不同減肥手術(shù)對(duì)2型糖尿病患者胰島素作用與β細(xì)胞功能的影響

費(fèi)蘭尼尼 等

引言

至2007年間在美國(guó)肥胖的發(fā)生率似乎達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)，但其他許多國(guó)家，尤其是在發(fā)展中國(guó)家，在成人和兒童，肥胖仍然猖獗。最近有一項(xiàng)對(duì)50～71歲個(gè)體進(jìn)行的大型前瞻性隊(duì)列分析，針對(duì)體重指數(shù)與死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)之間獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素（特別是吸煙和造成體重減輕的先前存在的疾病）的明確相關(guān)性給出了精確的劑量-反應(yīng)梯度（dose-response gradient）。然而，長(zhǎng)期的觀察研究發(fā)現(xiàn)，一般體重?fù)p失，不論是自發(fā)的或故意的，是與總體死亡率增加而不是降低相關(guān)。

生活方式干預(yù)（飲食和鍛煉）、行為管理以及提供藥物治療肥胖所達(dá)到的減肥程度，通常是溫和的（因此沒(méi)有吸引力）和短期的（至多6個(gè)月至1年），并有相當(dāng)大的副作用。此外，盡管可以減少如糖尿病和血脂異常的危險(xiǎn)，這些控制方法對(duì)降低心血管疾病或死亡率的風(fēng)險(xiǎn)因素的證據(jù)仍然缺乏。另一方面，也許因此，重度肥胖的手術(shù)治療已經(jīng)被越來(lái)越多的人青睞。1996年至2002年，每年度的美國(guó)醫(yī)院出院病人統(tǒng)計(jì)中，減肥手術(shù)的次數(shù)增加了7倍（從十萬(wàn)分之3.5增至十萬(wàn)分之24.0）。根據(jù)審查的85,048病態(tài)肥胖患者，早期（≤30天）和晚期（30天至2年）的死亡率通過(guò)減肥手術(shù)得以下降（分別是0.28%和0.35%）。大量的手術(shù)治療肥胖癥正在擴(kuò)展到青少年，似乎和成人有類(lèi)似的成功率和風(fēng)險(xiǎn)率。最近，瑞典肥胖個(gè)體研究（Swedish Obese Subjects Study）的10.9年隨訪報(bào)告，2,010名接受了減肥手術(shù)的肥胖患者總死亡率降低30%。同樣，在一個(gè)回顧性隊(duì)列研究中，對(duì)7,925經(jīng)過(guò)手術(shù)的肥胖患者任何原因的死亡率比7,925非手術(shù)的肥胖患者低40%。

這些結(jié)果是驚人的，特別是考慮到，如限制熱量和抗肥胖藥物等其他治療方法的失敗率高，并可能進(jìn)一步帶來(lái)減肥手術(shù)適應(yīng)證的改變。當(dāng)然，這也帶來(lái)了更多的疑問(wèn)，我們這里要解決的問(wèn)題是減肥手術(shù)對(duì)2型糖尿病的影響，其規(guī)模和機(jī)制。

減肥手術(shù)和2型糖尿病

一項(xiàng)對(duì)英語(yǔ)文獻(xiàn)進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析包括了超過(guò)2.2萬(wàn)名患者（73%為女性，平均體重指數(shù)47 kg/m2），發(fā)現(xiàn)2型糖尿病完全緩解（定義為停止所有糖尿病相關(guān)藥物而血糖水平仍在正常范圍）率為77%。85%的患者報(bào)告了血糖控制得到改善，糖尿病的消失發(fā)生在平均體重減輕41千克（約為超標(biāo)體重的65%）的個(gè)體。在Adams等的分析中，糖尿病相關(guān)死亡減少了驚人的92%。因此，毫無(wú)疑問(wèn)，對(duì)極度肥胖的2型糖尿病患者而言，減肥手術(shù)通常是一個(gè)非常有效的治愈手段。然而，2型糖尿病最常見(jiàn)的一種情形是中度肥胖的個(gè)體40歲后高血糖才顯現(xiàn)出來(lái)，這是一個(gè)進(jìn)行性的過(guò)程，無(wú)論是放任自流還是進(jìn)行治療，都很少能夠緩解。一種可能性是，病態(tài)肥胖癥（體重指數(shù)35～70 kg/m2）高血糖的發(fā)病機(jī)制和中度肥胖（體重指數(shù)27～34 kg/m2）或瘦型2型糖尿病是不同的。另一種可能性是減肥手術(shù)本身從其他降糖治療所不具備的途徑干擾了葡萄糖代謝。由于循環(huán)中的葡萄糖水平是由葡萄糖攝取（在外周組織）或釋放（在肝臟）的胰島素敏感性和由β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素在數(shù)量和時(shí)間上的動(dòng)態(tài)變化所決定的，所以我們應(yīng)首先觀察手術(shù)所致的體重減輕和胰島素敏感性和β細(xì)胞功能之間的關(guān)系。接下來(lái)，討論其他潛在的相互作用。

