咪達(dá)那新凝膠的制備及其體外經(jīng)皮透過性

蔡晨辰，王榮雪，于洪丹，王俊偉，何仲貴，徐 暉

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院, 遼寧 沈陽 110016）

咪達(dá)那新凝膠的制備及其體外經(jīng)皮透過性

蔡晨辰，王榮雪，于洪丹，王俊偉，何仲貴，徐 暉*

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院, 遼寧 沈陽 110016）

目的制備咪達(dá)那新凝膠，考察藥物的體外經(jīng)皮透過性，探討咪達(dá)那新經(jīng)皮給藥的可行性。方法制備了以羥丙纖維素為膠凝劑的咪達(dá)那新水-醇凝膠。采用水平擴(kuò)散池，以大鼠腹部全皮為滲透膜，篩選經(jīng)皮通透促進(jìn)劑；采用Franz擴(kuò)散池，分別用微孔濾膜和大鼠腹部全皮為滲透膜，研究咪達(dá)那新凝膠劑的藥物釋放和體外經(jīng)皮通透性。結(jié)果Azone、油酸和肉豆蔻酸異丙酯等對咪達(dá)那新的經(jīng)皮通透性有較好的促進(jìn)效果。咪達(dá)那新凝膠中，乙醇、1，2-丙二醇和Transcutol P在一定濃度范圍內(nèi)對藥物累積經(jīng)皮通透量無顯著影響，促滲劑azone能顯著增加藥物的累積經(jīng)皮通透量。結(jié)論Azone作為滲透促進(jìn)劑加入咪達(dá)納新凝膠劑中，可顯著增加藥物的經(jīng)皮透過性，咪達(dá)那新經(jīng)皮給藥制劑的研發(fā)具有可行性。

藥劑學(xué)；凝膠劑；經(jīng)皮給藥；通透促進(jìn)劑；咪達(dá)那新

膀胱過度活動癥（over active bladder，OAB）是一種以尿急癥狀為特征的征候群，常伴有尿頻和夜尿，或伴有急迫性尿失禁，嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量[1-2]。咪達(dá)那新（imidafenacin）作為一種新型二苯基丁酰胺類抗膽堿藥，具有高度膀胱選擇性，臨床用于膀胱過度活動癥的治療。咪達(dá)那新薄膜包衣片和口腔崩解片已在日本上市，其緩釋片、貼劑也有研究報道[3-4]。

OAB的多發(fā)群體主要為老年人或某些精神疾病患者，該群體大多存在服藥吞咽困難的問題[5]。與傳統(tǒng)制劑相比，經(jīng)皮給藥制劑具有避免首過效應(yīng)、緩控釋作用、降低藥物對胃腸刺激、患者順應(yīng)性較好以及易于調(diào)節(jié)給藥劑量等優(yōu)點(diǎn)，在過去的30年間，上市的經(jīng)皮給藥制劑并不多，主要是由于皮膚的屏障作用，僅少數(shù)具有適宜理化性質(zhì)的活性成分適用于經(jīng)皮給藥，如相對分子質(zhì)量≦ 400～500，且油水分配系數(shù)logP應(yīng)在2.0～3.0內(nèi)等[6-8]。咪達(dá)那新相對分子質(zhì)量為319.40（化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1），熔點(diǎn)為192～196 ℃，油水分配系數(shù)（25 ℃）log P=2.15±3.54×10-2（Scifinders數(shù)據(jù)庫），給藥劑量低（每日口服劑量0.2 mg）[9]，其理化性質(zhì)和作用特點(diǎn)具有很好的經(jīng)皮給藥的可行性。

Fig. 1 The chemical structure of imidafenacin圖1 咪達(dá)那新的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

本研究中，作者制備了咪達(dá)那新水-醇凝膠, 考察不同經(jīng)皮通透促進(jìn)劑和其他凝膠組成成分對藥物經(jīng)離體大鼠皮膚通透性的影響，以探討咪達(dá)那新經(jīng)皮給藥的前景。

1 儀器與材料

L-2000高效液相色譜儀（日本Hitachi公司），YB-P6智能透皮儀實(shí)驗(yàn)儀（天津藥典儀器廠）。

咪達(dá)那新（含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)>99.0%，自制），高黏度羥丙纖維素（hydroxypropyl cellulose-high viscosit，HPC-H，日本NISSO 公司），無水乙醇（天津市大茂化學(xué)試劑有限公司），1，2-丙二醇（propylene glycol，PG，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），N-甲基吡咯烷酮（1-methyl-2-pyrrolidinone，NMP，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），肉豆蔻酸異丙酯（isopropyl myristate，IPM，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），油酸（oleic acid，OA，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），薄荷腦（江蘇華神藥業(yè)有限公司），氮酮（azone，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），二乙二醇單乙基醚（diethylene glycol monoethyl ether， Transcutol P，法國Gattefossé公司）。

