成癮行為消退性學(xué)習(xí)的研究進(jìn)展

劉文濤，王維勝，何 玲，劉景根

(1.中國藥科大學(xué)藥理學(xué)教研室，江蘇南京 210009;2.中科院上海藥物研究所新藥研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室上海 201203)

醫(yī)學(xué)上藥物成癮(drug addiction)被認(rèn)為是一種反復(fù)發(fā)作的慢性腦部疾病，由于用藥后行為和神經(jīng)可塑性發(fā)生變化，導(dǎo)致腦內(nèi)形成異常記憶，使成癮者對(duì)藥物相關(guān)的信號(hào)異常敏感，盡管深知成癮藥品的危害，也會(huì)強(qiáng)迫性地做出用藥的決定;最終，覓求和吸食藥物會(huì)變成一種異常的習(xí)慣化的學(xué)習(xí)過程。即使患者短期戒斷，但只要存在誘發(fā)因素，患者就容易發(fā)生復(fù)吸(relapse)。當(dāng)成癮者在面對(duì)相關(guān)線索或場(chǎng)景，如:藥物、用藥工具、正在用藥的人或曾經(jīng)用藥的場(chǎng)地時(shí)，不僅會(huì)產(chǎn)生繼續(xù)用藥的主觀訴求，而且還會(huì)表現(xiàn)出焦慮、煩躁和興奮等生理狀態(tài)的變化。在評(píng)價(jià)促使復(fù)吸的因素時(shí)，成癮者多認(rèn)為藥物或戒斷相關(guān)性線索是導(dǎo)致復(fù)吸的主要原因，弄清如何阻止相關(guān)線索誘導(dǎo)成癮者復(fù)吸成為成癮領(lǐng)域研究的主要目標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn):當(dāng)受試動(dòng)物再次暴露于藥物相關(guān)環(huán)境中時(shí)，而不給予相應(yīng)的藥物刺激，受試動(dòng)物的戒斷時(shí)間會(huì)明顯增加(即消退現(xiàn)象)［1］。因此，對(duì)消退學(xué)習(xí)的研究成為成癮領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

1 成癮行為是聯(lián)想性學(xué)習(xí)過程

由藥物或戒斷相關(guān)線索誘發(fā)的渴求和復(fù)吸是屬于條件反應(yīng)(CRs)的一種，是通過巴甫洛夫條件反射所形成的;在成癮患者長期吸毒過程中，這些線索已經(jīng)逐漸變成強(qiáng)迫性藥物使用信號(hào)。Thompson等［2］在1965的研究中就發(fā)現(xiàn)，與成癮相關(guān)的其它眾多因素相比較，藥物或戒斷相關(guān)線索更易引起覓藥行為的復(fù)吸，提示成癮過程中這些線索參與成癮這種聯(lián)想性記憶的形成。

藥物或戒斷相關(guān)線索可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)條件反射進(jìn)而調(diào)節(jié)動(dòng)物行為;藥物或戒斷相關(guān)的線索可以被視為巴甫洛夫條件反射中的條件性刺激(CS)，而被看作偶然事件的一部分，當(dāng) CS出現(xiàn)的時(shí)候就預(yù)示著會(huì)出現(xiàn)非條件性刺激(US)，即被給予藥物或產(chǎn)生急性戒斷癥狀。藥物或戒斷相關(guān)線索引起的條件反射，屬于巴甫洛夫條件反射，可以通過消退訓(xùn)練減輕這種反射。當(dāng)受試動(dòng)物通過消退性學(xué)習(xí)后，成癮動(dòng)物的戒斷時(shí)間可以被明顯延長(如自身給藥)或戒斷反應(yīng)減弱(如條件位置厭惡)。越來越多的神經(jīng)科學(xué)研究小組開始探討與藥物或戒斷相關(guān)線索的消退行為，旨在弄清這些消退行為的行為學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