圖1

減肥手術(shù)

一些可以減輕體重的外科手術(shù)方法已近被發(fā)明出來(lái)了，而且其中的一些已經(jīng)被運(yùn)用于實(shí)際。總體來(lái)說(shuō)，它們可以分為完全限制性（purely restrictive）、限制性為主（mostly restrictive）和吸收不良為主（mostly malabsorptive）的手術(shù)。在第一類(lèi)中，最常見(jiàn)的方法是腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)（LAGB），通過(guò)在胃的上部安放一個(gè)環(huán)，從而創(chuàng)造一個(gè)小袋但是并不繞過(guò)小腸前段。在所引用的薈萃分析中，LAGB使了32%～70%。垂直束帶胃成形術(shù)是一種LAGB變種，通常可使超標(biāo)體重減輕48%～93%。這兩種手術(shù)的機(jī)制本質(zhì)上都是讓機(jī)體攝入少量食物即可產(chǎn)生飽腹感信號(hào)。

胃旁路（RYGB）術(shù)可能是最常見(jiàn)的減肥手術(shù)，其中胃被縮小成一個(gè)很小的袋子（＜30毫升），并且越過(guò)十二指腸而直接與空腸相連，而空腸殘端則與低位空腸進(jìn)行吻合，從而形成一個(gè)Y字形。（圖1）這樣的話，既像LAGB那樣限制了胃容量（但不可調(diào)節(jié)），同時(shí)又避開(kāi)了十二指腸和空腸上段，這使得RYGB成為一種限制性為主的減肥手術(shù)。通過(guò)RYGB手術(shù)，患者超標(biāo)體重可減輕33%～77%。

通過(guò)空回腸旁路術(shù)，胃內(nèi)容物將直接排空到回腸末段，從而不限制食物攝入而主要通過(guò)消化不良來(lái)起作用。該方法現(xiàn)在已不再被采用，但卻帶來(lái)了當(dāng)前流行的吸收不良型手術(shù)的發(fā)展，其原型是膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)（BPD）。在這個(gè)術(shù)式里，60%的遠(yuǎn)端胃被切除吻合封閉在十二指腸殘端，胃容量約300毫升。小腸在回盲瓣上2.5米處被橫斷，其末端與殘余胃吻合。仍具有膽汁和胰液排泄功能卻沒(méi)有了食物傳輸功能的空腸近端與腸道距回盲瓣50厘米處進(jìn)行吻合。因此，能用來(lái)吸收的小腸總長(zhǎng)度為250厘米，其中最后50厘米用來(lái)接受膽胰混合液和消化食物。（圖1）這種以消化不良為主的手術(shù)能使超標(biāo)體重產(chǎn)生最大程度（減輕62%～75%）和最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的減輕。