SD大鼠，雄性，體質(zhì)量為（230±20）g ，購自遼寧長生生物技術(shù)有限公司，許可證號為SCXK（遼）2010-0001。

2 方法與結(jié)果

2.1 咪達(dá)那新的測定方法

采用HPLC法測定咪達(dá)那新。色譜條件如下：色譜柱為DiamonsilⅡ? C18柱（200 mm×4.6 mm，5 μm），流動相為乙腈-20 mmol·L-1Na2HPO4緩沖液（磷酸調(diào)pH至7.45）（體積比為41∶59），流速為1.0 mL·min-1，柱溫為40 ℃，檢測波長為220 nm。該方法專屬性良好，咪達(dá)那新質(zhì)量濃度在1.0 ～100.0 mg·L-1內(nèi)線性關(guān)系良好，經(jīng)驗(yàn)證方法學(xué)符合要求。

2.2 經(jīng)皮通透促進(jìn)劑的篩選

采用水平擴(kuò)散池，考察不同經(jīng)皮通透促進(jìn)劑對咪達(dá)那新經(jīng)大鼠離體全皮透過的影響。將鼠皮固定在擴(kuò)散池（有效擴(kuò)散面積1.13 cm2）兩池之間，供給池中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%通透促進(jìn)劑-乙醇溶液處理鼠皮角質(zhì)層4 h，無水乙醇沖洗皮膚表面，加入3.5 mL咪達(dá)那新飽和溶液（溶劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的PG水溶液），接收池加入等量接受液[乙醇- Na2HPO4緩沖液（pH值5.8）體積比為10∶90的溶液]，37 ℃恒溫磁力攪拌，分別于2、5、8、11、19和24 h取樣3.0 mL，同時補(bǔ)加等體積的等溫接受液。樣品經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，HPLC法測定，計算累積透過量 [Qt（/g·m-2）]、穩(wěn)態(tài)流量[Jss/（μg·h-1·m-2）]、通透系數(shù)[P/（cm·h-1）]和遲滯時間（tlag/h），結(jié)果見圖2和表1。

Fig. 2 Plots of the accumulative imidafenacin penetrated across rat skin versus time (n=4,±s)圖2 咪達(dá)納新經(jīng)鼠皮的累積透過曲線（n=4,±s)

Table 1 The lag time(tlag), steady-state fluxes(Jss) and permeation coefficient(P) of imidafenacin penetration across rat skin(n=4,±s)表1 咪達(dá)納新鼠皮透過性實(shí)驗(yàn)中的滯后時間（tlag）、穩(wěn)態(tài)流量（Jss）、通透系數(shù)（P）結(jié)果（n=4,±s)

Table 1 The lag time(tlag), steady-state fluxes(Jss) and permeation coefficient(P) of imidafenacin penetration across rat skin(n=4,±s)表1 咪達(dá)納新鼠皮透過性實(shí)驗(yàn)中的滯后時間（tlag）、穩(wěn)態(tài)流量（Jss）、通透系數(shù)（P）結(jié)果（n=4,±s)

Note: *— P＜0.05 when compared to control

Penetration enhancer tlag/ h Jss×104/(μg·m-2·h-1) P ×10-3/(cm·h-1) Control 2.21±0.52 3.39±1.32 3.97±1.54 Azone 1.15±0.29 14.55±2.55＊ 15.76±2.76 Ethanol 1.65±0.56 1.77±0.91 2.77±1.42 Transcutol P 1.57±0.57 2.39±1.03 3.73±1.61 Menthol 1.02±0.43 7.61±1.28＊ 7.78±1.31 OA 1.63±0.26 12.80±3.75＊ 10.57±1.31 IMP 1.31±0.34 9.26±2.27＊ 11.92±2.92 NMP 1.97±0.61 10.46±1.97＊ 10.80±2.03 PG 1.17±0.23 11.89±2.17＊ 10.23±2.42 Transcutol P-PG 1.72±0.33 7.53±2.32 8.87±2.73