2 消退學(xué)習(xí)的行為學(xué)特征

消退學(xué)習(xí)是多次重復(fù)暴露于條件性刺激且缺少先前條件配對(duì)時(shí)所包括的US，這種暴露訓(xùn)練(消退訓(xùn)練)結(jié)果表現(xiàn)為條件反射強(qiáng)度或頻率的下降(消退)。目前對(duì)于消退訓(xùn)練成績的評(píng)價(jià)主要包括兩種方式:消退訓(xùn)練期間評(píng)價(jià)(withinsession extinction)主要是指伴隨消退訓(xùn)練而進(jìn)行的測(cè)試所發(fā)現(xiàn)的消退現(xiàn)象;消退訓(xùn)練后期評(píng)價(jià)(extinction retention)主要是指在完成消退訓(xùn)練后(至少24 h以后)在某一時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)消退學(xué)習(xí)的記憶。

在條件位置模型中可以通過兩種訓(xùn)練方式進(jìn)行消退訓(xùn)練:①反復(fù)多次測(cè)試，讓動(dòng)物自由探索條件位置模型的裝置;②將動(dòng)物限制于先前進(jìn)行條件配對(duì)的盒內(nèi)，但不再給予藥物或誘導(dǎo)戒斷，隨后通過讓動(dòng)物自由探索裝置而評(píng)價(jià)消退訓(xùn)練。當(dāng)消退發(fā)生后動(dòng)物不再偏愛或厭惡之前條件性配對(duì)的那一側(cè)盒;也就是動(dòng)物對(duì)兩側(cè)盒的喜愛程度基本恢復(fù)到條件配對(duì)前水平。

消退學(xué)習(xí)并不是由于遺忘或從腦中抹掉了已形成的條件性記憶;在大多數(shù)巴甫洛夫條件反射模型中，形成的條件反射記憶是長效且不易遺忘的，若受試動(dòng)物不暴露于缺少US的環(huán)境中，則條件反射(CR)不會(huì)消失。另一方面，消退性記憶亦是非常脆弱的，在某些條件狀態(tài)下，CR很容易再次出現(xiàn);比如當(dāng)動(dòng)物在場(chǎng)景Ⅰ中進(jìn)行條件化訓(xùn)練，在場(chǎng)景Ⅱ中進(jìn)行消退訓(xùn)練，而當(dāng)已在場(chǎng)景Ⅱ中出現(xiàn)消退現(xiàn)象的動(dòng)物再次回到場(chǎng)景Ⅰ進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)CR的表達(dá)水平恢復(fù)到之前的水平，這被稱之為重現(xiàn)效應(yīng)(renewal)。同樣，進(jìn)行消退訓(xùn)練后CR表達(dá)明顯減少的大鼠，放置一段時(shí)間再進(jìn)行行為檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CR又會(huì)恢復(fù)到消退訓(xùn)練前的水平，這被稱為自發(fā)恢復(fù)(spontaneous recovery)。這些現(xiàn)象均表明消退學(xué)習(xí)并未損傷原先已形成的記憶，而是形成了一種新的抑制性記憶，并且這種記憶是具有時(shí)間和環(huán)境依賴性［3］。

3 與成癮行為消退性學(xué)習(xí)相關(guān)的核團(tuán)

目前，對(duì)于藥物或戒斷相關(guān)線索消退現(xiàn)象的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制了解很少;不僅進(jìn)行系統(tǒng)研究的論文很少，事實(shí)上，一些相關(guān)的發(fā)現(xiàn)還是在進(jìn)行其它方面研究時(shí)偶然觀察到的。且到目前為止，沒有任何具有指導(dǎo)性的理論框架去組織這些不連續(xù)的文獻(xiàn)資料，因此這些資料也難以形成完整結(jié)構(gòu)的理論機(jī)制，當(dāng)然也無法將這些理論應(yīng)用于臨床治療。但是，仍然具有一些可以應(yīng)用的來自于其它類型研究的相關(guān)資料。對(duì)于相同類型的巴甫洛夫條件反射模型——恐懼記憶消退現(xiàn)象的研究已經(jīng)進(jìn)行了很多年，對(duì)于這種學(xué)習(xí)所涉及的神經(jīng)環(huán)路、神經(jīng)藥理學(xué)和分子機(jī)制都已經(jīng)獲得了大量文獻(xiàn)資料?？謶钟洃浵藢W(xué)習(xí)過程涉及的核心環(huán)路思想:腹內(nèi)側(cè)前額皮層抑制由邊緣結(jié)構(gòu)(特別是杏仁核)所觸發(fā)的條件性恐懼反應(yīng)。大量數(shù)據(jù)表明，其他類型巴甫洛夫條件反射和操作式反應(yīng)消退學(xué)習(xí)同樣包含這樣的基本過程。