體重減輕和胰島素敏感性：初步考慮

肥胖是胰島素敏感性的生理決定因素之一。減肥已被證明幾乎在任何情況下都可以提高胰島素的敏感性，除了消耗性疾病、巨大應(yīng)激及艾滋病病毒感染。手術(shù)源性的減肥，一般而言，都似乎也不例外（見(jiàn)下文）。然而，有選擇地從皮下切除蓄積脂肪并不能改善胰島素抵抗。在對(duì)15名嚴(yán)重肥胖婦女的研究條件控制良好的一項(xiàng)研究中（7人患有糖尿?。M管預(yù)期循環(huán)瘦素水平下降，在腹部皮下9到10公斤的脂肪抽取并沒(méi)有改變胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用（正葡萄糖－高胰島素鉗夾）。盡管其他研究報(bào)告吸脂使胰島素敏感性得到一定的長(zhǎng)期改善，這一觀察結(jié)果顯然意味著除了皮下脂肪組織，還有其他因素影響著胰島素的作用。因此，大的脂肪細(xì)胞，如那些在體重增加時(shí)儲(chǔ)存在皮下的脂肪細(xì)胞，對(duì)胰島素的反應(yīng)性比小的脂肪細(xì)胞遲鈍，而他們?cè)隗w外對(duì)胰島素反應(yīng)的遲鈍程度與在體內(nèi)對(duì)胰島素的不敏感性是相關(guān)聯(lián)的。異位脂肪（在內(nèi)臟、骨骼肌、肝臟處蓄積的脂肪）獨(dú)立于總脂肪而與胰島素抵抗存在明確相關(guān)性。在這些研究結(jié)果的支持下，通過(guò)手術(shù)去除衰老或糖尿病大鼠的內(nèi)臟（而不是皮下脂肪）脂肪恢復(fù)了胰島素敏感性和葡萄糖耐受性。在肥胖人群，由體重減輕引起的代謝變化，即葡萄糖代謝和脂肪分解的胰島素敏感性增強(qiáng)，與蓄積的異位脂肪減少相關(guān)。另一重要發(fā)現(xiàn)是，禁食3天降低了肥胖者的胰島素作用，而熱量限制則增強(qiáng)了胰島素作用，也說(shuō)明體重減輕的同時(shí)胰島素敏感性會(huì)增加。最后，脂肪組織中一些肽的表達(dá)和釋放具有代謝活性。例如，脂聯(lián)素可提高胰島素在肝臟和骨骼肌的作用，而一些脂肪細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子-α和視黃醇結(jié)合蛋白4）高水平則與體內(nèi)胰島素抵抗相關(guān)。

總結(jié)起來(lái)，這些觀察結(jié)果提示，在解釋手術(shù)引起的體重減輕（或與此有關(guān)的任何體重變化）和胰島素敏感性相關(guān)證據(jù)時(shí)需要考慮以下問(wèn)題：

