鹽酸普拉格雷固體分散體片的制備及體外溶出度考察

張 歡，姜偉化，王環(huán)宇，呂歡歡，王東凱

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

鹽酸普拉格雷固體分散體片的制備及體外溶出度考察

張 歡，姜偉化，王環(huán)宇，呂歡歡，王東凱*

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

目的制備鹽酸普拉格雷固體分散體片，提高鹽酸普拉格雷的溶出度。方法用溶劑法以不同載體制備固體分散體，采用差示掃描量熱法（differential scanning calorimeter，DSC）、X射線衍射法(X-ray diffraction，XRD)對制得的固體分散體進行表征；進一步制備固體分散體片，通過正交試驗優(yōu)化處方；并在3種溶出介質(zhì)中對固體分散體片進行體外溶出度的考察。結(jié)果選擇聚維酮 K30（povidone K30，PVP K30）為載體材料，藥物與載體的質(zhì)量比為1∶5；鹽酸普拉格雷在固體分散體中以非結(jié)晶形式存在；在3種溶出介質(zhì)中，制備的固體分散體片的溶出速度均明顯高于自制普通片和市售片。結(jié)論制備的鹽酸普拉格雷固體分散體片能夠顯著提高鹽酸普拉格雷的溶出速度，且制備方法簡單可行。

藥劑學(xué)；固體分散體；溶劑法；鹽酸普拉格雷；片劑；溶出度

鹽酸普拉格雷（prasugrel hydrochloride）是由美國禮來公司與日本第一三共制藥公司共同研制的噻吩吡啶類第三代抗血小板藥。歐盟和日本于2009年2月批準鹽酸普拉格雷片(Efient?)上市，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2009年7月9日批準鹽酸普拉格雷片(Effient?)上市[1]。目前文獻對于鹽酸普拉格雷的報道主要是關(guān)于藥物合成[2-3]、藥物分析[4]、新藥述評[5]。鹽酸普拉格雷屬于難溶性的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（biopharmaceutics classification system，BCS）Ⅱ類藥物，藥物的溶出是吸收的限速過程。固體分散體（solid dispersion，SD）是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)，可以增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度[6-7]。本文作者將鹽酸普拉格雷與載體材料溶于無水乙醇中，采用溶劑法，使藥物以非結(jié)晶形式高度分散于載體中，從而提高藥物的溶出速度，以期提高其生物利用度。

1 儀器與材料

DZF-6020 真空干燥箱（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司），LC-20 AT高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司），754CP 紫外可見分光光度計（上海光譜儀器有限公司），DSC-60自動差示掃描量熱儀（日本Shimadzu公司），X-射線衍射儀（日本Rigaku公司），DP30A 單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司），CJY-2C 片劑脆碎硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司），Mini-CG 1/8高速混合快速制粒機（常州杰貝機電設(shè)備有限公司），DRC-200高效包衣機（日本POWREX公司），RC-6 溶出度測定儀（天津國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司）。

普拉格雷對照品(含量質(zhì)量分數(shù)為100%，美國Sigma公司，批號 052M4702V)，鹽酸普拉格雷原料藥（含量質(zhì)量分數(shù)為99.8%，沈陽沃森藥物研究所，批號 20140714），鹽酸普拉格雷片(商品名為Efient?，規(guī)格：以普拉格雷計10 mg，美國Lilly公司，批號 C182732)，乙腈（色譜純，美國Sigma公司），其他試劑（分析純，市售），水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸普拉格雷體外溶出度測定方法的建立

2.1.1 最大吸收波長的確定

精密稱取普拉格雷對照品11.00 mg，置100 mL量瓶中，加乙腈2 mL超聲溶解后，用溶出介質(zhì)pH值4.0檸檬酸-磷酸氫二鈉（檸檬酸23 mmol·L-1，磷酸氫二鈉26 mmol·L-1）緩沖液稀釋至刻度，搖勻，作為普拉格雷對照儲備液；精密移取普拉格雷對照儲備液1.0 mL，置10 mL量瓶中，用pH值4.0檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖液稀釋至刻度。按處方比例，配制相應(yīng)質(zhì)量濃度的空白輔料溶液。分別進行紫外-可見光掃描。

結(jié)果表明，普拉格雷在波長220 nm處有最大吸收，因此，選擇220 nm作為普拉格雷在溶出介質(zhì)pH值4.0檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖液中的檢測波長。

