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    環(huán)磷酰胺對胚胎大鼠腦發(fā)育的毒性作用

    2011-06-09 02:11:12謝明仁鄭高鍵高國富連秀珍
    中國藥理學(xué)通報 2011年6期
    關(guān)鍵詞:胎鼠孕鼠環(huán)磷酰胺

    謝明仁,鄭高鍵,高國富,張 璐,連秀珍,張 琛

    (甘肅政法學(xué)院公安分院,甘肅蘭州 730070)

    隨著化學(xué)用品、化學(xué)藥物在人類生活中的廣泛應(yīng)用,其安全問題已經(jīng)引起世界各國的高度重視。據(jù)文獻(xiàn)[1]報道,幾乎所有的化學(xué)藥物在對母體產(chǎn)生毒性的同時就引起胎兒發(fā)育減慢、畸形(四肢缺損、中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺損、無腎等)、甚至死亡。據(jù)不完全統(tǒng)計,因化學(xué)藥物導(dǎo)致胎兒畸形發(fā)生率在國外占20% ~30%,國內(nèi)占14.8%[2]。本文以 Wistar孕鼠為對象,就環(huán)磷酰胺對胎鼠腦發(fā)育的影響進(jìn)行了實驗研究,以期為環(huán)磷酰胺的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1實驗藥品、試劑環(huán)磷酰胺(cyclophosphmide,CP):由山西普德藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號:20090103。兔抗Bax、SABC免疫組化試劑盒、DAB顯色試劑盒(武漢博士德生物工程有限公司)、SP卵白素試劑盒、EDTA液(北京中杉生物工程有限公司)。YA-G5000系列醫(yī)學(xué)細(xì)胞影像分析軟件(徐州永安科技發(fā)展有限公司)。

    1.2實驗動物和給藥方法實驗動物:健康性成熟未育Wistar大鼠90只(♀60只,♂30只),體質(zhì)量220~230 g,購于甘肅省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院實驗動物中心,動物質(zhì)量合格證號:醫(yī)動字14-008。

    全部動物在SPF級實驗室飼養(yǎng)適應(yīng)7 d,按♀ ∶♂=2∶1合籠飼養(yǎng),室溫18~23℃。合籠后次日早晨作陰道精子涂片檢查,有精子者為已交配,當(dāng)日作為“受孕”0 d。將查出的孕鼠按照妊娠時間隨機分為4組,每組15只。A組:妊娠d 7-9,腹腔注射CP;B組:妊娠d 10-12腹腔注射CP;C組:妊娠d 13-15腹腔注射CP;D組:妊娠d 7-15腹腔注射等量的生理鹽水。給藥組又分為5、8、16 mg·kg-1體重3個劑量組。各組每天給藥1次。妊娠d 20,手術(shù)解剖出胎鼠,用4%的多聚甲醛-1.25%戊二醛固定,備用。全部實驗均在甘肅省證據(jù)科學(xué)技術(shù)研究與應(yīng)用重點實驗室(甘肅政法學(xué)院)培育基地完成。

    1.3Bax的免疫組織檢測取固定后的胎鼠大、小腦組織,常規(guī)脫水、包埋、切片。Bax的免疫組織檢測按SABC免疫組化試劑盒說明書操作。光鏡觀察,顯微拍照并進(jìn)行圖像分析。

    1.4圖像分析用YA-G5000系列醫(yī)學(xué)細(xì)胞影像分析軟件進(jìn)行圖像拍照及其分析。從每組免疫組織化學(xué)切片中各選5張形態(tài)典型對應(yīng)切面,測量積分吸光度(IOD,指所測結(jié)構(gòu)范圍內(nèi)各像素光密度值之和,可反映所測結(jié)構(gòu)的光密度與面積的綜合變化)、平均吸光度(MA,指被測個體的截面內(nèi)各像素的光密度值的算術(shù)平均,即為整個視野中每一點的光密度的疊加除以點數(shù)的總和,可反映組織細(xì)胞被染色的深淺)。Bax染色陽性物質(zhì)呈深淺不一的棕黃色顆粒,主要定位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)及核膜中。

    1.5統(tǒng)計學(xué)處理實驗數(shù)據(jù)采用SPSS10.0軟件完成統(tǒng)計處理。組間差異比較采用t檢驗分析。

    2 結(jié)果

    2.1環(huán)磷酰胺對胎鼠大腦皮層中Bax表達(dá)的影響光鏡發(fā)現(xiàn):與對照組比,給藥組胎鼠大腦皮層細(xì)胞胞體體積減小,呈圓球形,細(xì)胞之間的突觸聯(lián)系減少,免疫陽性細(xì)胞呈彌漫或顆粒狀,胞核濃縮或碎解成小塊。其中A2組較其他各組明顯,呈強陽性反應(yīng)。細(xì)胞影像分析發(fā)現(xiàn):給環(huán)磷酰胺8 mg·kg-1體重 (A2、B2、C2 組)孕鼠組:隨給藥時間的提前,胎鼠大腦皮層中Bax的陽性表達(dá)增強,表現(xiàn)為:A2>B2>C2組,與對照組比差異有顯著性(P<0.01);5 mg·kg-1體重(A1、B1、C1組)孕鼠組,隨給藥時間的提前,胎鼠大腦皮層中Bax的陽性表達(dá)雖有增強趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);16 mg·kg-1體重孕鼠組,未見成形胚胎。見Tab 1。

