺激的特點(diǎn)都有關(guān)系。MCI組P3波幅的升高可能與患者此時(shí)完成任務(wù)需要注意力集中，需要?jiǎng)訂T所有的注意力的資源去完成任務(wù)，而AD時(shí)，已經(jīng)失去了動(dòng)員他們注意力資源的能力。

ERPs各指標(biāo):P2、N2、P3潛伏期及P3波幅在AD、MCI及NC組均有顯著差異，尤其P3潛伏期，在AD與MCI以及MCI與NC組間也有差異，能鑒別兩組間較小的差異，為早期診斷MCI提供客觀的依據(jù)。與神經(jīng)心理評(píng)估相比，MCI及NC組間，除RVR外，余量表組間無(wú)差異。但同時(shí)P3潛伏期在MCI組及NC組已有顯著差異，提示在一些神經(jīng)心理評(píng)估尚不能發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，P3已經(jīng)有所改變，對(duì)早期診斷MCI有一定的價(jià)值。Golob等對(duì)有家族史的MCI和正常受試者隨訪5年，發(fā)現(xiàn)P3潛伏期延長(zhǎng)的MCI更容易轉(zhuǎn)化為AD［13］;家族性AD患者在診斷癡呆前10年已出現(xiàn)N1，P2，N2，P3的潛伏期明顯延長(zhǎng)［14］。均提示P3潛伏期可能反應(yīng)AD臨床前期電生理及遞質(zhì)的異常，P3作為客觀的量化的電生理指標(biāo)，能早期、敏感的反映認(rèn)知功能損害。鑒于MCI每年有12%轉(zhuǎn)化為AD，早期診斷是早期防治的前提，因此P3潛伏期對(duì)MCI的診斷提供客觀依據(jù)具有非常重要的意義。

本研究顯示ERPs是區(qū)分AD、MCI及正常者的較為敏感方法。尤其在AD和正常者間，P3潛伏期為344 ms時(shí)，診斷AD的敏感性80%，特異性98%，特異性較高;N2潛伏期235 ms時(shí)，敏感性和特異性分別為73.3%及71.4%。在MCI與NC組間，N2及P3潛伏期界值在234 ms及326 ms水平時(shí)，診斷的敏感性及特異性在60%～70%左右。目前類似研究結(jié)果都不一致，F(xiàn)ernandez等［8］發(fā)現(xiàn)P3潛伏期的敏感性77%，特異性83%，一個(gè)116例的隊(duì)列研究隨訪2年發(fā)現(xiàn)，P3潛伏期診斷AD的敏感性和特異性分別為52.9%和76.9%［15］。我們的研究與Bennys的研究類似，該研究中P3潛伏期延長(zhǎng)診斷AD的敏感性為87% ～95%，特異性為90% ～95%［16］?？赡芘c樣本量的大小以及選用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。文中P3潛伏期延長(zhǎng)診斷AD的特異性達(dá)98%，明顯比診斷MCI的特異性要高，推測(cè)與MCI的臨床異質(zhì)性相關(guān)，因此單純依靠ERPs指標(biāo)診斷MCI價(jià)值有限，有研究提示可以通過(guò)ERPs聯(lián)合其他的指標(biāo)如AD的腦脊液生物學(xué)標(biāo)記β-淀粉樣蛋白(1－42)，或神經(jīng)心理評(píng)估的結(jié)果綜合判斷，可明顯提高診斷的準(zhǔn)確性［17－18］。

本文研究結(jié)果提示，ERPs指標(biāo)尤其是P3潛伏期，是靈敏，量化，客觀，特異性較強(qiáng)的電生理學(xué)指標(biāo)的指標(biāo)。對(duì)于癡呆患者認(rèn)知功能損害的早期診斷、鑒別診斷、具有重要的實(shí)用價(jià)值。隨訪研究可能為早期診斷和防治提供更進(jìn)一步證據(jù)。

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