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    格列本脲對(duì)GK大鼠心肌的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)研究

    2011-06-09 02:11:12郭秋平肖百全雷夏凌黃遠(yuǎn)鏗張寒冰
    關(guān)鍵詞:格列本電鏡糖原

    郭秋平,肖百全,楊 威,雷夏凌,黃遠(yuǎn)鏗,張寒冰

    (廣州醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物非臨床評(píng)價(jià)研究中心,廣東廣州 510240)

    糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)指由糖尿病引起心臟微血管病變、心肌代謝紊亂和心肌纖維化等所致的心肌廣泛結(jié)構(gòu)異常的一種疾病狀態(tài)[1]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),血管緊張素(Ang-Ⅱ)增多、游離脂肪酸(IFFA)在DCM的發(fā)病中起著重要的作用。

    格列本脲為目前臨床上常用的磺酰脲類口服降糖藥,其對(duì)DCM的影響報(bào)道較少。本研究從電鏡及特殊染色等方面觀察了格列本脲對(duì)GK大鼠心肌的影響,并從Ang-Ⅱ及IFFA等方面,對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了初步探討。

    1 材料與方法

    1.1動(dòng)物分組及處理GK大鼠、Wistar大鼠,♂,體質(zhì)量220~350 g,上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào):SCXK(滬)2007-0005。GK大鼠分為模型組、格列本脲 A、B(2.8、1.4 mg·kg-1)組,正常組選用 Wistar大鼠。每天給藥1次,連續(xù)12周,末次給藥后4 h測(cè)定各組大鼠血糖,進(jìn)行心肌組織電鏡檢查,并采用PAS、Masson 3色染色觀察心肌糖原及膠原纖維的變化,檢測(cè)血清IFFA及心肌組織Ang-Ⅱ。

    1.2藥物及主要試劑格列本脲片,天津藥物研究所,批號(hào)080715。GLUCOCARDⅡ型血糖試紙,ARKRAY Factory Inc,批號(hào):9C5C4S。糖原染色試劑盒,廣州市儷科貿(mào)易有限公司,批號(hào):20090815。游離脂肪酸(FFA)測(cè)定試劑盒:南京建成生物工程研究所。血管緊張素(Ang-Ⅱ)測(cè)定試劑盒:大連泛邦化工技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。

    1.3主要儀器GT-1640血糖儀:ARKRAY Factory。Leica ASP 300全密封自動(dòng)脫水機(jī)、EG1160石蠟包埋機(jī),德國(guó)Leica。Microm HM400平推式切片機(jī),德國(guó)MICROM。病理圖像分析系統(tǒng):日本OLYMPUS。ELX800:基因公司。

    1.4方法

    1.4.1血糖檢測(cè)給藥前、給藥12周后末次給藥后4 h,采用血糖儀測(cè)定每只動(dòng)物的血糖。

    1.4.2電鏡檢查大鼠麻醉,取左心室心肌,放入3%的戊二醛固定液,PBS漂洗,丙酮梯度脫水,Epon812包埋,超薄切片,鉛鈾雙重染色,透射電鏡觀察。

    1.4.3PAS染色[2]切片脫蠟至水,PAS染色。圖像分析儀測(cè)定心肌糖原含量。

    1.4.4Masson 3色染色[3]切片脫蠟至水,Masson3 色染色。圖像分析儀測(cè)定心肌膠原含量。

    1.4.5心肌組織Ang-Ⅱ檢測(cè)心肌細(xì)胞勻漿,取上清液按試劑盒操作,ELX800檢測(cè)。

    1.4.6血清IFFA檢測(cè)大鼠腹主動(dòng)脈采血,分離血清,按試劑盒操作,ELX800檢測(cè)。

    1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,計(jì)量資料的值用±s表示,組間均數(shù)比較用方差分析。

    2 結(jié)果

    2.1血糖檢查結(jié)果模型組GK大鼠給藥前及12周后血糖值穩(wěn)定,均高于正常組。格列本脲能降低GK大鼠血糖值,結(jié)果見(jiàn)Tab 1。

    2.2電鏡檢查結(jié)果空白組:肌纖維排列整齊,Z線清晰;線粒體嵴發(fā)達(dá),排列緊密;閏盤(pán)、細(xì)胞核、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)正常。模型組:肌纖維明顯減少,模糊、排列疏松,Z線模糊;線粒體聚集,嵴斷裂、消失或不發(fā)達(dá),部分空化;閏盤(pán)欠規(guī)則;內(nèi)皮細(xì)胞腫脹,基底膜較寬。格列本脲A組:肌纖維排列略顯疏松;個(gè)別線粒體嵴欠發(fā)達(dá),輕微空化;閏盤(pán)清晰可見(jiàn);毛細(xì)血管、內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常。格列本脲B組:肌纖維基本排列緊密、整齊,局部略有疏松,Z線清晰;線粒體嵴發(fā)達(dá),排列整齊;閏盤(pán)清晰可見(jiàn),數(shù)目較少;毛細(xì)血管、內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常。