3.1杏仁核基底旁側(cè)核在成癮行為消退性學(xué)習(xí)中的功能杏仁核(amygdala)主要包括核基底旁側(cè)核(basolateral nucleus of the amygdala，BLA)、中央核(central nucleus of amygdala，CeA)和ITC區(qū)(intercalated cell masses)。使用即刻早期基因Fos作為實(shí)驗(yàn)研究中神經(jīng)活性標(biāo)記物，表明參與成癮形為獲得和鞏固過程的眾多核團(tuán)也參與了消退性學(xué)習(xí)。當(dāng)動(dòng)物暴露于藥物相關(guān)線索或場(chǎng)景(消退環(huán)境)時(shí)，BLA部位的Fos蛋白的表達(dá)明顯高于將動(dòng)物暴露于非消退環(huán)境的對(duì)照組;更多研究表明消退學(xué)習(xí)中BLA的可塑性變化是十分重要的。在自身給藥模型中，獲得可卡因覓藥行為的大鼠，被用興奮性方式毀損BLA核團(tuán)后，在行為測(cè)試階段就需要花費(fèi)更多的時(shí)間停止壓桿行為(在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，測(cè)試階段可卡因泵出與壓桿次數(shù)是不成比例的，在獲取階段此兩者是成比例的，而藥物相關(guān)線索的出現(xiàn)是不連續(xù)的);相同模型中，在每次行為測(cè)試結(jié)束之后，立即在BLA核團(tuán)注射電壓門控鈉通道阻斷劑河豚毒素(TTX)抑制 BLA的活性也可以獲得類似結(jié)果［4］;這些資料均表明干擾 BLA功能，會(huì)損害自身給藥的消退學(xué)習(xí)能力。另一實(shí)驗(yàn)顯示，在獲得可卡因條件性位置偏愛(condition place preference，CPP)后，興奮性毀損BLA核團(tuán)可阻止CPP的消退行為［5］。最后，在強(qiáng)制性將動(dòng)物限制于安非他明配對(duì)的環(huán)境之后，立即在BLA核團(tuán)定位注射葡萄糖或膽堿能受體激動(dòng)劑氧化震顫素可明顯促進(jìn)CPP的消退性學(xué)習(xí)。

3.2內(nèi)側(cè)前額皮層的下邊緣區(qū)在成癮行為消退學(xué)習(xí)中的功能內(nèi)側(cè)前額皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)主要分為兩個(gè)區(qū)域:緣前區(qū)(prelimbic cortex，PrL)和下緣區(qū)(infralimbic cortex，IL)。目前，僅有少量行為學(xué)研究揭示內(nèi)側(cè)前額皮層在藥物線索消退行為中所起到的作用。在其中一個(gè)研究中，在將動(dòng)物強(qiáng)制性限制于安非他明配對(duì)環(huán)境之前，IL核團(tuán)定位注射麻醉劑布比卡因，明顯阻斷安非他明誘導(dǎo)的CPP消退行為［6］;同樣在消退訓(xùn)練之前，IL核團(tuán)注射NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體拮抗劑 AP-5也能獲得類似的效果［6］。另一研究表明興奮性毀損mPFC核團(tuán)，對(duì)于可卡因CPP行為的獲取和消退學(xué)習(xí)均不產(chǎn)生任何影響［7］;但在此研究工作中，損毀區(qū)域主要集中在PrL區(qū)，這個(gè)區(qū)域被提示并不是條件性恐懼記憶消退性學(xué)習(xí)所必須的。借用Fos蛋白表達(dá)作為神經(jīng)元活性的標(biāo)記物，Zavala等［8］發(fā)現(xiàn)靜脈自身給藥消退性訓(xùn)練明顯增加前額皮層(mPFC)的PrL和IL的Fos蛋白的表達(dá);同一研究小組獲得了類似的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但其實(shí)驗(yàn)中并沒有檢測(cè)PrL和IL的蛋白表達(dá)情況。

