糖尿病的抗血小板治療：當前治療策略的效果和局限及未來方向

安吉奧利洛

（甘肅省人民醫(yī)院內分泌糖尿病科 劉靜 翻譯 徐赫男 編輯）

引言

心血管疾病在糖尿病患者中的發(fā)病率和死亡率居首位。多個典型的心血管病危險因素同時存在，會提高糖尿病患者動脈粥樣硬化的危險。但是，其他風險因素也可能很重要，如血小板功能異常。事實上，血小板在動脈粥樣硬化及其血栓性并發(fā)癥中發(fā)揮關鍵作用，而抗血小板治療可以通過阻斷調節(jié)血小板活化和聚集過程的一個或多個途徑，因此是減少糖尿病患者缺血性風險的關鍵。本文綜述了發(fā)生缺血事件的糖尿病患者目前的抗血小板藥物、目前使用的治療策略的局限性，以及目前正在臨床開發(fā)的有克服這些限制潛力的抗血小板藥物。

抗血小板治療

有三種不同類型的血小板抑制藥：環(huán)氧合酶1（COX-1）抑制劑（阿司匹林），ADP P2Y12受體拮抗劑（thienopyridines）和血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa抑制劑，主要用于預防與治療動脈粥樣硬化疾?。ㄈ鐖D1）。阿司匹林抑制COX-1酶，從而阻止血小板血栓素A2合成。然而，在阿司匹林治療的患者，特別是高危人群，可能再發(fā)生血栓事件。GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑是很強有力的抗血小板藥物，它通過抑制最后共同通路介導的血小板聚集過程發(fā)揮作用，并已被證明對接受經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的高?；颊哳A防血栓并發(fā)癥有效。然而，這些藥物僅適用于注射使用，作用持續(xù)時間短，阻礙其作為長期保護用藥。對抗血小板用藥選擇需求帶來了對阻斷不同血小板活化途徑的口服抗血小板藥物聯合用藥的效果評價。噻氯匹定是第一代噻吩吡啶，可不可逆地阻斷血小板ADP P2Y12受體。它與阿司匹林結合，同阿司匹林單一治療或阿司匹林聯合使用華法林相比，在實施冠脈支架術的患者中有一個更強的對血小板的抑制作用和較好的臨床預后。然而，噻氯匹定有限的安全性和無法迅速實現抗血小板作用，導致氯吡格雷（第二代噻吩吡啶）成為ADP P2Y12受體拮抗劑的選擇。

圖1 抗血小板藥物的作用機制

阿司匹林

阿司匹林作為選擇性乙?；腃OX-1酶，阻斷血小板血栓素A2的形成。這種作用是不可逆轉的，因為血小板是無核的，因此，無法再合成COX-1。除了作為動脈粥樣硬化疾病患者缺血事件二級預防的抗血小板藥物，阿司匹林也可用于缺血事件的一級預防。事實上，雖然在普通人群中的指征存在爭議，但是有一個對于阿司匹林在糖尿病患者一級預防中使用的專家共識。

阿司匹林作為糖尿病患者一級預防用藥

美國糖尿病協會（ADA）建議使用低劑量阿司匹林（75-162毫克/天）作為有心血管疾病危險的1型或2型糖尿病患者的一級預防措施，這類患者包括年齡＞40歲和還有其他危險因素（心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虻鞍啄颍Ｈ欢?，不應建議年齡＜21歲的患者接受阿司匹林治療，因為這可能會增加瑞氏綜合征（Reye's syndrome）的發(fā)生風險。由于沒有做過相關研究，阿司匹林在＜30歲的糖尿病患者中的作用仍不清楚。（ADA2010年的糖尿病診療指南對阿司匹林的使用做了新的修訂，可參見本期專家共識?！幷咦ⅲ?/p>

幾個臨床試驗評估糖尿病患者服用阿司匹林的療效。多數研究顯示了糖尿病患者服用阿司匹林的益處。然而，這些結果均基于事后分析，因為這些試驗不是專為糖尿病患者設計的分析。此外，得到的結果是根據少量的樣本量，這也許可以解釋為什么阿司匹林并不總是顯示在糖尿病患者一級預防中是有益的。