結(jié)果表明，azone、OA和PG處理過的鼠皮，藥物通透的時滯較短、促滲效果較明顯，適合用作咪達(dá)那新凝膠劑的通透促進(jìn)劑。

2.3 咪達(dá)那新凝膠劑的制備和體外經(jīng)皮透過性

實(shí)驗(yàn)參考奧昔布寧凝膠劑（Gelnique?）的組成，以HPC為凝膠基質(zhì)，乙醇、PG、Transcutol P和去離子水為溶劑，制備咪達(dá)那新水-醇凝膠[10-13]，處方組成見表2。將HPC均勻分散在熱水中，咪達(dá)那新溶解于上述有機(jī)溶劑中，緩慢攪拌下混合均勻，加去離子水至處方量，置冰水浴中冷卻，勻速攪拌至形成細(xì)膩、黏稠度適宜的凝膠，冷藏保存。

采用Franz立式擴(kuò)散池，考察凝膠處方中各成分對咪達(dá)那新經(jīng)大鼠皮膚透過的影響。將鼠皮固定在兩擴(kuò)散池（有效擴(kuò)散面積1.13 cm2）之間，并稱取約1.0 g咪達(dá)那新凝膠，置于給藥池一側(cè)（實(shí)驗(yàn)過程中，凝膠為非封閉狀態(tài)），接收池中加入5.5 mL接受液，將擴(kuò)散池置于智能透皮試驗(yàn)儀中，設(shè)定溫度37 ℃、轉(zhuǎn)速100 r·min-1，分別于3、6、9、12和23 h取樣3.0 mL，同時補(bǔ)加等體積的等溫接受液，其他操作和數(shù)據(jù)處理同“2.2”條。

Table 2 The composition of the imidanafacin gels(n=4,±s)表2 咪達(dá)納新凝膠劑的處方組成(n=4,±s)

Table 2 The composition of the imidanafacin gels(n=4,±s)表2 咪達(dá)納新凝膠劑的處方組成(n=4,±s)

Note: The drug contents(w)of all the gels were 0.2%, except those of F7 and F8 were 0.4%and 0.6%, respectively

w /% No. HPC Ethanol PG Transcutol P Enhancer Jss×105/(μg·m-2·h-1) F1 3.5 20 10 5 - 2.339±2.44 F2 3.5 40 10 5 - 2.531±2.12 F3 3.5 20 30 5 - 0.647±1.97 F4 3.5 40 10 10 - 2.391±5.11 F5 3.5 40 10 10 5（azone） 5.407±4.57 F6 3.5 40 10 10 5（OA） 1.566±4.13 F7 3.5 40 10 10 5（azone） 11.146±4.53 F8 3.5 40 10 10 5（azone） 16.267±5.17 F9 3.5 40 10 15 5（azone） 5.407±4.56 F10 3.5 40 10 20 5（azone） 5.535±4.67

通過分析比較各處方的經(jīng)皮透過曲線，發(fā)現(xiàn)一定范圍內(nèi)改變處方中乙醇（圖 3中 F1、F2）及Transcutol P（圖3中F2、F4）的組成對制劑中的藥物無明顯促滲作用，這一結(jié)果也與通透促進(jìn)劑篩選中實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致，而處方中PG含量則對藥物的皮膚透過性產(chǎn)生顯著性的影響，見圖3中F1、F3，實(shí)驗(yàn)初期，二者透皮曲線無顯著性差異，但在5 h后，高PG含量處方F3的皮膚透過速率較F1有顯著降低變緩的趨勢，累積透過量顯著性降低。此外考察了促滲劑對制劑中藥物的透皮行為的影響，結(jié)果見圖4。當(dāng)制劑中加入azone，咪達(dá)納新的經(jīng)皮透過性明顯得到改善，且azone的促滲能力明顯優(yōu)于OA。比較處方F5、F7、F8的經(jīng)皮透過曲線（圖5），制劑中咪達(dá)納新的含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.2%、0.4%和0.6%的凝膠劑，其藥物經(jīng)皮透過的穩(wěn)態(tài)流量Jss分別為5.4.×105、1.11×106和1.63×106μg·m-2·h-1，即在一定范圍內(nèi)，Jss與藥物含量呈線性關(guān)系。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步考察Transcutol P是否與azone存在協(xié)同效應(yīng)，增加促滲效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明（圖6），增加Transcutol P對藥物的皮膚透過性不存在顯著性的促滲作用，該處方中二者不存在協(xié)同作用。

Fig. 3 The influence of the compositions of F1, F2, F3, F4 on the transdermal penetration of imidafenacin across rat skin （n=4,±s)圖3 F1、F2、F3、F4中各組成成分對咪達(dá)納新鼠皮透過性的影響考察（n=4,±s)

Fig. 4 The influence of the compositions of F4, F5, F6 on the transdermal penetration of imidafenacin across rat skin（n=4,±s)圖4 F4、F5、F6中各組成成分對咪達(dá)納新鼠皮透過性的影響考察（n=4,±s)

