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    高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測(cè)定二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ)中格列本脲含量

    2017-04-26 04:02:31劉信奎王萌萌張連成王超眾
    中國(guó)藥業(yè) 2017年6期
    關(guān)鍵詞:格列本藥典容量瓶

    劉信奎,王萌萌,張連成,王超眾△

    (1.黑龍江省齊齊哈爾市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心,黑龍江 齊齊哈爾 161005; 2.黑龍江省齊齊哈爾市第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,黑龍江 齊齊哈爾 161005)

    ·檢驗(yàn)檢測(cè)·

    高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測(cè)定二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ)中格列本脲含量

    劉信奎1,王萌萌2,張連成1,王超眾1△

    (1.黑龍江省齊齊哈爾市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心,黑龍江 齊齊哈爾 161005; 2.黑龍江省齊齊哈爾市第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,黑龍江 齊齊哈爾 161005)

    目的建立測(cè)定二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ)中格列本脲含量的高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-MS/MS)法。方法 采用HPLCMS/MS儀,選用Waters Atlantis T3 C18色譜柱(100 mm×2.1 mm,3 αm),以甲醇-0.1%甲酸水(40∶60)為流動(dòng)相,流速為0.2 mL/min,柱溫為30℃,電噴霧電離(ESI),正離子模式,多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)掃描方式。結(jié)果 該樣品質(zhì)量濃度在1.011~30.33 αg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好(r=0.999 7),回收率為99.09%,RSD=1.55%(n=9),穩(wěn)定性良好。結(jié)論 該方法分析快速、專屬性強(qiáng)、靈敏度高,可用于二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ)的質(zhì)量控制。

    高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法;二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ);格列本脲;含量;質(zhì)量控制

    近年來,臨床應(yīng)用二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ)治療2型糖尿病,已取得了較好的效果[1]。處方中格列本脲(glibenclamide)是治療非胰島素依賴型糖尿病有效且安全的一線藥物[2],且起效快、降糖作用強(qiáng)、療效確切、價(jià)格便宜,在國(guó)內(nèi)糖尿病的治療中仍廣泛應(yīng)用[3-11]。2015年版《中國(guó)藥典(二部)》所載二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ)中格列本脲的含量測(cè)定方法為高效液相色譜(HPLC)法[12]16,目前筆者尚未檢索到采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-MS/MS)法對(duì)該藥品進(jìn)行分析的文獻(xiàn)報(bào)道。與HPLC法相比,HPLC-MS/MS法的專屬性更強(qiáng)、靈敏度更高,更適用于該藥品的定性鑒別和含量測(cè)定等的質(zhì)量控制,也為該藥品的痕量測(cè)定提供方法學(xué)依據(jù)。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Agilent 1200型高效液相色譜儀,Agilent 6460型三重四極桿質(zhì)譜儀(配有電噴霧離子源、B.05.00版Masshunter色譜工作站軟件,美國(guó)安捷倫公司);BP 211D型電子天平(德國(guó)賽多利斯公司)。

    1.2 試藥

    格列本脲對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào)為100135-201105);二甲雙胍格列本脲膠囊(浙江莎普愛思藥業(yè)股份有限公司,批次編號(hào)為1,2,3,格列本脲標(biāo)示量均為1.25 mg);甲醇(DikmaPure公司,批號(hào)為612201)為色譜純;甲酸(天津光復(fù)科技發(fā)展有限公司,批號(hào)為20130705)為分析純;水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜、質(zhì)譜條件

    色譜柱:十八烷基鍵合硅膠柱WatersAtlantisT3C18柱(100 mm×2.1 mm,3 μm);流動(dòng)相:甲醇-0.1%甲酸水(40∶60);流速:0.2 mL/min;柱溫:30℃;進(jìn)樣量:10 μL。