日本阿司匹林對糖尿病患者動脈粥樣硬化一級預防（JPAD）試驗是第一個前瞻性設計的試驗，以評估在日本有心血管事件的2型糖尿病患者使用阿司匹林（81毫克或100毫克）作為一級預防的效果。這些患者有 2,539人年齡在30-85歲。平均隨訪4.37年后，使用阿司匹林組和非阿司匹林治療組之間有20%的主要終點差異（分別為5.4%與6.7%），但沒有達到統計學意義（P=0.16）?；颊咧心挲g＞65歲（n= 1,363）的人中，阿司匹林使主要終點危險降低了32%（6.3%與9.2%，P=0.047）。此外，對接受阿司匹林治療的患者來說，致死性冠狀動脈和腦血管事件（次要終點）的發(fā)生率顯著降低了90%（0.08%與0.8%，P=0.0037），但在非致死性冠狀動脈和腦血管事件上沒有差異。阿司匹林耐受性良好，復合的出血性卒中和嚴重消化道出血沒有大幅增加。這項試驗的局限性，包括對阿司匹林使用開放標簽和事件發(fā)生率低。因此，該研究在阿司匹林對主要終點的顯著影響上顯得證據不足。這項試驗的結果對于在糖尿病患者一級預防中現行推薦指南對阿司匹林使用的有效性提出質疑。但是，也有其他正在進行的試驗，這將為在糖尿病患者一級預防中使用阿司匹林是否適當提供進一步的見解。這些試驗包括糖尿病中心血管事件研究（ASCEND）和聯合使用阿司匹林和辛伐他汀預防糖尿病心血管事件試驗（ACCEPT-D）。

最近，預防動脈疾病和糖尿病進展（POPADAD）試驗的結果已經報告。在這次試驗中，患者（n = 1,276）有1型或2型糖尿病、年齡＞40 歲、踝肱壓力指數≤0.99，但沒有心血管疾病癥狀，被隨機分配到阿司匹林（100毫克）組和抗氧化劑組，采用雙盲、2 × 2析因設計、安慰劑對照的方式。這項試驗未能顯示出阿司匹林或抗氧化劑在一級預防心血管疾病的任何益處?；颊呖側藬瞪俸褪录l(fā)生率低對該研究的結果起了一定作用。雖然這項試驗中的患者無臨床癥狀，但因為患者具有一定程度的周圍動脈疾?。≒AD），所以這不應該被認為是一級預防研究。

阿司匹林作為糖尿病患者二級預防用藥

ADA建議所有糖尿病患者使用低劑量阿司匹林（75-162毫克/天），作為腦血管和心血管事件二級預防。這一立場是由抗血栓試驗協作組（ATC）對主要的二級預防試驗進行的兩個大型薈萃分析結果支持的，這表明口服抗血小板藥物（主要是阿司匹林）對于那些有心血管疾病高風險的患者（包括患有糖尿?。┯斜Ｗo作用。該薈萃分析包括287項二級預防試驗，涉及212,000例有急性或既往血管疾病或其他增加血管疾病風險的狀況的高危病人。阿司匹林75-325毫克/天是最常用的抗血小板藥物。在主要的高風險群體（急性心肌梗死、既往有心肌梗死病史、既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、急性腦卒中以及任何其他相關的血管疾病史），抗血小板治療減少了23%血管事件的發(fā)生率。值得注意的是，低劑量阿司匹林（75-150毫克/日）同每天服用較高劑量效果相同。此外，出血并發(fā)癥在使用較低劑量時發(fā)生風險降低。在ATC研究中的超過4,500例糖尿病患者中，血管事件發(fā)生率由對照組的23.5%減少到抗血小板治療組的19.3%（P＜0.01）；在大約42,000例非糖尿病患者中，血管事件發(fā)生率由對照組的17.2%降至抗血小板治療組的13.7%（P＜0.00001）。雖然糖尿病患者血管事件的總發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，抗血小板治療對糖尿病和非糖尿病患者的益處是一致的（每1000例糖尿病患者有42次血管事件被阻止，每1000例非糖尿病患者有35例血管事件被阻止）。