*脂肪的質(zhì)量與分布位置和脂肪重量的增減同樣重要；

*能量平衡獨(dú)立于體重變化而影響胰島素作用；

*脂肪組織本身的內(nèi)分泌作用可能會(huì)干擾肥胖和胰島素敏感性變化的關(guān)系；

*糖尿病和非糖尿病患者的體重變化與胰島素敏感性變化的關(guān)系可能不同；

*在不同種族背景的個(gè)體中，表現(xiàn)出代謝異常的BMI閾值不同；

*針對(duì)減肥手術(shù)而言，弄清楚手術(shù)如何改變胃腸傳輸是解釋體重減輕對(duì)代謝的影響的關(guān)鍵。

減肥手術(shù)與胰島素敏感性：結(jié)果

網(wǎng)上附錄表A1列出了該數(shù)據(jù)對(duì)肥胖2型糖尿病患者接受減肥手術(shù)后胰島素敏感性的研究報(bào)告。我們的文獻(xiàn)檢索可能會(huì)漏掉那些研究結(jié)果未將糖尿病和非糖尿病患者分開(kāi)的研究中的糖尿病患者，在這一限制下，網(wǎng)上附錄表A1的研究包括了在大約25年期間所報(bào)告的約450名2型糖尿病患者?？梢杂X(jué)察到，手術(shù)類(lèi)型、隨訪時(shí)間和方法各不相同，這足以影響我們就減肥對(duì)胰島素敏感性的影響做出準(zhǔn)確定量。不過(guò)，有些信息可以從這些數(shù)據(jù)中派生出。因此，術(shù)前體重指數(shù)在所有423例加權(quán)平均為46.4 kg/m2，這反映了目前的減肥手術(shù)適應(yīng)癥（體重指數(shù)≥40 kg/m2或復(fù)雜肥胖個(gè)體≥35kg/m2）。在使用HOMA評(píng)估術(shù)后≥4個(gè)月（加權(quán)平均值12個(gè)月）時(shí)胰島素敏感性變化的204名患者中，平均體重指數(shù)跌幅為32%（約40公斤），胰島素敏感性提高了51%。在不同研究中體重指數(shù)與胰島素敏感性變化百分?jǐn)?shù)的關(guān)系彼此之間缺乏相關(guān)性。在術(shù)后＜4個(gè)月（加權(quán)平均值為1.5個(gè)月）時(shí)進(jìn)行HOMA評(píng)估的79例患者中，體重指數(shù)降低10%（不同降幅之間沒(méi)有相關(guān)性），胰島素敏感性提高了49%。在線附錄表A1中使用其他胰島素敏感性評(píng)估方法（胰島素敏感性試驗(yàn)，胰島素耐量試驗(yàn)，多樣本靜脈糖耐量試驗(yàn)FSIGT，鉗夾試驗(yàn)）的研究也并未得出相反的結(jié)果。因此，這類(lèi)分析所有的類(lèi)似結(jié)果引出以下概念：1）減肥手術(shù)能夠使2型糖尿病患者胰島素抵抗減輕50%左右，同時(shí)帶來(lái)體重指數(shù)30%左右的降低；2）胰島素敏感性的這種改善在術(shù)后6周左右已經(jīng)可以看到，而此時(shí)體重指數(shù)可能僅下降了11%。后者看似矛盾，這可能是使用胰島素敏感性替代指標(biāo)（HOMA）的結(jié)果。這至少可以由術(shù)后早期的事實(shí)在一定程度上給出解釋?zhuān)g(shù)后熱量限制本身（不論是限制性手術(shù)帶來(lái)的攝入減少還是吸收不良性手術(shù)帶來(lái)的吸收降低）在改善胰島素效力方面扮演著重要角色。術(shù)后數(shù)月到數(shù)年，體重減輕已普遍趨于穩(wěn)定，體重指數(shù)變化與胰島素敏感性變化之間的量化關(guān)系此時(shí)通常變得明確。體重減輕與胰島素敏感性增加之間相關(guān)性很弱已一再被指出。例如，一項(xiàng)在大樣本非糖尿病人群中比較LAGB與RYGB的非隨機(jī)研究中，術(shù)后30個(gè)月時(shí)兩組的HOMA相似，但RYGB帶來(lái)的體重減輕明顯比LAGB更大（-33%與-22%）。我們應(yīng)該考慮的是，除了前一節(jié)所提到的干擾因素，體重減輕的重要決定因素是初始體重。例如，在一個(gè)中心里對(duì)107名接受BPD的男性和女性進(jìn)行的2年隨訪前瞻性研究中，初始體重與所達(dá)到的體重減輕存在強(qiáng)相關(guān)性（r = 0.68），這完全由初始脂肪量所帶來(lái)（r = 0.64），而與非脂肪量（FFM）無(wú)關(guān)。這種現(xiàn)象使人聯(lián)想到常見(jiàn)的臨床觀察結(jié)果，任何治療的效果都與異常的初始水平（如A1C、血壓）成比例。然而，這一明顯法則下的生物學(xué)機(jī)制仍不明確。

現(xiàn)在出現(xiàn)的問(wèn)題是：1）是否盡管術(shù)后BMI常常仍處在肥胖范圍內(nèi)，胰島素敏感性都得到完全恢復(fù)？2）是否胰島素敏感性的改善僅僅帶來(lái)高血糖癥的改善或消除？3）是否不同手術(shù)方法的胰島素增敏能力也不盡相同？