    圖1 格列本脲全掃描二級(jí)質(zhì)譜圖

    質(zhì)譜采用電噴霧離子源(ESI),正離子掃描,多反應(yīng)監(jiān)測(cè)方式(MRM)進(jìn)行定量分析。干燥氣和霧化器均為氮?dú)猓桓稍餁鉁囟龋?00℃;干燥氣流量:20 L/min;鞘氣流量:10 L/min,毛細(xì)管電壓:4 500 V;噴嘴電壓:2 000 V;掃描時(shí)間:0.2 s;格列本脲母離子質(zhì)荷比(m/z):495.01,子離子(m/z):368.20,168.77,303.05;定量離子(m/z):368.20。離子全掃描二級(jí)質(zhì)譜圖見圖 1??梢?,格列本脲打碎出了3個(gè)明顯的二級(jí)碎片離子,且響應(yīng)值較強(qiáng),豐度比穩(wěn)定,因此亦為該種化合物的專屬性鑒別提供了數(shù)據(jù)依據(jù)。

    2.2 溶液制備

    對(duì)照品溶液:稱取格列本脲對(duì)照品10.11 mg,精密稱定,置50 mL容量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品貯備溶液(200 μg/mL)。精密量取5 mL,置100 mL容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品溶液。

    供試品溶液:取樣品20粒的內(nèi)容物,精密稱定,研細(xì),稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于格列本脲5 mg),精密稱定,置25 mL容量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過。精密量取續(xù)濾液5 mL,置100 mL容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。

    陰性對(duì)照品溶液:按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的處方比例,同法制備不含格列本脲的陰性樣品,依法制備陰性對(duì)照品溶液。

    2.3 方法學(xué)考察

    干擾試驗(yàn):分別取對(duì)照品溶液、供試品溶液、陰性對(duì)照品溶液,按擬訂色譜、質(zhì)譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄HPLCMS/MS定量離子離子流色譜圖,結(jié)果見圖2??梢?,組分出峰的區(qū)域無干擾峰,且陰性對(duì)照基底響應(yīng)值極低,表明處方中其他成分及輔料對(duì)樣品的測(cè)定無干擾。

    線性關(guān)系考察:分別精密量取對(duì)照品貯備溶液0.5,1.0,2.5,5.0,10.0,15.0 mL,置100 mL容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,配成格列本脲對(duì)照品系列溶液,按擬訂色譜質(zhì)譜條件進(jìn)樣分析,記錄定量離子總粒子流色譜圖,以格列本脲峰面積(Y)為縱坐標(biāo)、格列本脲質(zhì)量濃度(X,μg/mL)為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程 Y=100 789 X-900.1,r=0.999 7(n=6)。結(jié)果表明,格列本脲質(zhì)量濃度在1.011~30.33 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。將對(duì)照品系列溶液繼續(xù)稀釋,進(jìn)樣分析,記錄信噪比(S/N)為10時(shí)格列本脲的質(zhì)量濃度(即定量限)為0.4 ng/mL。

    圖2 格列本脲HPLC-MS/MS定量離子離子流色譜圖

    精密度試驗(yàn):取同一對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄格列本脲峰面積。結(jié)果的 RSD為0.11%(n=6),表明儀器精密度良好。

    重復(fù)性試驗(yàn):取二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ)(批次編號(hào)為1)6份,依法進(jìn)樣測(cè)定其含量。結(jié)果平均含量為97.53%,RSD為0.34%(n=6),表明該方法重復(fù)性良好。

    表1 格列本脲加樣回收試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

    穩(wěn)定性試驗(yàn):取同一供試品溶液,室溫放置,分別于 0,2,4,6,8,12 h時(shí)進(jìn)樣測(cè)定,外標(biāo)法計(jì)算含量。結(jié)果的 RSD為0.50%(n=6),表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定。

    加樣回收試驗(yàn):取已知含量的二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ,批次編號(hào)為1)內(nèi)容物20粒,研細(xì),分別精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于格列本脲5 mg),置25 mL容量瓶中,分別精密加入對(duì)照品約4,5,6 mg,各3份,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過。分別精密量取續(xù)濾液5 mL,置9個(gè)100 mL容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻。精密吸取10 μL,進(jìn)樣測(cè)定,計(jì)算格列本脲的加樣回收率。結(jié)果見表1。

    2.4 樣品含量測(cè)定

    取3批二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ),依法制備供試品溶液,進(jìn)樣10 μL,測(cè)定,記錄定量離子離子流色譜圖,按外標(biāo)法計(jì)算含量。結(jié)果批次編號(hào)為1,2,3樣品的含量分別為標(biāo)示量的97.53%,98.30%,98.22%。