2.1.2 色譜條件

色譜柱：Dikma C18柱(150 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相：乙腈-乙酸銨溶液（稱取乙酸銨1.54 g，加入400 mL水中，用冰乙酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，加入600 mL乙腈）體積比為2∶3；檢測波長：220 nm；柱溫：30 ℃；進樣量：40 μL；流速：1.0 mL·min-1。

2.1.3 專屬性試驗

按處方比例配制除鹽酸普拉格雷的空白輔料溶液，結(jié)果空白輔料不干擾鹽酸普拉格雷的測定。

2.1.4 標準曲線的建立

分別精密移取“2.1.1”條的普拉格雷對照儲備液0.6、1.2、1.8、2.4、3.0 mL，置10 mL量瓶中，用pH值4.0檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖液稀釋成系列質(zhì)量濃度的待測溶液，分別精密量取上述溶液各40 μL 注入液相色譜儀，以峰面積的對數(shù)（y）為縱坐標，進樣質(zhì)量的對數(shù)（χ）為橫坐標進行線性回歸。結(jié)果表明：普拉格雷質(zhì)量濃度在7.30～36.48 mg·L-1內(nèi)具有良好的線性關(guān)系，線性方程為y = 36 440χ-13 289（r =0.999 7）。

2.1.5 溶液穩(wěn)定性試驗

精密移取“2.1.1”條的普拉格雷對照儲備液1.0 mL，置10 mL量瓶中，用pH值4.0檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖液稀釋至刻度，搖勻，作為供試溶液。將供試溶液室溫放置，分別于0、1、2、4、6和8 h 精密量取40 μL 注入液相色譜儀，測得含量的RSD為0.29%（n=6），表明供試溶液在室溫放置8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.1.6 溶出度的測定

參考美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）公布的鹽酸普拉格雷片溶出方法和《中華人民共和國藥典》2010 版二部附錄ⅩC第二法[8]。取本品，以pH值4.0檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖液900 mL（檸檬酸23 mmol·L-1，磷酸氫二鈉26 mmol·L-1）為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r·min-1，依法操作，分別于5、10、15、20、30、45 min取樣10 mL，并補充等量溶出介質(zhì)，樣品用0.45 μm濾膜過濾，取續(xù)濾液，分別取40 μL注入液相色譜儀，記錄峰面積；另精密稱取普拉格雷對照品適量，加少量乙腈超聲溶解，用pH值4.0檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖液定量稀釋成質(zhì)量濃度約為11.00 mg·L-1的普拉格雷對照溶液，取40 μL注入液相色譜儀，記錄峰面積；以外標一點法計算各時間點的累積溶出度。

2.2 鹽酸普拉格雷固體分散體的制備

2.2.1 溶劑法制備鹽酸普拉格雷固體分散體

精密稱取適量鹽酸普拉格雷和載體材料，分別過154 μm篩，超聲溶解于適量無水乙醇中，置50 ℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)除盡乙醇，于45 ℃真空干燥箱中干燥24 h后置干燥器中平衡24 h，粉碎過154 μm篩，得鹽酸普拉格雷固體分散體。

2.2.2 載體種類的考察

參考相關(guān)文獻[9]，分別以常用載體材料泊洛沙姆188（Poloxamer 188）、聚維酮K30（povidone K30，PVP K30）和聚乙二醇6000（polyethylene glycol 6000，PEG 6000）為考察對象，用“2.2.1”條方法分別制備鹽酸普拉格雷固體分散體，暫定藥物與載體質(zhì)量比為1∶5，按“2.1.6”條所述方法分別測定鹽酸普拉格雷固體分散體和鹽酸普拉格雷原料藥在pH值4.0檸檬酸-磷酸鹽緩沖液中的累積溶出度，圖1為相應(yīng)的累積溶出曲線。

■—Prasugrel hydrochloride；*—Prasugrel hydrochloride -PEG 6000；◆—Prasugrel hydrochloride -Poloxamer 188；▲—Prasugrel hydrochloride -PVP K30Fig. 1 Dissolution profiles of prasugel hydrochloride solid dispersions with different carriers and pure prasugel hydrochloride in pH4.0 citrate-PBS圖1 鹽酸普拉格雷和不同載體制備的鹽酸普拉格雷固體分散體在pH值4.0檸檬酸-磷酸鹽緩沖液中的溶出度

由圖1可知，鹽酸普拉格雷在以不同載體制備的固體分散體中的溶出速度和溶出百分率均大于其原料藥；以三種載體材料制備的固體分散體中，鹽酸普拉格雷的溶出速度為：PVP K30>Poloxamer 188 >PEG 6000，表明以PVP K30為載體制備的固體分散體對增加鹽酸普拉格雷溶出度的效果最明顯。