4 成癮行為消退性學(xué)習(xí)涉及的谷氨酸受體

4.1 NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體NMDA 受體是一種特殊的離子型通道蛋白，具有獨(dú)特的門控方式，即電壓化學(xué)門控方式;NMDA受體是學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)，其電壓依賴性是由離子通道內(nèi)部的Mg2+阻滯作用決定的。

NMDA受體拮抗劑明顯阻礙藥物或戒斷相關(guān)線索誘導(dǎo)的消退學(xué)習(xí);如上所述，在mPFC注射AP5使得安非他明誘導(dǎo)的 CPP行為的消退學(xué)習(xí)能力受損［6］。在自身給藥模型行為測(cè)試階段，每次行為測(cè)試后立即在 BLA核團(tuán)注射AP5，可以使線索誘導(dǎo)的覓藥行為的持續(xù)時(shí)間更久;這可能是由于在反復(fù)接觸覓藥環(huán)境時(shí)大鼠的消退學(xué)習(xí)被阻止所引起［9］。在消退訓(xùn)練前，腹腔給予NMDA受體拮抗劑MK-801可以阻止代謝性谷氨酸受體調(diào)質(zhì)CDPPB對(duì)可卡因條件位置偏愛消退學(xué)習(xí)的促進(jìn)作用［10］。相反，D-環(huán)絲氨酸(DCS，NMDA 受體激動(dòng)劑)可促進(jìn)藥物或戒斷相關(guān)線索的消退學(xué)習(xí);在反復(fù)的位置偏愛測(cè)試之后或之前即刻腹腔給予 DCS可明顯促進(jìn)可卡因CPP的消退性學(xué)習(xí)，或者在重復(fù)測(cè)試后立即在 BLA給予 DCS也能明顯促進(jìn)消退學(xué)習(xí)［11］。同樣，在納洛酮誘導(dǎo)的條件位置厭惡模型(condition place aversion，CPA)中，急性戒斷性配對(duì)訓(xùn)練后的大鼠，被再次限制于配對(duì)環(huán)境之前，腹腔給予DCS可明顯促進(jìn)其消退行為的產(chǎn)生［12］。

4.2AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異口惡唑丙酸)受體AMPA受體在腦內(nèi)普遍存在，屬于離子通道型受體，介導(dǎo)著突觸信號(hào)的快速傳遞。AMPA受體是四聚體，由特定的4個(gè)谷氨酸受體亞基(GluR1-4)組成，這4個(gè)亞基是以二聚體形式存在的。AMPA受體不僅參與基本的突觸傳遞，同時(shí)也在行為訓(xùn)練所引起的突觸可塑性改變中發(fā)揮重要作用。

在恐懼記憶(fear conditioning)的研究中發(fā)現(xiàn)，恐懼記憶的獲得是與BLA細(xì)胞表面AMPA受體的GluR1和GluR2亞基表達(dá)增加有關(guān)的。在大鼠條件化訓(xùn)練后1 h進(jìn)行消退訓(xùn)練(extinction training)，發(fā)現(xiàn)GluR1和 GluR2亞基在細(xì)胞膜上的GluR1和GluR2受體減少，而細(xì)胞質(zhì)的GluR1和GluR2受體增加，即AMPA受體內(nèi)吞。結(jié)合這些生化方面的發(fā)現(xiàn)，Lin等［13］對(duì)獲得恐懼記憶的大鼠BLA神經(jīng)元進(jìn)行全細(xì)胞膜片記錄發(fā)現(xiàn):AMPA/NMDA比率是增加的;并且這樣的變化可以被微注射DCS所逆轉(zhuǎn)，進(jìn)一步提示這些變化是由于細(xì)胞膜上NMDA受體依賴AMPA受體發(fā)生的內(nèi)吞所造成。