從少數(shù)使用鉗夾技術(shù)直接測(cè)定胰島素敏感性的研究中可以得出一些相關(guān)信息。在使用相同的外源性胰島素輸注率的兩個(gè)不同數(shù)據(jù)庫(kù)中，fit函數(shù)擬合曲線給出了全身胰島素敏感性對(duì)BMI依賴性最好的描述（在線附錄圖A2）。在歐洲胰島素抵抗研究組（EGIR）隊(duì)列研究和Muscelli等人的研究中，BMI減少30%（從46 kg/m2）預(yù)示胰島素敏感性增加50%。然而，兩個(gè)插值函數(shù)也預(yù)測(cè)到胰島素敏感性不會(huì)因BMI降低30%而完全恢復(fù)（達(dá)到BMI 25 kg/m2相關(guān)的42 μmol·kgFFM-1·min-1的水平）。

我們使用橫向關(guān)系來(lái)衡量在通過(guò)不同方法減重的個(gè)體中進(jìn)行胰島素鉗夾研究的結(jié)果。在采用熱量限制飲食或RYGB的非糖尿病個(gè)體中，數(shù)據(jù)很好的落在曲線上95%CI里面（圖1）。換句話說(shuō)就是，當(dāng)體重穩(wěn)定時(shí)，個(gè)體胰島素敏感性的增加與體重變化存在精確的比例。在對(duì)其他兩個(gè)采用熱量限制或RYGB的鉗夾研究數(shù)據(jù)繪圖時(shí)，我們得到了明顯相似的結(jié)果。相反，在BPD兩年后重新接受研究的107名患者（其中35名為2型糖尿病患者）中，胰島素敏感性的增加明顯超出了預(yù)期，也就是，在BMI仍處在肥胖范圍內(nèi)時(shí)，胰島素抵抗已經(jīng)變得正?；虺！４送?，在一項(xiàng)BPD后隨訪過(guò)程中多次（但非連續(xù)）評(píng)估胰島素敏感性的研究中，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖清除率早在術(shù)后10天就已經(jīng)完全正常，而此時(shí)，對(duì)照組中接受非減肥腹部手術(shù)（nonbariatric abdominal surgery）的病態(tài)肥胖患者的顯著胰島素抵抗依然存在。

至于肝臟胰島素抵抗，我們沒(méi)有找到任何測(cè)定肥胖糖尿病患者術(shù)前和術(shù)后內(nèi)源性葡萄糖生成的研究。然而，肝臟胰島素抵抗與外周胰島素抵抗彼此相關(guān)，胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取的結(jié)果很可能能夠外推到胰島素對(duì)內(nèi)源性（肝臟）胰島素敏感性的作用。對(duì)于脂肪分布，在一項(xiàng)接受LAGB的大樣本（包括2型糖尿病患者）隊(duì)列研究中，腹部脂肪內(nèi)臟皮下比（超聲測(cè)定）在術(shù)后一年顯著降低，且伴隨著B(niǎo)MI減少8個(gè)單位。這一發(fā)現(xiàn)與內(nèi)臟脂肪會(huì)比皮下脂肪更迅速的減少的觀點(diǎn)是一致的。鑒于這種脂肪重新分布與其他代謝異常的改善有關(guān)，對(duì)于減掉大量體重的非常肥胖的個(gè)體，選擇性去除脂肪對(duì)胰島素效力的影響是否要超過(guò)減重本身所產(chǎn)生的影響仍不清楚。

胃旁路術(shù)后，糖尿病患者減掉的體重似乎明顯少于同等肥胖的非糖尿病個(gè)體。至于肥胖2型糖尿病患者胰島素敏感性的增加是否與減掉同樣體重的非糖尿病肥胖個(gè)體存在差異，還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)的研究。在一個(gè)系列研究中，正常糖耐量、糖耐量受損或2型糖尿病個(gè)體BPD后胰島素敏感性完全恢復(fù)，由于2型糖尿病患者胰島素敏感性術(shù)前水平更低，所以他們術(shù)后胰島素敏感性的增幅也最大。