2.2.3 載體比例的考察

以PVP K30為載體，鹽酸普拉格雷-PVP K30質(zhì)量比分別為1∶1、1∶3、1∶4、1∶5，按“2.2.1”條方法分別制備鹽酸普拉格雷-PVP K30固體分散體，按“2.1.6”條方法分別測定制備的固體分散體、物理混合物（鹽酸普拉格雷-PVP K30質(zhì)量比為1∶5）和鹽酸普拉格雷原料藥在pH值4.0檸檬酸-磷酸鹽緩沖液中的累積溶出度，圖2為相應(yīng)的累積溶出曲線。

■—Prasugrel hydrochloride；▲—Physical mixture；◆—m(prasugrel hydrochloride):m(PVP K30)=1∶1；*—m(prasugrel hydrochloride)∶m(PVP K30)=1∶3；×—m(prasugrel hydrochloride)∶m(PVP K30)=1∶4；★—m(prasugrel hydrochloride)∶m(PVP K30)=1∶5Fig. 2 Dissolution profiles of prasugel hydrochloride solid dispersions with different proportions of PVP K30 andpure prasugel hydrochloride in pH4.0 citrate-PBS圖2 鹽酸普拉格雷和不同比例PVP K30制備的鹽酸普拉格雷固體分散體在pH值4.0檸檬酸-磷酸鹽緩沖液中的溶出度

由圖2可知，以PVP K30為載體，不同藥物載體比例制備的固體分散體中，鹽酸普拉格雷的溶出速度和溶出百分率均大于其物理混合物和原料藥，鹽酸普拉格雷-PVP K30質(zhì)量比為1∶5時，溶出速度和溶出百分率最大，因此確定鹽酸普拉格雷-PVP K30固體分散體藥物載體的質(zhì)量比為1∶5。

綜上，以PVP K30為載體，且藥物與載體質(zhì)量比為1∶5，用溶劑法制備鹽酸普拉格雷固體分散體。

2.3 鹽酸普拉格雷-PVP K30固體分散體的表征

2.3.1 差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry，DSC）

測試條件：以空鋁鉗鍋為參比物，另一鋁鍋中放入約3 mg樣品，升溫速率10 ℃·min-1，掃描范圍為30～250 ℃。分別測定PVP K30、鹽酸普拉格雷、處方比例的物理混合物和固體分散體的DSC圖譜，結(jié)果見圖3。

Fig. 3 DSC thermograms of the samples圖3 樣品的DSC圖譜

由圖3可知，物理混合物中的吸熱峰與鹽酸普拉格雷中的吸熱峰相比，強度與位置并未發(fā)生明顯的變化，說明在物理混合物中鹽酸普拉格雷與PVP K 30并未發(fā)生本質(zhì)上的作用，鹽酸普拉格雷仍以晶體形式存在；而固體分散體中鹽酸普拉格雷的吸熱峰消失，由此說明鹽酸普拉格雷與PVP K 30發(fā)生相互作用，鹽酸普拉格雷主要以非結(jié)晶形式存在于固體分散體中。

2.3.2 X-射線衍射法(X-ray diffraction，XRD)

測試條件：銅靶，加速電壓為40 kV，加速電流為40 mA，衍射角（2θ）4°·min-1，掃描范圍為0～50°。將PVP K30、處方比例的物理混合物、鹽酸普拉格雷和固體分散體分別進行X-射線衍射分析，結(jié)果見圖4。

Fig. 4 X-ray diffraction spectra of the samples圖4 樣品的XRD 圖

由圖4可知，鹽酸普拉格雷在2θ為13° ～ 26°內(nèi)有明顯的晶體衍射峰。物理混合物衍射峰強度明顯減弱，可能由于PVP K30對鹽酸普拉格雷具有物理包埋作用；但在2θ為29°和31°處仍可見較弱的晶體衍射峰，表明藥物在物理混合物中仍以晶體形式存在。固體分散體在2θ為13.6°、14.6°、16.2°、22.0°、25.7°和25.9°的特征衍射峰都消失。X-射線衍射結(jié)果表明，鹽酸普拉格雷在固體分散體中以非結(jié)晶形式存在，與DSC結(jié)果一致。