    3 討論

    3.1 色譜及質(zhì)譜條件選擇

    本研究中還分別考察了0.02 mol/L乙酸銨-乙腈、0.1%乙酸-乙腈、0.1%甲酸-乙腈等流動(dòng)相組成,結(jié)果流動(dòng)相甲醇-0.1%甲酸水(40∶60)的理論板數(shù)最高、質(zhì)譜響應(yīng)值最高,理論板數(shù)均可達(dá)6 000以上,因此采用該流動(dòng)相系統(tǒng)作為檢測(cè)條件。在對(duì)二級(jí)質(zhì)譜進(jìn)行優(yōu)化時(shí),格列本脲得到了穩(wěn)定的碎片離子。

    3.2 各國(guó)藥典比較

    中國(guó)藥典[12]1117、歐洲藥典、英國(guó)藥典、日本藥典收載的格列本脲含量測(cè)定方法為HPLC法和滴定法,HPLC法流動(dòng)相分別為磷酸二氫銨溶液(取磷酸二氫銨1.725 g,加水300 mL溶解,用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.5)-甲醇(3∶5),1.36%磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)-乙腈(53∶47),由于液質(zhì)聯(lián)用法只可以揮發(fā)性成分作流動(dòng)相,因此該系統(tǒng)不適用于液質(zhì)聯(lián)用法。與各國(guó)藥典方法相比,本研究中建立的方法適用于液質(zhì)聯(lián)用法

    分析格列本脲的含量,定量限也更低,因此能更準(zhǔn)確、靈敏、專屬地檢測(cè)格列本脲的含量。

    3.3 方法評(píng)價(jià)

    本研究中建立了適合二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ)中格列本脲含量的色譜系統(tǒng)與質(zhì)譜系統(tǒng),為格列本脲復(fù)方制劑的分析開發(fā)了新的條件,且該系統(tǒng)適用于質(zhì)譜檢測(cè),能為HPLC-MS/MS法對(duì)該藥品的藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析等提供參考。

    [1]呂宗杰,鄭 永.消糖靈微丸中格列本脲的人體生物等效性研究[J].中國(guó)藥業(yè),2010,19(19):10-11.

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    ContentDetermination ofGlibenclamide in Metformin Hydrochloride and Glibenclamide Capsules(Ⅰ)by HPLC-M S/M S

    Liu Xinkui1,Wang Mengmeng2,Zhang Liancheng1,Wang Chaozhong1
    (1.Insepection and Testing Center of Qiqihar Institute for Food and Drug Control,Qiqihar,Heilongjiang,China 161005; 2.Department of Integrated Chinese and Western Medicine,The First Hospital of Qiqihar,Qiqihar,Heilongjiang,China 161005)

    Objective To establish an HPLC-MS/MS method for the content determination of glibenclamide in Metformin Hydrochloride and Glibenclamide Capsules(Ⅰ).M ethods The HPLC-MS/MS instrument was used.The samples were carried out on the Waters Atlantis T3 C18column(100 mm×2.1 mm,3 μm).The mobile phase was composed of methanol-0.1% formic acid water(40∶60)at a flow rate of 0.2 mL/min.The column temperature was 30℃.The detection was performed with MRM using electrospray ionization(ESI).Results A good linearity of glibenclamide was obtained in the range of 1.011-30.33 μg/mL(r=0.999 7).The recovery rate was 99.09%,RSD=1.55%(n=9),and the stability was good.Conclusion This method is fast,sufficiently selective and sensitive which provides an analytical basis for the quality control of Metformin Hydrochloride and Glibenclamide Capsules(Ⅰ).

    HPLC-MS/MS;Metformin Hydrochloride and Glibenclamide Capsules(Ⅰ);glibenclamide;content;quality control

    R927.2;R977.1+5

    A

    1006-4931(2017)06-0025-03

    2016-12-08)

    10.3969/j.issn.1006-4931.2017.06.007

    劉信奎,副主任藥師,研究方向?yàn)樗幤焚|(zhì)量控制,(電話)0452-2798917。

    △通訊作者:王超眾,副主任藥師,研究方向?yàn)樗幤焚|(zhì)量控制,(電子信箱)wangchaozhongkcn@163.com。

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