    2.3心肌糖原及膠原纖維測(cè)定結(jié)果模型組GK大鼠心肌組織糖原含量、膠原纖維含量高于正常組,格列本脲能減少GK大鼠心肌組織糖原及膠原纖維的含量,結(jié)果見(jiàn)Tab 2。

    2.4IFFA、Ang-Ⅱ測(cè)定結(jié)果模型組GK大鼠血清IFFA、心肌組織Ang-Ⅱ含量高于正常組,格列本脲能減少GK大鼠血清IFFA及心肌組織Ang-Ⅱ含量,結(jié)果見(jiàn)Tab 3。

    Tab 1 Effects of glibenclamide on blood glucose of GK rats(±s,n=8,mmol·L-1)

    Tab 1 Effects of glibenclamide on blood glucose of GK rats(±s,n=8,mmol·L-1)

    **P <0.01 vs group normal;▲P <0.05 vs group model.

    Group Dose/mg·kg-1before administration 12 wk Normal - 4.5 ±0.4 4.5 ±0.2 Model - 16.6 ±3.9** 16.2 ±3.2**Glibenclamide A 2.8 16.9 ±3.7 11.9 ±4.3▲Glibenclamide B 1.4 16.5 ±2.9 14.5 ±4.6

    Tab 2 Effects of glibenclamide on myocardium glycogen and collagen fiber of GK rats(±s,n=8,IOD)

    Tab 2 Effects of glibenclamide on myocardium glycogen and collagen fiber of GK rats(±s,n=8,IOD)

    **P <0.01 vs group normal;▲P <0.05,▲▲P <0.01 vs group model.

    Group Dose/mg·kg-1Glycogen Collagen fiber Normal - 254.3 ±7.7 428.7 ±19.4 Model - 9578.3 ±637.2** 1514.5 ±39.7**Glibenclamide A 2.8 6446.0 ±1402.3▲ 838.7 ±147.7▲▲Glibenclamide B 1.4 7156.0 ±1812.6 893.2 ±92.9▲▲

    Tab 3 Effects of glibenclamide on Ang-Ⅱand IFFA of GK Rats(±s,n=8,mg·L-1)

    Tab 3 Effects of glibenclamide on Ang-Ⅱand IFFA of GK Rats(±s,n=8,mg·L-1)

    **P <0.01 vs group normal;▲P <0.05 vs group model.

    Group Dose/mg·kg-1 Ang-ⅡIFFA Normal - 2.884 ±0.920 665.5 ±265.7 Model - 4.141 ±0.792** 1650.2 ±666.0**Glibenclamide A 2.8 3.391 ±0.434▲ 990.6 ±414.4▲Glibenclamide B 1.4 3.643 ±1.140 1152.0 ±483.1

    3 討論

    GK大鼠是由Goto等1975年培育的自發(fā)性非肥胖性2型DM動(dòng)物模型。具有胰島素分泌不足、β細(xì)胞數(shù)目減少,肝糖生成過(guò)多,肌肉和脂肪組織中度胰島素抵抗等典型2型DM特征,是研究2型DM較為理想的國(guó)際公認(rèn)的動(dòng)物模型,Portha甚至認(rèn)為GK大鼠是研究2型DM最好的模型[4],目前已廣泛應(yīng)用于2型DM及其并發(fā)癥包括DCM的研究。

    磺脲類藥物的降糖機(jī)制是促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素。格列本脲是磺脲類降糖藥中降糖效果最強(qiáng)的,是目前治療2型糖尿病的主要藥物。目前,格列本脲對(duì)糖尿病心肌病的影響鮮有報(bào)道。

    DCM患者心肌結(jié)構(gòu)紊亂,PAS陽(yáng)性物質(zhì)沉積,心肌間質(zhì)膠原沉積。本次研究結(jié)果顯示,格列本脲能使GK大鼠心肌超微結(jié)構(gòu)明顯改善,心肌糖原及膠原纖維含量減少,顯示了心肌保護(hù)作用。

    近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),DM患者脂質(zhì)代謝異常,IFFA積聚,心肌鈣處理能力下降,心肌結(jié)構(gòu)和功能異常[5]。AngⅡ增多使心肌細(xì)胞總蛋白含量增多,心肌成纖維細(xì)胞增生,膠原沉積,從而造成心肌肥厚乃至纖維化[6]。DCM的發(fā)病還與心肌細(xì)胞的凋亡[7]及過(guò)氧化物增殖體激活受體[8]等有關(guān)。本次研究結(jié)果顯示,格列本脲能減少血清IFFA含量及心肌AngⅡ的含量,推測(cè)其心肌保護(hù)作用與IFFA及AngⅡ有關(guān),在今后的研究工作中將對(duì)深入的機(jī)制做進(jìn)一步的研究。

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