2.4 鹽酸普拉格雷片的制備

2.4.1 鹽酸普拉格雷-PVP K30固體分散體片的處方優(yōu)化

經(jīng)過預(yù)實驗進行單因素初步考察，包括稀釋劑種類、崩解劑種類、片劑硬度、制備方法，按“2.1.6”條所述方法測定制備的鹽酸普拉格雷-PVP K30固體分散體片在pH值4.0檸檬酸-磷酸氫二鈉（檸檬酸23 mmol·L-1，磷酸氫二鈉26 mmol·L-1）緩沖液中的溶出度，以溶出度為主要評價指標，對自制制劑在溶出介質(zhì)中的溶出行為進行考察。最終選擇微晶纖維素（microcrystalline cellulose，MCC）為稀釋劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium，CCNa）為崩解劑；選擇高速混合快速制粒機進行物料混合，粉末直接壓片法進行壓片，壓片壓力為0.9～1.2 MPa，用薄膜包衣預(yù)混劑（商品名“歐巴代?”）包薄膜衣，制得鹽酸普拉格雷固體分散體片。確定影響鹽酸普拉格雷固體分散體片溶出度的主要因素為稀釋劑、崩解劑和潤滑劑的比例，采用正交試驗，對稀釋劑MCC[因素A：w（MCC）/%]、潤滑劑硬脂酸鎂[因素B：w（magnesium stearate）/%]和崩解劑CCNa[因素C：w（CCNa）/%]的比例進行正交試驗設(shè)計L9(34)，進一步篩選出最優(yōu)處方。正交試驗各因素及水平見表1。

Table 1 L9(34) Factors and levels of orthogonal design表 1 正交設(shè)計因素與水平

Table 2 The result of orthogonal test表 2 正交試驗結(jié)果

Continued table 2 4 2 1 2 74.99 5 2 2 3 70.26 6 2 3 1 82.65 7 3 1 3 52.25 8 3 2 1 83.05 9 3 3 2 72.44 K1 64.61 62.72 75.54 K2 75.97 77.13 75.17 K3 69.25 69.97 59.11 Range 11.36 14.41 16.42

由表 2的極差可知，各因素對鹽酸普拉格雷固體分散體片溶出度的影響順序為 C＞B＞A，即w(CCNa)＞w(硬脂酸鎂)＞w(MCC)。各因素的最佳組合為A2B2C1，即稀釋劑MCC用量質(zhì)量分數(shù)為50%，潤滑劑硬脂酸鎂用量質(zhì)量分數(shù)為0.7%，崩解劑CCNa用量質(zhì)量分數(shù)為5%。

綜上，最終確定鹽酸普拉格雷固體分散體片的處方工藝為：精密稱取鹽酸普拉格雷-PVP K30固體分散體65.88 g、MCC 90.00 g、羥丙甲纖維素（hypromellose，HPMC） 13.86 g、CCNa 9.00 g、硬脂酸鎂1.26 g，分別過154 μm篩，用高速混合快速制粒機進行物料混合，粉末直接壓片法進行壓片，壓片壓力為0.9～1.2 MPa，素片質(zhì)量為0.18 g，用薄膜包衣預(yù)混劑（商品名“歐巴代?”）包薄膜衣，制得鹽酸普拉格雷-PVP K30固體分散體片，每片含鹽酸普拉格雷10.98 mg（以普拉格雷計10 mg）。

2.4.2 鹽酸普拉格雷普通片的制備

按照鹽酸普拉格雷固體分散體片中藥物輔料的比例，精密稱取鹽酸普拉格雷10.98 g、PVP K30 54.90 g、MCC 90.00 g、HPMC 13.86 g、CCNa 9.00 g、硬脂酸鎂1.26 g，分別過154 μm篩，用高速混合快速制粒機進行物料混合，粉末直接壓片法進行壓片，壓片壓力為0.9～1.2 MPa，素片質(zhì)量為0.18 g，用薄膜包衣預(yù)混劑（商品名“歐巴代?”）包薄膜衣，制得鹽酸普拉格雷普通片，每片含鹽酸普拉格雷10.98 mg（以普拉格雷計10 mg）。

2.5 鹽酸普拉格雷片在不同溶出介質(zhì)中溶出度的測定

取鹽酸普拉格雷市售片（Efient?）、制備的固體分散體片和普通片，分別以pH值4.0檸檬酸-磷酸氫二鈉（檸檬酸23 mmol·L-1，磷酸氫二鈉26 mmol·L-1）緩沖液、pH值6.8磷酸鹽緩沖液、純化水為溶出介質(zhì)，按“2.1.6”條方法操作，分別測定鹽酸普拉格雷市售片、自制固體分散體片和普通片在各取樣時間點的累積溶出度，比較鹽酸普拉格雷市售片、自制固體分散體片與自制普通片的溶出曲線。圖5為鹽酸普拉格雷市售片、自制固體分散體片和自制普通片在3種不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線圖。