以上分析為我們所呈現(xiàn)的畫(huà)面如下：顯著抑制食物攝入（RYGB）或吸收（BPD）的手術(shù)可能會(huì)在體重出現(xiàn)大幅減輕之前就給胰島素敏感性帶來(lái)部分的恢復(fù)。然而，當(dāng)在能量平衡穩(wěn)定的條件下進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，胰島素敏感性的增加與體重的減輕存在量化關(guān)系。因此，病態(tài)肥胖患者（非糖尿病與糖尿病個(gè)體相似）在術(shù)后長(zhǎng)期如果BMI仍處在超重/肥胖范圍，可能仍會(huì)保留一定程度的胰島素抵抗。吸收不良型手術(shù)則相反，它們所帶來(lái)的胰島素敏感性改善超過(guò)了體重減輕本身的作用。限制性為主的手術(shù)與吸收不良型手術(shù)之間的這一根本區(qū)別還需要前瞻性隨機(jī)研究來(lái)證實(shí)。

減肥手術(shù)和β細(xì)胞功能

由于目前還沒(méi)有哪個(gè)臨床試驗(yàn)像鉗夾試驗(yàn)被用來(lái)測(cè)定胰島素敏感性那樣被公認(rèn)為測(cè)定β細(xì)胞功能的金標(biāo)準(zhǔn)，所以β細(xì)胞功能的評(píng)估仍是個(gè)問(wèn)題。此外，胰島素分泌本身就很復(fù)雜，因?yàn)棣录?xì)胞既要適應(yīng)慢性刺激（如體重變化）又要對(duì)急性事件（即空腹和進(jìn)食交替）做出反應(yīng)。為下面的討論起見(jiàn)，對(duì)反映長(zhǎng)期適應(yīng)性的分泌指數(shù)和β細(xì)胞動(dòng)態(tài)行為所產(chǎn)生的分泌指數(shù)進(jìn)行區(qū)分很重要。作為對(duì)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)刺激的應(yīng)答的基礎(chǔ)胰島素分泌和胰島素總輸出是分泌能力的設(shè)定點(diǎn)，而β細(xì)胞葡萄糖敏感性（或是胰島素分泌/血漿葡萄糖劑量-應(yīng)答曲線的斜率）則是機(jī)體迅速釋放足量胰島素來(lái)控制血糖的能力。這一重要功能反映在一些經(jīng)驗(yàn)指標(biāo)上，如對(duì)靜脈葡萄糖的急性胰島素應(yīng)答（AIR）或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（或混合餐）的胰島素源性指數(shù)。

減肥手術(shù)給β細(xì)胞功能帶來(lái)的變化的數(shù)據(jù)很少但相對(duì)一致。在任何減肥手術(shù)后，無(wú)論是空腹胰島素水平或分泌率還是靜脈或口服葡萄糖或混合餐后的胰島素總輸出都出現(xiàn)降低。這是脂肪組織減少和胰島素敏感性改善的預(yù)期結(jié)果。相反，在2型糖尿病患者中，LAGB后β細(xì)胞功能的HOMA、RYGB后的AIR和胰島素源性指數(shù)、BPD后的AIR都有不同程度的增加。在10名2型糖尿病患者接受BPD后2年，由模型得出的β細(xì)胞葡萄糖敏感性完全正?；c此同時(shí)，全天血漿葡萄糖濃度也變正常。

因此，手術(shù)相關(guān)的體重減輕通常降低了設(shè)定點(diǎn)，卻提高了β細(xì)胞的動(dòng)態(tài)響應(yīng)率（dynamic responsivity）。β細(xì)胞功能是否完全恢復(fù)似乎主要依賴于糖尿病的嚴(yán)重程度（與病程、代謝控制水平和抗糖尿病治療的強(qiáng)度有關(guān)）。通過(guò)完全限制或以限制為主的手術(shù)，β細(xì)胞功能隨時(shí)間表現(xiàn)出了與體重減輕并行的進(jìn)行性改善。通過(guò)BPD，一個(gè)小樣本2型糖尿病患者研究報(bào)告AIR早在術(shù)后1個(gè)月時(shí)就幾乎完全恢復(fù)。