對(duì)研究藥物成癮和戒斷為線索誘導(dǎo)的消退在AMPA受體上的報(bào)道目前還不是很多，目前資料主要集中于對(duì)Narp蛋白的研究，Narp是結(jié)合于AMPA受體后發(fā)揮作用，負(fù)責(zé)AMPA受體在突觸的轉(zhuǎn)運(yùn)和聚集。目前的研究都是在條件位置模型中進(jìn)行，主要發(fā)現(xiàn)［14－15］:在嗎啡誘導(dǎo)的 CPP模型中Narp敲除小鼠的消退學(xué)習(xí)能力明顯降低;而在納絡(luò)酮誘導(dǎo)的CPA行為中Narp敲除小鼠的消退學(xué)習(xí)能力卻明顯增加。對(duì)于這樣的發(fā)現(xiàn)目前還很難解釋，一方面因?yàn)榛蚯贸哂幸欢ǖ木窒扌裕硪环矫婺壳皩?duì)于這兩種行為消退學(xué)習(xí)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制還知之甚少。但是，至少這些數(shù)據(jù)預(yù)示著AMPA受體在藥物和戒斷為線索的消退學(xué)習(xí)中起著非常重要的作用。

5 表觀遺傳在成癮行為消退性學(xué)習(xí)中的作用

表觀遺傳逐漸成為學(xué)習(xí)記憶分子機(jī)制研究的重點(diǎn)，而受到越來越多神經(jīng)科學(xué)家的關(guān)注;其中一個(gè)主要的原因是因?yàn)槿旧w的修飾與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)具有十分密切的關(guān)系。染色體的修飾主要包括組蛋白的修飾與DNA甲基化，其中乙酰化是組蛋白修飾最重要的修飾方式，發(fā)生在N端保守的賴氨酸殘基上，組蛋白乙?；山M蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶(HATs)和組蛋白去乙?；?HDACs)協(xié)調(diào)催化完成，是一個(gè)由HATs和HDACs調(diào)控的動(dòng)力學(xué)上可逆的過程，它可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄:HATs催化組蛋白尾部賴氨酸殘基的乙?；瘜?dǎo)致局部DNA與組蛋白八聚體解開纏繞，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子與DNA特異序列結(jié)合，促使轉(zhuǎn)錄發(fā)生;而HDACs降低組蛋白的乙酰化水平，使染色質(zhì)緊縮，限制了轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。

cAMP效應(yīng)元件結(jié)合因子(CREB)以及其共同激活物如(CREB結(jié)合蛋白CBP)在學(xué)習(xí)記憶領(lǐng)域都有重要的作用，CBP是長時(shí)程突觸可塑性和長期記憶時(shí)進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄所必需，最近的研究表明CBP具有組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HATs)的功能［16］。同時(shí)組蛋白去乙?；?HDACs)也被證明對(duì)于突觸可塑性和記憶是十分重要的。普遍來說，如果HAT的功能受損，組蛋白乙酰化水平下降，就會(huì)導(dǎo)致突觸可塑性和長期記憶受損;若乙?；缴?通過使用去乙酰化酶抑制劑)，就可以提高突觸可塑性和增強(qiáng)長期記憶。

消退作為一種學(xué)習(xí)記憶過程，其學(xué)習(xí)記憶牽涉到組蛋白修飾的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)過程，這個(gè)過程可以被藥物如去乙?；敢种苿┧淖儭redy等［17］不僅發(fā)現(xiàn)多種 HDACs抑制劑可以提高動(dòng)物恐懼消退成績，而且證明經(jīng)過消退訓(xùn)練后特定基因啟動(dòng)子部位的組蛋白發(fā)生乙酰化修飾。在成癮性相關(guān)的記憶中，Malvaez等［18］首次發(fā)現(xiàn)給予小鼠 HDACs抑制劑后，進(jìn)行可卡因條件位置偏愛訓(xùn)練小鼠的消退學(xué)習(xí)能力明顯提高;而且消退訓(xùn)練后給予藥物丁酸鈉(HDACs抑制劑)不僅明顯減低小鼠的偏愛行為，并且之前已經(jīng)形成條件位置偏愛小鼠的藥物尋求行為的重建也被明顯減輕。這些結(jié)果顯示HDACs抑制劑不僅提高了消退的效率，更加強(qiáng)了消退學(xué)習(xí)的的持久性，明顯延長藥物的戒斷時(shí)間。