P2Y12受體拮抗劑

氯吡格雷是目前首選的噻吩吡啶類藥物，因為它有一個比噻氯匹定更為有利的安全范圍。在氯吡格雷vs阿司匹林對有缺血性事件高危患者的影響（CAPRIE）試驗中，就氯吡格雷（75毫克/天）與阿司匹林（325毫克/天）對有近期心肌梗死、缺血性卒中或明確PAD病史患者的二級預防作用進行了大樣本（n= 19,185）研究。氯吡格雷組的一級終點年發(fā)病率（血管性死亡、心肌梗死或缺血性卒中聯合發(fā)病率）是5.32%，較之阿司匹林的5.83%，相對風險減少8.7%（P= 0.043），這有利于氯吡格雷。Bhatt等回顧性分析了CAPRIE中糖尿病亞組的結果，該亞組占了研究總樣本量的20%。被隨機分入氯吡格雷組和阿司匹林組的患者復合一級血管終點發(fā)生率分別為15.6%和17.7%（P＝0.042）。每治療1,000例糖尿病患者，這種差異可多預防21個血管事件，而在胰島素治療的患者中，這種差異可以多預防38個血管事件。值得注意的是，在非糖尿病患者中，氯吡格雷（11.8%）與阿司匹林（12.7%）在復合一級血管終點發(fā)生率的減少上無統計學意義。ADA目前建議使用氯吡格雷治療極高危糖尿病患者或作為對阿司匹林不耐受的患者的一種替代療法。

氯吡格雷預防不穩(wěn)定型心絞痛復發(fā)事件（CURE）研究評估了氯吡格雷加阿司匹林與單用阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者（n = 12,562）的結果。除了接受標準的阿司匹林治療（75-325毫克/天，最長1年），患者被隨機分為接受氯吡格雷（負荷劑量300毫克、維持劑量75毫克/天）或安慰劑組。分配給雙重抗血小板治療（阿司匹林和氯吡格雷治療）的病人在首發(fā)一級終點（血管性死亡、心肌梗死或卒中）上相比單獨使用阿司匹林治療的病人減少了20%（分別為9.3%與11.4 %，P＜0.001），具有顯著性。雖然雙重抗血小板治療增強了對血小板的抑制程度從而減少了缺血性事件，但這伴隨了更高的嚴重出血發(fā)生率（3.7%與2.7%，P = 0.001）。然而，在威脅生命的出血事件發(fā)生率上沒有顯著差異（2.2%與1.8%，P= 0.13）。在CURE的研究中，有2,840例糖尿病患者使用阿司匹林和氯吡格雷聯合治療時較之單用阿司匹林治療（分別為14.2%與16.7%）使首發(fā)一級終點大約減少了17%。但是，盡管阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療對糖尿病亞組有益（在整體研究樣本中也一樣），但CI 0.70-1.02表明這只達到了臨界統計學意義。重要的是要注意，盡管聯用氯吡格雷以進行更強化的抗血小板治療，但糖尿病亞組的事件發(fā)生率比非糖尿病亞組高的多。事實上，糖尿病亞組的主要復合心血管終點幾乎比非糖尿病亞組高出一倍（分別為14.2%與7.9%）。這些發(fā)現強調了糖尿病患者有必要進行更個體化的抗血小板治療方案，其中包括使用更強效的藥物或聯合其他抗血小板藥物。

目前的美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）不穩(wěn)定型心絞痛和NSTEMI治療指南建議，不穩(wěn)定心絞痛和NSTEMI患者在阿司匹林基礎上加用氯吡格雷（負荷劑量300毫克、維持劑量75毫克/天）。最近，在ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者中使用氯吡格雷已獲美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）認可，并得到目前的ACC/AHA關于STEMI患者治療指南的支持。對于急性冠脈綜合征（ACS）患者，指南指出，無論采用何種治療策略（侵入性或無創(chuàng)）都應該使用氯吡格雷，理想治療是持續(xù)長達1年。需要強調的是氯吡格雷輔助治療的依從性很重要，因為停藥后死亡率和心肌梗死發(fā)生率會反跳性增加。這種現象在糖尿病患者中尤其明顯，這可能是由于這些患者停用氯吡格雷后血小板反應會更加顯著地增強。