Fig. 5 The influence of the compositions of F5, F7, F8 on the transdermal penetration of imidafenacin across rat skin（n=4,±s)圖5 F5、F7、F8中各組成成分對咪達(dá)納新鼠皮透過性的影響考察（n=4,±s)

Fig. 6 The influence of the compositions of F5, F9, F10 on the transdermal penetration of imidafenacin across rat skin （n=4,±s)圖6 F5、F9、F10中各組成成分對咪達(dá)納新鼠皮透過性的影響考察（n=4,±s)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與其他處方比較，F(xiàn)5中藥物的皮膚累積透過量顯著增加，azone對藥物具有顯著性的促滲作用。

2.4 咪達(dá)那新凝膠的釋放度

釋放度實(shí)驗(yàn)采用與凝膠劑經(jīng)皮透過實(shí)驗(yàn)相同的立式擴(kuò)散池裝置和方法，但以0.45 μm孔徑的微孔濾膜為滲透膜，分別于0.5、1.0、3.0、6.0、9.0和12.0 h取樣，HPLC方法測定。表2中凝膠F1、F2、F3、F4、F5和F6的藥物累積釋放曲線見圖7。

Fig. 7 The drug release profiles of typical imidafenacin gels （n=4,±s)圖7 咪達(dá)那新凝膠劑的藥物釋放曲線（n=4,χ±s)

3 討論

3.1 乙醇、PG和Transcutol P對藥物經(jīng)皮透過的影響

在制備含藥凝膠時，處方中加入一定量的乙醇、PG或Transcutol P，主要是基于以下兩方面的考慮：溶劑系統(tǒng)應(yīng)保證藥物和通透促滲劑在基質(zhì)中呈溶解狀態(tài)；促滲劑azone與PG間存在一定的協(xié)同作用，在適當(dāng)?shù)谋壤龡l件下產(chǎn)生更好的促滲效果[16]。

實(shí)驗(yàn)中考察了不同比例乙醇PGTranscutol P（F1、F2、F3、F4）對咪達(dá)納新皮膚累積透過量的影響。

促滲劑篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PG具有較好的促滲效果，故處方在進(jìn)行篩選時嘗試增加PG含量以期獲得良好的皮膚透過性，但發(fā)現(xiàn)當(dāng)處方中PG含量增加至30%時，藥物的皮膚累積透過量顯著性降低，基于兩種相悖的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，繼而考察了該處方的體外釋放行為，結(jié)果顯示基質(zhì)對藥物具有良好的釋放性能，說明影響制劑中藥物透皮行為的關(guān)鍵因素并非藥物的釋放過程，更可能是藥物的透皮過程。當(dāng)PG在加入到凝膠中后，與 HPC-H及Transcutol P等存在復(fù)雜的相互作用，其存在形式，較在促滲劑篩選實(shí)驗(yàn)中的狀態(tài)可能發(fā)生改變，對皮膚結(jié)構(gòu)影響的程度也會存在一定的差異性。總的來說，在該給藥系統(tǒng)中，PG不但不能顯著性改善藥物的皮膚透過性，同時，一味增加PG的量還可能導(dǎo)致藥物皮膚累積透過量的降低，綜合考慮PG的保濕作用及溶劑作用，確定質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10% PG為最終處方用量。

處方中Transcutol P并不能有效改善藥物的經(jīng)皮通透性，但考慮到具有高乙醇含量的處方揮發(fā)性強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致制劑在貯存過程中的釋藥行為及透皮行為發(fā)生改變；同時，Transcutol P，對藥物及促滲劑均具有較好的增溶效用，因而在凝膠劑中加入適量Transcutol P以改善制劑中各組分的相容性及穩(wěn)定性。

乙醇作為制劑中除水以外的最高含量的溶劑組分，增加其在制劑中的比例無法產(chǎn)生增滲作用（圖3 中的F1、F2）。但事實(shí)上，乙醇在該給藥系統(tǒng)中更多來承擔(dān)是溶劑角色，以保證藥物及促滲劑azone及OA的溶解狀態(tài)；同時，過高的乙醇含量亦會影響制劑的最終穩(wěn)定性，故質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%乙醇，剛好可溶解處方量的藥物及促滲劑，作為乙醇的最終用量。

通常認(rèn)為影響制劑中藥物的皮膚累積透過量的主要因素包括：a.基質(zhì)的釋藥能力；b.皮膚的屏障作用。對不含促滲劑的處方（F1、F2、F3、F4），僅通過改變PG、Transcutol P或者乙醇等有機(jī)溶劑的比例，雖可影響基質(zhì)的釋藥能力（圖 7）,卻無法顯著性改善藥物的經(jīng)皮透過能力，換句話說，在此類處方中，影響藥物的皮膚透過性的主要因素仍是皮膚的屏障作用。