消退學(xué)習(xí)被認(rèn)為是保全原有記憶而發(fā)生的新的學(xué)習(xí)記憶;HDACs抑制劑促進(jìn)記憶鞏固階段的基因表達(dá)，因此HDACs抑制劑可能是通過促進(jìn)消退訓(xùn)練中形成的新的聯(lián)想性學(xué)習(xí)記憶的鞏固，發(fā)揮其促進(jìn)消退的作用。研究者還發(fā)現(xiàn)HDACs抑制劑促進(jìn)場(chǎng)景性恐懼記憶和藥物尋求行為的消退性學(xué)習(xí)，使得我們猜想的內(nèi)在機(jī)制(即通過染色體修飾調(diào)節(jié)基因表達(dá)進(jìn)而改變神經(jīng)元功能和最終引起行為學(xué)改變)的證據(jù)變得更多。但是，HDACs抑制劑增強(qiáng)消退學(xué)習(xí)的具體機(jī)制還不是十分的明確，所用的HDACs抑制劑也都是非特異性的，仍需要大量的工作來研究特定的HDAC(如HDACⅠ、HDACⅡ等)在消退學(xué)習(xí)中的具體作用。

6 藥物和戒斷相關(guān)線索消退學(xué)習(xí)的臨床研究

如上闡述，對(duì)恐懼記憶的基礎(chǔ)研究得到的結(jié)論已經(jīng)開始影響臨床治療。比如，神經(jīng)影像研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者暴露于與創(chuàng)傷相關(guān)線索時(shí)，患者杏仁核核團(tuán)過度激活，而前額皮層活動(dòng)減低［19］;以上結(jié)論連同動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，意味著前額皮層-杏仁核抑制環(huán)路的功能失調(diào)，導(dǎo)致?lián)p傷后應(yīng)激能力失調(diào)(post traumatic stress disorder，PTSD)患者恐懼記憶的消退學(xué)習(xí)能力減弱［20－21］。對(duì)于頑固和虛弱的PTSD患者，為了恢復(fù)其腦部功能，有學(xué)者提出用深部腦刺激對(duì)前額皮層-杏仁核的失衡進(jìn)行糾正。另一臨床上應(yīng)用于癥狀相對(duì)較輕患者的治療策略是提高NMDA受體功能;D-環(huán)絲氨酸(DCS，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療結(jié)核病)被用于恐怖癥、社交焦慮障礙和強(qiáng)迫癥臨床治療，取得效果類似于動(dòng)物模型恐懼記憶的消退學(xué)習(xí);對(duì)于一些臨床癥狀不明顯的患者，DCS并沒有獲得很好的治療效果;但此藥物使用是從實(shí)驗(yàn)室到臨床的典型代表。

類似臨床見解和研究進(jìn)展主要來自于對(duì)藥物線索消退學(xué)習(xí)的深入研究。例如，成癮者在神經(jīng)心理測(cè)試中表現(xiàn)很差，這種測(cè)試主要反映前額皮層功能;在某些病例中成癮者的表現(xiàn)類似于前額皮層受損的患者［22］;在進(jìn)行這些神經(jīng)心理測(cè)試時(shí)，前額皮層功能明顯減弱或發(fā)生變化。此外，成癮患者大多表現(xiàn)為前額皮層體積和灰質(zhì)密度降低。這些結(jié)果可以用于解釋為何藥物線索的暴露治療往往取得效果并不明顯;也許，比迄今所嘗試更深入的強(qiáng)化治療，才能夠補(bǔ)償成癮者有限前額皮層功能。在談話療法中，有選擇性的結(jié)合藥物線索暴露療法和增強(qiáng)前額皮層功能的技術(shù)手段(如行為抑制和欲望滿足度延緩)，這樣的治療方法可能有效。