與雙重抗血小板治療對ACS患者（包括那些接受PCI者）的明顯益處相反，氯吡格雷用于高動脈粥樣硬化風險和缺血的穩(wěn)定、管理和避免（CHARISMA）試驗表明，高風險但非急性患者（n=15,603）伴有心血管疾病臨床證據（n=12,153）或伴多種心血管危險因素（n=3,284），阿司匹林加氯吡格雷治療與單用阿司匹林相比，在減少心血管死亡、心肌梗死或卒中（6.8與7.3%，P值= 0.22）發(fā)生率上并無顯著有效性。雖然在一個對既往有心肌梗死、缺血性卒中或有癥狀的PAD（“CAPRIE樣”人群）的較高風險組（n = 9,478）進行的亞組分析顯示雙重抗血小板治療使相對危險下降17%（P =0.01），但是 在一個較低風險組中發(fā)現了相反的結果，這些患者基于存在會增加死亡率的多種心血管危險因素而被納入該研究。重要的是，被納入后一項亞組分析的患者有很多人患有糖尿病，因為糖尿病診斷被作為了一個重要的納入標準。因此，阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療不應提倡用作糖尿病個體的一級預防。

GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

很多研究已經比較了各種GP Ⅱb/Ⅲa阻滯劑。目前，三種不同的GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑（阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班）已被批準用于臨床。在6項對ACS患者的靜脈內GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑的薈萃分析試驗中，22%的人患有糖尿?。╪=6,458），GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑使糖尿病患者的30天死亡率從6.2%大幅減少到4.6%（P=0.007）。在這些試驗中的超過22,000例非糖尿病患者中，GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑并未改善存活率。GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑對1,279 例接受經皮冠狀動脈介入治療的糖尿病個體住院期間表現出來的作用甚至更大。在這些個體中，GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑使30天死亡率從4%減少至1.2%（P =0.002）。值得注意的是，這些試驗是在一個有限度使用氯吡格雷時期進行的，這挑戰(zhàn)了糖尿病患者對GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的需求。事實上，冠狀動脈內支架置入術和抗血栓形成藥物：阿昔單抗是糖尿病患者消除已提高的血栓形成風險的很好方法嗎？(ISAR-SWEET)試驗顯示，對于術前至少2小時接受600毫克負荷劑量氯吡格雷預處理后進行PCI的糖尿病患者（n= 701），阿昔單抗對1年死亡和心肌梗死發(fā)生風險沒有任何影響。但是，冠狀動脈內支架置入術和抗血栓形成藥物：冠心病治療的早期快速行動2（ISARREACT 2）試驗清楚地表明，對使用氯吡格雷600毫克預處理后行PCI的NSTEMI ACS患者（針對肌鈣蛋白水平升高者而不針對有心電圖改變者），阿昔單抗可以安全地減少不良事件的發(fā)生風險。所有亞組都被觀察到了益處，其中包括糖尿病患者?？傮w而言，與現行指南相一致，這些結果繼續(xù)支持GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑用于ACS患者，尤其是糖尿病患者。

出血率增加成為GP Ⅱb/Ⅲa藥物的主要限制因素。有越來越多的證據表明，出血對預后有重要影響，包括長期死亡率。與GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑相比，比伐盧定（直接凝血酶抑制劑）已經表現出可對ACS患者缺血事件提供類似的保護，而且嚴重出血更少，其結果就是帶來凈不良臨床預后（net adverse clinical outcomes）顯著減少。這些發(fā)現在最近的一項對ACUITY試 驗（Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy）中的糖尿病個體（n=3,852）進行的亞組分析中得到了證實。特別是，與GP Ⅱb/Ⅲa加肝素相比，比伐盧定單一療法有類似的復合缺血發(fā)生率（分別為7.9%和8.9%,P=0.39）和更少的嚴重出血（分別為3.7%與7.1%,P＜0.001），進而產生了更少的凈不良臨床預后（10.9%與13.8%，P=0.02）。

現有抗血小板藥物的局限性

阿司匹林和氯吡格雷是穩(wěn)定或不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化心血管疾病患者（也包括糖尿病患者）缺血性事件二級預防的基石。然而，盡管使用了這些抗血小板藥物，相當多的病人繼續(xù)經歷反復發(fā)生的動脈粥樣硬化事件。這些發(fā)現已導致在最近幾年中的抗血小板藥物抵抗概念的發(fā)展。術語“抵抗”來自于實驗室的發(fā)現，一個抗血小板藥物未能充分阻斷其血小板上的特定靶位。因此，如果抗血小板藥物療效并沒有在患者身上進行測試，血栓形成事件就不能歸咎于抵抗。對于阿司匹林，抵抗涉及對COX- 1介導的血栓素A2途徑抑制的不足或缺乏，而對氯吡格雷，抵抗涉及P2Y12受體信號?？寡“逅幬锏牡挚梗粦c治療失敗混淆，后者定義為雖經治療仍再次發(fā)生缺血性事件。事實上，抗血小板藥物抵抗會導致治療失敗，但并非所有治療失敗都能歸咎于抗血小板藥物抵抗。這符合動脈粥樣硬化的多因素特性，即存在多種機制可能導致事件的復發(fā)。