Fig. 5 Dissolution profiles of prasugel hydrochloride tablets in the media at different pH圖5 鹽酸普拉格雷片在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶出度

由圖5可知，在pH值4.0檸檬酸-磷酸氫二鈉（檸檬酸23 mmol·L-1，磷酸氫二鈉26 mmol·L-1）緩沖液、pH值6.8磷酸鹽緩沖液和純化水中，自制固體分散體片的溶出速度均明顯高于自制普通片和市售片；在溶出介質(zhì)pH值6.8磷酸鹽緩沖液和純化水中，制備的固體分散體片中藥物在45 min時的累積溶出度顯著高于市售片。本文作者所制備的鹽酸普拉格雷固體分散體片有效地提高了鹽酸普拉格雷的溶出速度。

3 討論

a. 鹽酸普拉格雷為白色或類白色結(jié)晶性粉末。在甲醇、乙醇中易溶，在丙二醇和丙酮中微溶，在乙醚和乙酸乙酯中幾乎不溶；在水中的溶解度具有pH依賴性，在pH值2.0溶液中溶解，在pH值3.0～4.0溶液中微溶，在pH值6.0～7.5溶液中幾乎不溶；鹽酸普拉格雷屬于BCSⅡ類藥物，藥物的溶出是吸收的限速過程。因此，作者通過制備鹽酸普拉格雷固體分散體片以提高藥物的溶出速度，以期提高其生物利用度。

b. 載體PVP K 30為無定形物，在無水乙醇中以網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)存在，藥物在PVP K 30中均勻分散，一方面能與藥物形成分子間氫鍵從而抑制藥物結(jié)晶[10]；另一方面隨著溶液黏度不斷增加，抑制鹽酸普拉格雷晶核的形成與成長，形成共沉淀物，鹽酸普拉格雷以非結(jié)晶性形式存在。藥物在制劑中的存在形式會影響藥物的溶解度、溶出速率及生物利用度。無定型為無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無晶格束縛，自由能大，所以溶解速度較結(jié)晶型大[11]。一般以是否有藥物晶型的存在來表征固體分散體的形成[12]。DSC和XRD結(jié)果顯示，固體分散體中鹽酸普拉格雷以非結(jié)晶形式存在，可能以無定形形態(tài)存在，從而提高藥物的溶出速度。

c．本文作者采用溶劑法制備固體分散體，將固體分散體和輔料用高速剪切制粒機混合均勻，用粉末直接壓片法壓片，包衣后制得固體分散體片。制備方法簡便易行，便于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

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Preparation of prasugrel hydrochloride solid dispersion tablets and study of the dissolution behavior in vitro

ZHANG Huan, JIANG Wei-hua,WANG Huan-yu, LV Huan-huan, WANG Dong-kai* (School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

ObjectiveTo prepare prasugrel hydrochloride solid dispersion loaded tablets and increase dissolution of the tablets.MethodThe solvent method was used to prepare solid dispersion with different carriers. Differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) were applied to characterize the solid dispersion. Afterwards, the tablets was prepared using the preformed solid dispersion, the orthogonal design test was used to optimize the formulation. The dissolution behaviors of prasugrel hydrochloride solid dispersion tablets in three dissolution media in vitro were also studied.ResultsBy means of the influence factors test to screen for povidone K30(PVP K30) as the optimal carrier, and the weight proportion of drug and PVP K30 was 1∶5. Prasugrel hydrochloride was existed in the solid dispersion in the form of amorphous. Prasugrel hydrochloride solid dispersion tablets exhibited better dissolution than self-made tablets and commercial tablets in three kinds of dissolution medium.ConclusionThe dissolution of prasugrel hydrochloride was significantly improved by preparing prasugrel hydrochloride solid dispersion tablets, and the method was simple.

pharmaceutics; solid dispersion; solvent method; prasugrel hydrochloride; tablet; dissolution

R 94

A

(本篇責(zé)任編輯：呂向一)

（2015）03-0087-10

10.14146/j.cnki.cjp.2015.03.002

2014-12-23

張歡(1988-)，女(蒙古族)，內(nèi)蒙古根河人，碩士研究生，E-mail 392335688@qq.com；*通訊作者：王東凱(1962-)，男(漢族)，遼寧沈陽人，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事緩控釋制劑及新劑型的研究，Tel. 024-23986310，E-mail wangdksy@126.com。