在暴露療法中，使用D-環(huán)絲氨酸是另一種潛在的非常有用的治療方式;在動(dòng)物模型藥物和戒斷相關(guān)線索消退學(xué)習(xí)以及臨床PTSD患者線索暴露療法中，D-環(huán)絲氨酸所表現(xiàn)出的效能，使得研究者對(duì)于D-環(huán)絲氨酸在成癮患者暴露療法中作為輔助手段所能起到的作用充滿期待;研究顯示，D-環(huán)絲氨酸可能是通過促進(jìn)成癮者消退學(xué)習(xí)以補(bǔ)償成癮者的消退缺陷，進(jìn)而改善治療進(jìn)程。這些重要發(fā)現(xiàn)為未來臨床研究提供了重要的理論基礎(chǔ)。

7 展望

盡管藥物和戒斷相關(guān)因素的消退學(xué)習(xí)研究已取得一定進(jìn)步，但仍有大量的研究工作需要完成。這些工作應(yīng)主要圍繞弄清消退學(xué)習(xí)涉及的神經(jīng)核團(tuán)和環(huán)路，以及消退學(xué)習(xí)所涉及突觸可塑性的內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行展開。

比如，對(duì)于mPFC核團(tuán)是否參與條件性渴求或條件性戒斷的消退性學(xué)習(xí)仍不是十分清楚;依據(jù)已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明內(nèi)側(cè)前額皮層區(qū)在恐懼記憶和覓藥行為中具有類似的作用［23］，以此可以推斷出一個(gè)事實(shí):前額皮層緣前區(qū)(PrL)和下邊緣區(qū)(IL)在恐懼記憶學(xué)習(xí)中起著互相補(bǔ)充的作用，如PrL主要在恐懼記憶的表達(dá)中發(fā)揮作用，而IL抑制恐懼記憶的表達(dá)［24］;將來的工作應(yīng)優(yōu)先研究前額皮層的各亞區(qū)域的特定功能及在各種行為中發(fā)揮的作用。杏仁核被認(rèn)為是消退學(xué)習(xí)中前額皮層發(fā)揮作用的潛在下游靶點(diǎn)，其中主要認(rèn)為核團(tuán)BLA是條件性渴求和戒斷反應(yīng)的行為表達(dá)及在相對(duì)應(yīng)的消退行為中發(fā)揮重要作用。另外，需要進(jìn)一步研究除杏仁核和前額皮層之外，還有哪些核團(tuán)對(duì)藥物線索誘導(dǎo)消退學(xué)習(xí)產(chǎn)生作用，以及進(jìn)一步闡明這些核團(tuán)之間存在的相互作用。

8 結(jié)語

隨著對(duì)成癮行為的消退性學(xué)習(xí)的深入研究，將為進(jìn)一步了解成癮機(jī)制以及尋找成癮治療的分子靶點(diǎn)提供一定的思路;同時(shí)必然將為未來臨床治療成癮提供更加堅(jiān)實(shí)的理論支持與指導(dǎo)，為最終解決成癮這一難題提供幫助。

［1］Ranaldi R，Roberts D C.Initiation，maintenance and extinction of cocaine self-administration with and without conditioned reward［J］.Psychopharmacology(Berl)，1996，128(1):89 －96.

［2］Thompson T，Ostlund W Jr.Susceptibility to readdiction as a function of the addiction and withdrawal environments［J］.J Comp Physiol Psychol，1965，60(3):388 －92.

［3］Bouton M E.Context，time，and memory retrieval in the interference paradigms of Pavlovian learning［J］.Psychol Bull，1993，114(1):80－99.

［4］Fuchs R A，F(xiàn)eltenstein M W，See R E.The role of the basolateral amygdala in stimulus-reward memory and extinction memory consolidation and in subsequent conditioned cued reinstatement of cocaine seeking［J］.Eur J Neurosci，2006，23(10):2809 － 13.

［5］Fuchs R A，Weber S M，Rice H J，Neisewander J L.Effects of excitotoxic lesions of the basolateral amygdala on cocaine-seeking behavior and cocaine conditioned place preference in rats［J］.Brain Res，2002，929(1):15 －25.

［6］Hsu E，Packard M G.Medial prefrontal cortex infusions of bupivacaine or AP-5 block extinction of amphetamine conditioned place preference［J］.Neurobiol Learn Mem，2008，89(4):504 －12.