阿司匹林抵抗

很多研究發(fā)現阿司匹林抵抗與長期不良臨床預后有關，不僅是在冠狀動脈疾病患者中，而且在缺血性卒中或周圍動脈疾病患者中。阿司匹林抵抗的發(fā)病率在不同文獻中的差別很大（在一些研究報告有0%的患者而另一些研究中則＞50%），不同的結果可以歸因于對抵抗的定義、使用不同的化驗類型、阿司匹林的劑量以及研究患者的人數。許多研究所使用的化驗方法并非COX–1特異性的（例如，PFT- 100還使用除花生四烯酸外的激動劑進行透光集合度測定），以及所取得的結果可能是反映多種血小板信號途徑的。這些測試通常導致阿司匹林抵抗較高的發(fā)病率，尤其是糖尿病患者。然而，有越來越多的證據顯示，當采用專門評估COX-1活性的檢驗時，阿司匹林抵抗非常少見（＜5%的患者）。雖然不同的化驗測試阿司匹林敏感性的相關性（對COX-1特異性和非特異性抑制）仍然需要更好的定義，采用各種實驗室化驗方法的薈萃分析支持阿司匹林效力不足對預后不良的影響。但是，沒有發(fā)表過專為評估糖尿病患者阿司匹林抵抗的生化影響的研究。

在使用COX-1 特異性化驗時，阿司匹林抵抗最主要的原因是病人依從性差。藥物的相互作用，如布洛芬（可干擾阿司匹林所誘導的COX-1乙?；部赡苁窃斐砂⑺酒チ中ЯΣ蛔慊蛉狈Φ脑?。后者還對盡管使用阿司匹林缺血事件發(fā)生風險仍然增加負有責任。此外，阿司匹林效力不足的總體發(fā)病率可能會受調查患者人數的影響。糖尿病患者的突出特點是血小板高反應性。雖然當采用COX-1特異性評估方法進行評估時阿司匹林可能會導致COX-1的完全抑制，但由于其他信號途徑的上調，這些患者的高殘余血小板反應性（high residual platelet reactivity）仍然存在。當使用非COX-1特異的分析方法時，這變得更為明顯，糖尿病患者使用這些測試更可能出現抵抗。

只有有限的一些研究調查了糖尿病患者固有的阿司匹林抵抗的潛在機制。糖尿病患者的特點是血小板反應性增加，血栓凝結因子（prothrombotic clotting factors）的水平和活性增加，這也許可以解釋他們的傾向——易產生阿司匹林效力不足。高血糖可能會被認為是阿司匹林效力不足的糖尿病特異性機制。事實上，糖基化和乙酰化之間的相互作用已被多次證明。此外，血小板和凝血因子蛋白糖基化的增加可能會干擾乙?；^程，從而引起阿司匹林對糖尿病患者的抗血小板作用不足。但是，我們仍然未能確定改善血糖控制是否能提高阿司匹林的功效，或增加阿司匹林劑量在血糖控制差的患者中是否是有益的。

氯吡格雷抵抗

氯吡格雷是一種特異性的不可逆的血小板P2Y12ADP受體拮抗劑，因此，與阿司匹林相比，氯吡格雷用一個完全不同的方式抑制血小板的活化。與阿司匹林相同的是，文獻報道的氯吡格雷抵抗的發(fā)病率差異也很大，這種差異與所使用的定義、化驗的類型、氯吡格雷的使用劑量和患者總數等因素有關。盡管如此，血小板對氯吡格雷反應的個體差異是一個已廣為接受的概念?；?、細胞和臨床的原因都能帶來氯吡格雷反應性的不足。糖尿病的存在可能會通過各種機制對氯吡格雷效力不足的產生起作用（見表1）。較之非糖尿病患者，氯吡格雷無反應（Clopidogrel nonresponsiveness）在糖尿病患者中更為普遍，在需要胰島素治療者中的發(fā)生率最高（圖2）。這些發(fā)現也許可以解釋為什么糖尿病患者，尤其是在他們的疾病的最終階段（如需要胰島素治療的糖尿?。?，會持續(xù)反復發(fā)生動脈粥樣硬化性事件，其中包括支架內血栓形成。專門在接受阿司匹林和氯吡格雷治療的2型糖尿病患者中進行的血小板功能分析顯示，盡管與非糖尿病患者相比這些患者的血小板反應性程度更高，但仍然有一個明顯的反應范圍。重要的是，在這個完全由糖尿病患者組成的隊列中，血小板活性高的患者發(fā)生長期不良事件的風險超出3倍（圖3）。這些患者的特點是其血小板處于整體功能失調狀態(tài)，因為在使用激動劑測試多個信號通路時血小板表現出高反應性。