3.2 促滲劑對藥物經(jīng)皮透過的影響

由促滲劑篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，促滲劑azone、OA、NMP及IMP均具有良好促滲效果，因而從中選擇azone、OA為促滲劑，進(jìn)一步對制劑處方進(jìn)行優(yōu)化。

值得注意的是，azone的促透作用通常有較長的遲滯時間[14-16]，通透促進(jìn)劑篩選實(shí)驗(yàn)也得到同樣的結(jié)果，而當(dāng)azone加至凝膠劑（azone含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%）中，不僅藥物的經(jīng)皮透過性得到改善，其遲滯時間也相應(yīng)變短；與之相比，以O(shè)A為促滲劑的制劑經(jīng)皮累積透過量卻未有顯著性提升。

分析這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能與azone，OA的存在形式有關(guān)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，azone及OA都可以通過改變磷脂雙分子層的相轉(zhuǎn)變行為，打亂角質(zhì)層中脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的有序緊密排列，增加角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)的流動性，從而降低皮膚屏障作用，進(jìn)而增加藥物的累積皮膚通透量[14-15]。

對于OA，其脂溶性強(qiáng)于azone，在水溶性凝膠劑基質(zhì)中的溶解度有限。一方面，通透促進(jìn)劑篩選實(shí)驗(yàn)中，OA主要以分子形式存在乙醇溶液中，可滲入皮膚角質(zhì)層，打亂緊密排列的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)；而在凝膠制劑中，OA作為一種脂溶性成分，在該凝膠基質(zhì)中基本處于近飽和的狀態(tài)，隨著制劑中乙醇的揮發(fā)和擴(kuò)散，OA達(dá)到飽和并以油滴的形式析出（可見凝膠呈不透明的乳膠狀），非分子狀態(tài)的OA滲入皮膚的量有限，因而改變其“磚塊結(jié)構(gòu)”的能力有限，對藥物的促滲效果并不明顯；另一方面，由咪達(dá)那新釋放曲線（圖7）結(jié)果可以看出，含OA的凝膠（F6）的藥物釋放速率明顯低于含azone的處方（F5）及不含促滲劑的處方（F4），由于藥物在OA中的溶解度更高，藥物更易分配在含OA的基質(zhì)中，導(dǎo)致藥物的釋放速率更低，藥物釋放緩慢可能是導(dǎo)致經(jīng)皮通透性差的重要原因之一。

而對于含有azone的凝膠，體系的相容性較好，外觀澄清透明；另外處方中所含有的PG可能在一定程度上增強(qiáng)azone的促滲作用。有文獻(xiàn)報道，PG與azone合用可顯著縮短azone的遲滯時間，存在協(xié)同促滲作用[16]。

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Preparation and in vitro transdermal penetration of imidafenacin gels

CAI Chen-chen，WANG Rong-xue，YU Hong-dan，WANG Jun-wei，HE Zhong-Gui，XU Hui*
( School of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China)

ObjectiveTo prepare imidafenacin gel, investigate the penetration of imidafenacin through rat skin in vitro, and discuss the potential of transdermal delivery of imidafenacin.MethodThe imidafenacinhydro-alcoholic gels were prepared using HPC as the gelling agent, and horizontal diffusion cell method was used to screen the permeation enhancer through full-thickness rat skin; The in vivo drug release and transdermal penetration of imidafenacin were investigated with Franz diffusion cells using microporous membrane and rat skin as the permeation membrane, respectively.ResultsThe Azone and oleic oil showed the optimum enhancement in penetration. The contents of ethanol, PG and Transcutol P in the gels had little influence on the permeation of imidafenacin, while Azone, as an enhancer, could promote the accumulated penetration remarkably.ConclusionOf the penetration enhancers investigated, Azone was found to improve notably the transdermal penetration of imidafenacin, and our studies indicated potential of transdermal delivery of imidafenacin.

pharmaceutics; gelling agent; permeation enhancer; transdermal; imidafenacin

R94

A

(本篇責(zé)任編輯：呂向一)

(2015)03-0097-10

10.14146/j.cnki.cjp.2015.03.003

2014-11-25

蔡晨辰( 1989-)，女( 漢族)，湖北襄樊人，碩士研究生，E-mail ccqqcw@163. Com；＊通訊作者： 徐暉( 1972-)，男( 漢族)，遼寧法庫人，副教授，博士，主要從事藥物新劑型與藥用高分子材料研究，Tel. 024-23986356，E-mail xuhui-lab@163.com。