［7］Zavala A R，Weber S M，Rice H J，et al.Role of the prelimbic subregion of the medial prefrontal cortex in acquisition，extinction，and reinstatement of cocaine-conditioned place preference［J］.Brain Res，2003，990(1-2):157 －64.

［8］Zavala A R，Biswas S，Harlan R E，Neisewander J L.Fos and glutamate AMPA receptor subunit coexpression associated with cue-elicited cocaine-seeking behavior in abstinent rats［J］.Neuroscience，2007，145(2):438 －52.

［9］Feltenstein M W，See R E.NMDA receptor blockade in the basolateral amygdala disrupts consolidation of stimulus-reward memory and extinction learning during reinstatement of cocaine-seeking in an animal model of relapse［J］.Neurobiol Learn Mem，2007，88(4):435－44.

［10］Gass J T，Olive M F.Positive allosteric modulation of mGluR5 receptors facilitates extinction of a cocaine contextual memory［J］.Biol Psychiatry，2009，65(8):717 －20.

［11］Paolone G，Botreau F，Stewart J.The facilitative effects ofD-cycloserine on extinction of a cocaine-induced conditioned place preference can be long lasting and resistant to reinstatement［J］.Psychopharmacology(Berl)，2009，202(1-3):403 －9.

［12］Myers K M，Carlezon W A Jr.D-Cycloserine facilitates extinction of naloxone-induced conditioned place aversion in morphine-dependent rats［J］.Biol Psychiatry，2010，67(1):85 －7.

［13］Lin H C，Mao S C，Gean P W.Block of gamma-aminobutyric acid-A receptor insertion in the amygdala impairs extinction of conditioned fear［J］.Biol Psychiatry，2009，66(7):665 －73.

［14］Crombag H S，Dickson M，Dinenna M，et al.Narp deletion blocks extinction of morphine place preference conditioning［J］.Neuropsychopharmacology，2009，34(4):857 －66.

［15］Reti I M，Crombag H S，Takamiya K，et al.Narp regulates longterm aversive effects of morphine withdrawal［J］.Behav Neurosci，2008，122(4):760 －8.

［16］Barrett R M，Wood M A.Beyond transcription factors:the role of chromatin modifying enzymes in regulating transcription required for memory［J］.Learn Mem，2008，15(7):460 －7.

［17］Bredy T W，Barad M.The histone deacetylase inhibitor valproic acid enhances acquisition，extinction，and reconsolidation of conditioned fear［J］.Learn Mem，2008，15(1):39 －45.

［18］Malvaez M，Sanchis-Segura C，Vo D，et al.Modulation of chromatin modification facilitates extinction of cocaine-induced conditioned place preference［J］.Biol Psychiatry，2010，67(1):36 －43.

［19］Etkin A，Wager T D.Functional neuroimaging of anxiety:a metaanalysis of emotional processing in PTSD，social anxiety disorder，and specific phobia［J］.Am J Psychiatry，2007，164(10):1476 －88.

［20］張黎明，陳紅霞，張有志，李云峰.5-羥色胺與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的研究進(jìn)展［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2010，26(10):1261 －3.

［20］Zhang L M，Chen H X，Zhang Y Z，Li Y F.The progress of serotonergic mechanisms on posttraumatic stress disorder［J］.Chin Pharmacol Bull，2010，26(10):1261 －3.

［21］張黎明，張有志，李云峰.創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2010，26(6):704－7.

［21］Zhang L M，Zhang Y Z，Li Y F.The progress of neurobiological mechanisms on PTSD［J］.Chin Pharmacol Bull，2010，26(6):704－7.

［22］Bechara A，Dolan S，Denburg N，et al.Decision-making deficits，linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal cortex，revealed in alcohol and stimulant abusers［J］.Neuropsychologia，2001，39(4):376－89.

［23］Peters J，Kalivas PW，Quirk G J.Extinction circuits for fear and addiction overlap in prefrontal cortex［J］.Learn Mem，2009，16(5):279－88.

［24］Vidal-Gonzalez I，Vidal-Gonzalez B，Rauch S L，Quirk G J.Microstimulation reveals opposing influences of prelimbic and infralimbic cortex on the expression of conditioned fear［J］.Learn Mem，2006，13(6):728 －33.