    2.2環(huán)磷酰胺對胎鼠小腦皮層中Bax表達(dá)的影響光鏡發(fā)現(xiàn):A2組胎鼠小腦皮層中Bax表達(dá)強于其它各組,陽性細(xì)胞分布密集,胞體著色深,胞質(zhì)和胞核均有表達(dá)。細(xì)胞影像分析發(fā)現(xiàn):給環(huán)磷酰胺5、8 mg·kg-1體重孕鼠組:胎鼠小腦皮層中Bax表達(dá)隨給藥時間的提前而增強,與對照組比差異有顯著性(P<0.05~0.01);16 mg·kg-1體重孕鼠組,未見成形胚胎。見Tab 2。

    Tab 1 Effect of cyclophosphamide on the expression of Bax in the cerebral cortex of fetal rats(±s,n=5)

    Tab 1 Effect of cyclophosphamide on the expression of Bax in the cerebral cortex of fetal rats(±s,n=5)

    *P <0.05,**P <0.01 vs D group

    Index A1 A2 B1 B2 C1 C2 C3 D IOD 9.0 ±0.1* 12.8 ±0.4** 7.3 ±0.7 10.6 ±0.9* 6.7 ±0.9 6.9 ±0.8 9.4 ±0.2*5.1 ±0.7 MA 0.218 0.310 0.176 0.256 0.163 0.169 0.227 0.140±0.007* ±0.002** ±0.008 ±0.006* ±0.002 ±0.004 ±0.006*±0.006

    Tab 2 Effect of cyclophosphamide on the expression of Bax in the cerebellum cortex of fetal rats(±s,n=5)

    Tab 2 Effect of cyclophosphamide on the expression of Bax in the cerebellum cortex of fetal rats(±s,n=5)

    *P <0.05,**P <0.01 vs D group

    Index A1 A2 B1 B2 C1 C2 C3 D IOD 7.2 ±0.2* 10.5 ±0.1** 7.2 ±0.7* 5.5 ±0.3* 4.9 ±0.7 4.9 ±10.3 9.7 ±0.7*4.2 ±0.9 MA 0.174 0.263 0.206 0.133 0.119 0.119 0.234 0.109±0.003* ±0.004** ±0.003* ±0.005* ±0.001 ±0.007 ±0.005*±0.003

    3 討論

    目前,臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物種類繁多[3],它們在抑制腫瘤生長的同時也嚴(yán)重影響患者的健康,還嚴(yán)重影響胚胎發(fā)育程序[4],影響胚胎出生后幼仔的遠(yuǎn)期損傷。環(huán)磷酰胺是一種臨床上常用的抗癌藥,是細(xì)胞周期非特異性的廣譜抗腫瘤藥[5],它進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后能分解出磷酰胺氮芥,與DNA發(fā)生烷化,形成交叉聯(lián)結(jié),干擾DNA及RNA功能,抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖。環(huán)磷酰胺同時又是一種公認(rèn)的誘變劑,能致正常細(xì)胞突變,對造血系統(tǒng)和免疫功能[6]具有明顯的抑制作用,使外周血白細(xì)胞和骨髓有核細(xì)胞明顯減少,CD4/CD8 T淋巴細(xì)胞亞群比值降低。生殖系統(tǒng)對化學(xué)毒物的作用十分敏感,在其他系統(tǒng)還未出現(xiàn)毒性反應(yīng)之前,生殖系統(tǒng)可能已受損害。據(jù)統(tǒng)計,環(huán)磷酰胺對中青年性腺抑制發(fā)生率達(dá)12%~83%,在女性,主要是低雌激素血癥引起的更年期癥狀,表現(xiàn)為潮熱、陰道干燥、性欲下降、月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、卵巢功能早衰(40歲前絕經(jīng))、不育、失眠及抑郁等;在男性,引起精子缺乏,降低睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。實驗結(jié)果證明,環(huán)磷酰胺明顯抑制胎鼠骨骼發(fā)育和腦的形成,導(dǎo)致腦畸形發(fā)育[7]。本文在大鼠胚胎發(fā)育的不同時間給予不同劑量的環(huán)磷酰胺,胚胎發(fā)育d 20解剖出胎鼠,發(fā)現(xiàn),給予孕鼠16 mg·kg-1體重環(huán)磷酰胺后,未見成形胚胎。在受孕d 7-9,分別給予5、8 mg·kg-1體重環(huán)磷酰胺,胎鼠大、小腦皮層中Bax表達(dá)比d 13-15給藥明顯增強(P<0.01)。結(jié)果顯示,環(huán)磷酰胺對胚胎發(fā)育有明顯的毒性作用,其毒性隨給藥濃度增大和給藥時間的提前而增強。本實驗結(jié)果為環(huán)磷酰胺的臨床應(yīng)用提供了參考依據(jù)。

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