極度肥胖的糖尿病患者在病理生理學(xué)上似乎與更常見(jiàn)的中度肥胖糖尿病患者沒(méi)有不同。顯然，由于與BMI之間的數(shù)量關(guān)系，前者的胰島素抵抗更加嚴(yán)重，體重大幅減輕后的胰島素效力急劇增加，這就帶來(lái)了驚人的緩解率。

機(jī)制

食物的攝入、消化和吸收由一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)所控制，其中包括胃腸道系統(tǒng)、肝臟和大腦。通過(guò)手術(shù)對(duì)胃的限制會(huì)改變ghrelin水平，這是由胃部的內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的一種激素。當(dāng)注入給健康的志愿者，ghrelin誘導(dǎo)了急性胰島素抵抗。然而，減肥手術(shù)后ghrelin水平的變化則不一致，而且與胰島素敏感性的變化無(wú)關(guān)。其他胃腸激素在接受改變食物消化的減肥手術(shù)的患者中的變化已經(jīng)被進(jìn)行了分析。胰高血糖素樣肽1（GLP- 1）可以增強(qiáng)胰島素釋放，而且其作用具有葡萄糖依賴性。在2型糖尿病和肥胖患者中都存在GLP-1應(yīng)答（對(duì)葡萄糖或混合餐）受損，GLP-1水平在RYGB和BPD術(shù)后早期出現(xiàn)增加，但似乎餐后的變化并不明顯。因此，一種可能是，GLP-1水平的提高對(duì)術(shù)后早期檢測(cè)到的β細(xì)胞功能改善有作用。對(duì)于解剖學(xué)的改變（繞過(guò)十二指腸和空腸上段的RYGB或去掉負(fù)責(zé)食物消化傳導(dǎo)的更大部分的胃腸道的BPD）增進(jìn)GLP－1釋放的確切機(jī)制，目前還不清楚。然而，在一項(xiàng)研究中，盡管胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙的改善相似，但術(shù)后6周時(shí)的GLP－1水平在正常糖耐量和糖耐量受損個(gè)體中增加了，而在2型糖尿病個(gè)體中則沒(méi)有。而且，在健康個(gè)體身上或是在抑制了GLP－1對(duì)內(nèi)源性胰島素釋放的影響（就好比是1型糖尿病）的實(shí)驗(yàn)條件下，輸注GLP－1到藥理學(xué)水平未能刺激胰島素介導(dǎo)的葡萄糖清除。結(jié)合當(dāng)前GLP－1受體并未在肝臟、骨骼肌或脂肪組織中得到證實(shí)的觀點(diǎn)，我們能得出的結(jié)論是，GLP－1不太可能是接受了減肥手術(shù)的患者胰島素抵抗為何緩解的一個(gè)“候選答案”。至于葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）所扮演的角色就更加不清楚了。GIP抵抗已經(jīng)在2型糖尿病中被反復(fù)提到，GIP敲除小鼠的胰島素效力得到改善。然而，RYGB隨訪中，來(lái)自2型糖尿病患者中的報(bào)告是GIP水平增加或無(wú)變化。另一方面，對(duì)于胃部手術(shù)后的傾倒綜合征（dumping syndrome）和反應(yīng)性低血糖，GLP－1已被牽扯在內(nèi)。已經(jīng)有六例RYGB后的胰島胚細(xì)胞?。╪esidioblastosis）得到組織學(xué)證實(shí)，這需要研究者就手術(shù)對(duì)β細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)性作用給出解釋。

胃腸道對(duì)代謝的更多參與是根據(jù)神奇的外科手段所帶來(lái)的結(jié)果推斷而來(lái)的。在Goto-Kakizaki大鼠中，Rubino等發(fā)現(xiàn)，“丟掉”食物通路中近端腸道的一小段（通過(guò)十二指腸－空腸旁路或胃空腸吻合術(shù)）改善了葡萄糖耐量，而“找回”十二指腸后，葡萄糖不耐受也會(huì)重新回來(lái)。這一發(fā)現(xiàn)引出了“前腸假設(shè)（foregut hypothesis）”，即營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與十二指腸黏膜的接觸可以產(chǎn)生影響葡萄糖代謝和胰島素效力的信號(hào)（激素的和/或神經(jīng)的）；而繞開(kāi)了十二指腸（如RYGB和BPD）也就去掉了這一作用。