表1 氯吡格雷反應差異的機制

許多機制對氯吡格雷對糖尿病患者（特別是2型糖尿病患者）效力不足負有責任。人體血小板是胰島素的靶細胞，其與位于血小板表面的受體

相互作用，導致G1活性喪失。這導致cAMP的抑制，P2Y12信號的抑制和血小板反應性的降低。然而，2型糖尿病患者的血小板也受到這類患者特征性的胰島素抵抗（會導致胰島素敏感性降低）的影響。結果導致P2Y12通路上調和血小板反應性增加。與糖尿病患者氯吡格雷無反應相關的其他機制包括ADP暴露增加、胞漿鈣水平增加、血小板更新率增加。

圖2 在非糖尿病患者（NDM）（n=65）、非胰島素治療的糖尿病患者（NITDM）（n=133）、胰島素治療糖尿病患者（ITDM）（n=68）中ADP（20μmol/ L）刺激后的血小板聚集情況。

圖3 伴有或不伴有高血小板反應性糖尿病患者（n=173）累積無心血管事件率。

未來方向

當前現有的用于預防動脈粥樣硬化事件的抗血小板藥物存在局限性，這些局限性在糖尿病患者間表現得更大，這就需要更特異的抗血小板治療方法，特別是用于糖尿病患者。已提出三種策略來實現這一目標，其中包括調整劑量、加用其他抗血小板藥物以及使用更新的藥物。

抗血小板藥物劑量的調整

增加現有的抗血小板藥物劑量的基礎理論是，這種策略可能會潛在地增加藥物的生物利用度，因此，增強對血小板的抑制。在臨床實踐中廣泛使用不同劑量的阿司匹林（75-325毫克/每日）。雖然沒有隨機研究評估哪些劑量最有效，ATC清楚地表明，高劑量阿司匹林并不與好的臨床結果有關。相反，阿司匹林劑量與更高的不良反應發(fā)生風險相關，主要是胃腸道出血。盡管研究顯示，阿司匹林劑量可能對它的獨立于COX-1的作用有影響，其意義仍未知，這一劑量并不影響COX-1的阻滯程度，只需低劑量阿司匹林就能完全抑制COX-1。鑒于糖尿病患者的血小板有更新率增加的特點，有人主張每天多次用藥而不是增加每日一次的藥量可能會對這些病人更加有益。事實上，阿司匹林有一個非常短的半衰期，因此不能達到對新生成血小板的阻滯。不過，阿司匹林每日一次與每日多次用藥在功能及臨床上的影響仍未知。

幾項研究關注于如何通過增加劑量克服氯吡格雷無反應。優(yōu)化糖尿病抗血小板治療（OPTIMUS）研究選擇性檢查了高血小板反應性的2型糖尿病患者長期服用氯吡格雷的情況。使用150毫克氯吡格雷的維持量對血小板抑制作用大于使用75毫克劑量導致的血小板抑制。最近的研究結果表明，對糖尿病患者使用高劑量的氯吡格雷達到加強P2Y12抑制的同時，也可實現降低凝血酶生成。然而，在這項研究中，盡管采用這種方法，相當多的患者仍高于后處理血小板反應性的治療閾值。盡管缺乏大規(guī)模的臨床試驗數據來充分評估高劑量氯吡格雷的安全性和療效，PCI指南對高氯吡格雷負荷劑量（600毫克）提供了一個I類建議（證據水平C）。150毫克的維持劑量提供了C級證據Ⅱb級推薦。正在進行的氯吡格雷最佳負荷劑量使用以減少反復發(fā)生的EveNTs/最優(yōu)抗血小板干預（CURRENT/OASIS7）試驗將評估是否高的氯吡格雷負荷量和維持量可以比接受PCI的ACS患者使用的標準劑量有較好的臨床結果。此外，所有病人將隨機接受服用低（75-100毫克）或高（300-325毫克）劑量的阿司匹林。

