藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)有關(guān)要求及核查要點(diǎn)

為規(guī)范藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)行為，保證藥品安全、有效和質(zhì)量可控，促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動(dòng)，鼓勵(lì)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化，根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2009年8月19日發(fā)布實(shí)施了《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)定》）。藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓就是藥品技術(shù)的所有者按照《規(guī)定》的要求，將藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)，由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)藥品注冊(cè)的過程?，F(xiàn)就藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓中的有關(guān)申報(bào)條件和申報(bào)資料的要求及現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)作一介紹。

注冊(cè)申報(bào)的條件要求

根據(jù)是否持有新藥證書及藥品保護(hù)期、過渡期或監(jiān)測(cè)期的情況，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓分為新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓和藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓。對(duì)于持有《新藥證書》，且仍在新藥保護(hù)期、過渡期內(nèi)的品種；持有《新藥證書》或持有《新藥證書》并取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，且仍在新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)的品種，可由受讓方提出新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)于具有《新藥證書》，且新藥保護(hù)期、過渡期已屆滿的品種；持有《新藥證書》或持有《新藥證書》并取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，其監(jiān)測(cè)期已屆滿的品種；持有《新藥證書》或持有《新藥證書》并取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的制劑，不設(shè)監(jiān)測(cè)期的品種；未取得《新藥證書》，轉(zhuǎn)讓方與受讓方均為符合法定條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)，且一方持有另一方50%以上股權(quán)或股份或雙方均為同一藥品生產(chǎn)企業(yè)控股50%以上的子公司；已獲得《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》，生產(chǎn)技術(shù)由原進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)人轉(zhuǎn)讓給境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的品種，可由受讓方提出藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓的注冊(cè)申請(qǐng)。

由于對(duì)藥品處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)規(guī)模轉(zhuǎn)讓前后一致性方面的要求有所不同，新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓和藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓要求提供的資料也不盡相同，因此，申請(qǐng)人首先應(yīng)該明了所要申報(bào)的品種應(yīng)按照哪種技術(shù)轉(zhuǎn)讓類型進(jìn)行申報(bào)。

對(duì)于僅持有《新藥證書》、尚未進(jìn)入新藥監(jiān)測(cè)期的制劑或持有《新藥證書》的原料藥，監(jiān)測(cè)期應(yīng)當(dāng)自《新藥證書》核發(fā)之日起，以《藥品注冊(cè)管理辦法》附件六相應(yīng)制劑的注冊(cè)分類所設(shè)立的監(jiān)測(cè)期為準(zhǔn)。

處方工藝研究

為了確保轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量的一致性，要求在申報(bào)資料中詳細(xì)說明原料藥制備工藝、制劑處方及生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法與轉(zhuǎn)讓方的一致性，生產(chǎn)規(guī)模的匹配性，并同時(shí)提供轉(zhuǎn)讓方詳細(xì)的處方、生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等資料。為了盡可能保證轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量的一致性，對(duì)轉(zhuǎn)讓方也提出了要求，規(guī)定轉(zhuǎn)讓方應(yīng)指導(dǎo)受讓方完成樣品試制等各項(xiàng)工作，并試制出質(zhì)量合格的連續(xù)3個(gè)生產(chǎn)批號(hào)的樣品。

新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓允許有提高藥品質(zhì)量并有利于控制安全性風(fēng)險(xiǎn)的變更，如果新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓受讓方在原料藥制備、制劑處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等環(huán)節(jié)上發(fā)生變更，則研究者應(yīng)按照相關(guān)的規(guī)定和指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，以確保藥品質(zhì)量的可控性。

藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓強(qiáng)調(diào)了受讓方生產(chǎn)的藥品應(yīng)當(dāng)與轉(zhuǎn)讓方生產(chǎn)的藥品質(zhì)量一致。因此，在藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓中，無論是原料藥的起始原料、試劑級(jí)別、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)，還是制劑處方中原料藥來源、輔料種類、用量、生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)一般都不允許變更，并且對(duì)生產(chǎn)規(guī)模也提出了要求。規(guī)定要求如果受讓方生產(chǎn)規(guī)模的變化超出轉(zhuǎn)讓方原規(guī)模的十倍或小于原規(guī)模的1/10的，應(yīng)當(dāng)重新對(duì)生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。

在對(duì)處方工藝原始記錄核查過程中，重點(diǎn)核查受讓方批生產(chǎn)記錄及工藝驗(yàn)證資料，其處方（原輔料種類、用量等）、工藝（生產(chǎn)過程、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法等）是否與申報(bào)資料中轉(zhuǎn)讓雙方的一致，批檢驗(yàn)記錄是否完整、真實(shí)；生產(chǎn)規(guī)模是否與轉(zhuǎn)讓方相當(dāng)；現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)重點(diǎn)關(guān)注樣品試制現(xiàn)場(chǎng)是否具有與試制樣品相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備。

質(zhì)量穩(wěn)定性研究

研究者應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)讓方已批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方法進(jìn)行驗(yàn)證（如含量和有關(guān)物質(zhì)，驗(yàn)證的內(nèi)容包括方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適應(yīng)性等），才能確證已經(jīng)建立起來的質(zhì)量控制方法能有效地控制轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的質(zhì)量。研究者還應(yīng)根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)或劑型特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目與轉(zhuǎn)讓方原生產(chǎn)的藥品進(jìn)行對(duì)比研究（如片劑的考察項(xiàng)目應(yīng)為性狀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、水分、溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量等），以此證明技術(shù)轉(zhuǎn)讓并未引起藥品中與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。如果研究中發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)的樣品出現(xiàn)新雜質(zhì)等問題，須參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究和分析。

穩(wěn)定性研究是用來考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障藥品安全有效。在生產(chǎn)技術(shù)交接后，受讓方應(yīng)對(duì)生產(chǎn)的3批樣品進(jìn)行3～6個(gè)月的加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并與轉(zhuǎn)讓方藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，考察各檢測(cè)指標(biāo)變化趨勢(shì)的一致性。

對(duì)質(zhì)量穩(wěn)定性原始記錄核查中，重點(diǎn)關(guān)注用于質(zhì)量、穩(wěn)定性研究用樣品批號(hào)、研究時(shí)間和試制時(shí)間是否有合理關(guān)系；研究?jī)?nèi)容是否完整；各檢驗(yàn)項(xiàng)目中涉及的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否齊全；實(shí)驗(yàn)過程記錄是否符合操作規(guī)程；研究實(shí)驗(yàn)圖譜及關(guān)鍵信息是否齊全；原始記錄與申報(bào)資料是否一致?，F(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)則著重關(guān)注研究人員是否從事過該項(xiàng)研究工作；研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)是否具有與該項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器；實(shí)驗(yàn)圖譜及目視檢查項(xiàng)目是否可溯源。

《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》是根據(jù)新版《藥品注冊(cè)管理辦法》，由舊版《藥品注冊(cè)管理辦法》中“新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓”引申而來的又一部藥品注冊(cè)管理相關(guān)規(guī)定，對(duì)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓提出了更加具體的條件和要求。這項(xiàng)藥品注冊(cè)規(guī)定的出臺(tái)，對(duì)于要求進(jìn)行新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動(dòng)，以及要求進(jìn)行產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化的藥品研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)具有比較明確的指導(dǎo)意義。希望藥品研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格遵照該《規(guī)定》進(jìn)行研究和申報(bào)工作，更好地實(shí)現(xiàn)藥品安全、有效和質(zhì)量可控。