在大鼠中，Strader等的研究顯示，將一段回腸置換到小腸上段所產(chǎn)生的作用與“避開(kāi)”十二指腸的作用類(lèi)似。在對(duì)BMI＜35 kg/m2的2型糖尿病患者進(jìn)行的研究中，DePaula等報(bào)告，回腸插入（ileal interposition）和袖套狀胃切除術(shù)（伴或不伴分流）導(dǎo)致7個(gè)月后的體重減輕和A1C、空腹血糖、HOMA-IR驟降。因此，“后腸假設(shè)（hindgut hypothesis）”認(rèn)為，與未消化的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)接觸會(huì)引起回腸“剎車(chē)”，也就是結(jié)合了影響進(jìn)食習(xí)慣和消化的效果。

最后，在大鼠中，相比假手術(shù)組，膽汁從十二指腸到第二空腸袢的分流帶來(lái)了口服和靜脈葡萄糖耐量的改善。BPD是唯一一個(gè)既能夠引起明顯脂質(zhì)消化不良同時(shí)又可以消耗肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)（IMCL）和使胰島素敏感性在長(zhǎng)期內(nèi)恢復(fù)到正?；虺Ｋ降臏p肥手術(shù)。對(duì)大鼠禁食脂肪用令人驚訝的精度重現(xiàn)了BPD的代謝畫(huà)面。因此，脂質(zhì)和脂質(zhì)信號(hào)分子-受到膽汁的控制-一定是被破壞掉的那段胃腸道所釋放的關(guān)鍵信使。

結(jié)論

對(duì)于非常肥胖的2型糖尿病患者，減肥手術(shù)是令他們的糖尿病病情緩解的一種非常有效的方法。在最常見(jiàn)的減肥手術(shù)中，按效力由低到高的順序排列依次是單純限制性手術(shù)、以限制性為主的手術(shù)、以吸收不良為主的手術(shù)；而一些新的手術(shù)方法正在接受非常積極的調(diào)查研究。糖尿病病情的緩解由胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙的改善共同帶來(lái)。胰島素對(duì)葡萄糖代謝更好的作用減輕了β細(xì)胞的分泌壓力，致使胰島素輸出減少，動(dòng)態(tài)β細(xì)胞應(yīng)答得到恢復(fù)。糖尿病完全緩解率或血糖完全改善率本質(zhì)上依賴于糖尿病的嚴(yán)重程度（評(píng)價(jià)指標(biāo)有病程、A1C水平、并發(fā)癥的情況、治療強(qiáng)度）。像家族史、與先前的抗糖尿病治療的相互作用、自身免疫證據(jù)等因素尚未得到專(zhuān)門(mén)的分析。

熱量限制和體重減輕是葡萄糖代謝改善的主要機(jī)制。前者似乎對(duì)術(shù)后早期胰島素敏感性和分泌動(dòng)力學(xué)的改善起主要作用，而一旦體重和熱量平衡穩(wěn)定，后者則是預(yù)后的最終決定因素。當(dāng)食物的傳導(dǎo)消化被手術(shù)改變后，胃腸道激素釋放模式的改變可能對(duì)β細(xì)胞功能的早期變化有幫助，但不太可能對(duì)胰島素效力起主要作用。

除了減輕體重，減肥手術(shù)是否還具有內(nèi)在的抗糖尿病作用仍未得到證實(shí)。已有的最佳證據(jù)顯示，目前消化不良型手術(shù)揭示出獨(dú)立于體重的糖尿病緩解機(jī)制的機(jī)會(huì)最大，但對(duì)食物通路的巧妙處理或許將開(kāi)通一條嶄新的道路。在肥胖程度較低或非肥胖糖尿病患者以及體重減輕最小化人群中的研究將為我們提供更進(jìn)一步的證據(jù)。我們需要采用最新的方法學(xué)的隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)證實(shí)代謝手術(shù)的價(jià)值，但開(kāi)展這類(lèi)研究很困難。