使用輔助抗血小板藥物

在以上治療上使用輔助抗血小板治療，目前用于二級預防缺血事件可能是實現增強對糖尿病患者血小板抑制的方法。然而，實現這一目標的選擇有限。GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑的使用僅限于治療急性期。這些藥物已被證明對接受PCI的ACS患者是特別有益的，特別是糖尿病患者。然而，在當今大劑量使用氯吡格雷的時代，GPⅡb/Ⅲa抑制劑沒有顯示出任何在非ACS背景中使用的臨床益處，包括糖尿病患者。但是，最近有跡象顯示，GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑可能有利于非 ACS環(huán)境接受非急診PCI與阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者。然而，一個使用替羅非班調節(jié)治療有抗阿司匹林和/或抗氯吡格雷患者的亞組分析（3T/2R）的研究未能顯示出這一方法在糖尿病患者中的任何顯著差異。提高糖尿病患者血小板抑制的另一種方法是加用西洛他唑（一種磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑）（圖1）。一些研究顯示了阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑三聯抗血小板治療的好處，特別是裸金屬支架以及藥物洗脫支架治療的糖尿病患者。OPTIMNS-2的研究顯示，這些發(fā)現可能是聯用西洛他唑使糖尿病患者取得更大程度的血小板抑制所致。這項研究表明，西洛他唑可增加血小板內cAMP水平，提高血管擴張刺激磷蛋白（VASP）的磷酸化作用，從而增加P2Y12的抑制作用。然而，西洛他唑治療的主要缺點是它的副作用高發(fā)生率（如偏頭痛、心悸、腸胃不適），常常導致停藥。

利用新的藥物

假設未來的抗血小板藥物療法能夠根據個體化需要來使用，能夠有效和安全地抑制血小板活化和聚集過程的新型抗血小板藥物的開發(fā)似乎是一個最有前途的策略。這意味著藥物可以針對特定患者人群（如糖尿?。┑漠惓Ｍ穪硎褂?。因此，有人建議吡考他胺作為阿司匹林的一種替代治療。事實上，吡考他胺既抑制血栓素A2合酶又抑制血栓素A2受體，因此，能夠阻止通過環(huán)氧合酶1逃避機制（escape mechanism）產生的血栓素A2的效應，而這是導致糖尿病患者阿司匹林效力不足的一條路徑（圖1）。在糖尿病患者動脈粥樣硬化血管疾病的藥物評價（DAVID）研究中，1,209名40-75歲患有2型糖尿病和PAD的成年人隨機接受吡考他胺（600毫克 2次/日）或阿司匹林（320毫克 1次/日）為期24個月。服用吡考他胺的患者在2年累計總死亡率（3.0%）明顯低于那些服用阿司匹林的患者（5.5%），吡考他胺與阿司匹林的相對風險比為0.55（95%CI 0.31-0.98）。然而，盡管死亡率和發(fā)病率的復合終點在吡考他胺組的發(fā)生率略低，但這種差異沒有達到統計學意義。其他血栓素抑制劑，如雷馬曲班，ridogrel和S18886，目前還處于臨床研究中，它們可能是未來治療的選擇（圖1）。

有幾個P2Y12受體拮抗劑處于后期臨床研究。這些藥物包括普拉格雷，ticagrelor（AZD6140），坎格雷諾和 elinogrel（PRT128）（圖 1）。普拉格雷和ticagrelor是口服的，cangrelor是靜脈使用的，elinogrel可以通過兩個途徑進行給藥。普拉格雷是一個不可逆轉的藥物，而ticagrelor，cangrelor和elinogrel是可逆的。所有這些藥物效力更強，較之氯吡格雷，反應變化性更小。這些藥物的藥效學和藥動學概況及臨床前和早期臨床數據超出了本文的范圍，其他地方有詳細的描述。普拉格雷來自大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗的數據鼓勵人心。普拉格雷是第三代噻吩吡啶，像氯吡格雷，選擇性和不可逆地阻滯ADP P2Y12受體。然而，普拉格雷有一個更有利的藥動學特征，與氯吡格雷相比，它能更有效地轉變成其活性代謝產物，眾多的藥效學研究表明，與大劑量和維持量氯吡格雷相比，普拉格雷對血小板的抑制作用更快、更有效且可預見。這些更有利的藥理學特性的臨床意義在心肌梗死用普拉格雷—溶栓治療以評估通過優(yōu)化抑制血小板治療效果的改進（TRITON-TIMI 38）試驗中進行了評價，比較氯吡格雷與普拉格雷對接受PCI的中度到高度風險的ACS患者（n=13,608）的作用。經過平均14.5個月時間，主要終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）在兩組患者的發(fā)生率為氯吡格雷組12.1%與普拉格雷組9.9%（HR 0.81;P＜0.001）。然而，普拉格雷組觀察到嚴重出血風險的增加，普拉格雷組為2.4%而氯吡格雷組為1.8%（HR 1.32;P=0.03）。盡管出血風險增加，預先確定的凈臨床效益分析（包括療效和出血終點）仍然青睞普拉格雷，分別為（普拉格雷組12.2%，氯吡格雷組13.9%，HR 0.87，P=0.004）。值得注意的是，從普拉格雷治療中收益最多的患者大多是糖尿病患者。3,146名受試者先前存在糖尿病，其中776人在接受胰島素治療。與非糖尿病患者相比，普拉格雷使糖尿病患者的主要終點顯著減少（分別為12.2%與17.0%，HR 0.70，P＜0.001）。在胰島素治療的糖尿病患者中（14.3%與22.2%; HR 0.63，P=0.009）和非胰島素治療的糖尿病患者中（11.5% 與 15.3%; HR 0.74，P=0.009）都觀察到普拉格雷的益處（圖4）。在糖尿病患者中普拉格雷使心肌梗死減少了40%（8.2%與13.2%;HR 0.60，P＜0.001）。糖尿病患者接受氯吡格雷或普拉格雷治療的TIMI嚴重出血率類似（2.6%與2.5%，HR 1.06，P = 0.81）。相比非糖尿病患者（11.5%與12.3%; HR 0.92，P=0.16），普拉格雷的凈臨床益處在糖尿病患者中更大（14.6%與19.2%;HR 0.74，P＜0.001）。OPTIMUS-3試驗目前正在評估普拉格雷和氯吡格雷的藥效學差異，特別是對2型糖尿病患者而言，普拉格雷（負荷劑量60毫克和維持劑量10毫克）和氯吡格雷（負荷劑量600毫克和維持劑量150毫克）。這項研究將對氯吡格雷在TRITON-TIMI 38研究中取得的臨床益處（特別是在糖尿病患者中）的機制給出解釋。

圖4

最后，抑制除了COX-1和P2Y12以外的其他靶點的抗血小板藥物目前正在臨床開發(fā)中。這些藥物可以克服糖尿病患者中導致血小板反應性增強的多種刺激。凝血酶是最有效的血小板刺激物，糖尿病患者凝血酶生成是顯著的。幾個可阻斷蛋白酶激活受體（PAR）-1亞型的凝血酶受體拮抗劑（E5555，SCH 530348）目前已進入臨床研究（圖1）。重要的是要強調，血栓形成過程不是只有血小板參與也有血漿因素的參與。因此，更好地理解在高?；颊咧?，包括糖尿病患者，這些血漿成分是如何促成嚴重后果的，這是確定個體化治療策略的關鍵。事實上，大量的人員專門針對血栓形成過程中涉及的不同血漿組分進行研究，將為這一領域的進一步發(fā)展發(fā)揮作用。

結論

糖尿病患者動脈粥樣硬化發(fā)生危險的增加部分歸因于血小板功能障礙，這是這類患者的特點。特別是，糖尿病患者血小板反應性增加使得我們有必要使用血小板抑制治療，以減少缺血的風險。雖然目前認可的抗血小板治療策略在改善預后方面被證明有用，糖尿病患者仍然比非糖尿病患者有更高的不良心血管事件發(fā)生風險。研究提示，抗血小板藥物效力降低（包括對目前常用口服抗血小板藥物的抵抗）在其中起一定作用。這些發(fā)現強調了糖尿病患者需要個體化的抗血小板治療方案。目前正在臨床開發(fā)的更強效的新型抗血小板藥物將有助于實現這些治療目標。