藥品再注冊(cè)申報(bào)要求及注意事項(xiàng)

陳旭 趙楊 李慧芬 周宏 田曉娟 佟利家

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于做好藥品再注冊(cè)審查審批工作的通知》及北京市藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于開展藥品再注冊(cè)審查審批工作的通知》要求，北京市藥品再注冊(cè)工作已經(jīng)全面啟動(dòng)。2007年集中受理的到期品種及2010年4月1日前受理的再注冊(cè)品種的審查審批工作需于2010年9月30日前全部完成。截至2010年2月10日，北京市藥品審評(píng)中心已接收再注冊(cè)申請(qǐng)775件，從已審查的再注冊(cè)資料來看，近80%的申報(bào)資料都存在問題，需補(bǔ)正資料，這嚴(yán)重影響了再注冊(cè)工作的進(jìn)度。現(xiàn)將有關(guān)問題匯總說明如下，希望申請(qǐng)人在今后的申報(bào)工作中加以注意。

注冊(cè)申請(qǐng)表的填寫注意

注冊(cè)申請(qǐng)表各項(xiàng)目填寫內(nèi)容要與注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件中的對(duì)應(yīng)一致。特別是第2、3、4、8、9、12、17、20項(xiàng)一定要與批準(zhǔn)證明文件完全一致，否則會(huì)影響再注冊(cè)批件信息的準(zhǔn)確性。發(fā)現(xiàn)這些項(xiàng)目填寫錯(cuò)誤時(shí)，一般都要求申請(qǐng)人重新填寫注冊(cè)申請(qǐng)表并重新導(dǎo)入。

藥品名稱中如有括號(hào)，一定要使用半角符號(hào)。藥品規(guī)格項(xiàng)：括號(hào)、標(biāo)點(diǎn)符號(hào)均應(yīng)使用全角符號(hào)；同一批準(zhǔn)文號(hào)下的不同規(guī)格（包括素片、薄膜衣片、有糖型和無糖型等）應(yīng)按批準(zhǔn)時(shí)間的先后順序排列，用（1）（2）……標(biāo)注，中間加一空格，結(jié)尾不加句號(hào)。藥品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)列出標(biāo)準(zhǔn)的名稱、版本，如《中國藥典》2005年版（一部）、《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》第十六冊(cè)。如為部頒或局頒標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)注明編號(hào)，如中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十冊(cè)WS3-B-1985-95、國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)（試行）YBZ01552005。

證明性文件的提交事項(xiàng)

批準(zhǔn)證明文件要齊全，包括《關(guān)于公布換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)品種目錄的通知》及附表或《藥品注冊(cè)批件》的復(fù)印件。還需要提供歷次補(bǔ)充申請(qǐng)的批件，如變更企業(yè)名稱、變更生產(chǎn)地址、增加包裝規(guī)格或者變更有效期的批準(zhǔn)證明性文件。所有品種均應(yīng)提供藥品有效期的證明文件，如有效期備案的證明文件或變更有效期批件等。所有在產(chǎn)品種均應(yīng)提供按24號(hào)令修改說明書的批件或備案申請(qǐng)（網(wǎng)上公示的打印頁面），同時(shí)應(yīng)注意要將附件或修改后的說明書一并附上。生產(chǎn)許可證須提供正本和副本。正本能夠體現(xiàn)最新的企業(yè)信息，副本則反映了企業(yè)歷次變更的信息。

五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售和抽驗(yàn)情況總結(jié)要點(diǎn)

五年內(nèi)生產(chǎn)情況總結(jié)應(yīng)按年度列表說明每年的生產(chǎn)批次、生產(chǎn)批量。對(duì)批準(zhǔn)后生產(chǎn)批次較少的品種，建議提供生產(chǎn)批號(hào)并說明用途，用于變更生產(chǎn)地址或GMP認(rèn)證而生產(chǎn)的產(chǎn)品需說明情況。

銷售情況總結(jié)應(yīng)按年度列出銷售量，應(yīng)提供銷往區(qū)域，如果僅有生產(chǎn)而無銷售須說明原因。

抽驗(yàn)情況總結(jié)應(yīng)按年度說明抽驗(yàn)批次及結(jié)果，對(duì)于抽驗(yàn)不合格的品種，申請(qǐng)人須提供檢驗(yàn)報(bào)告，說明不合格的具體檢查項(xiàng)目，分析不合格產(chǎn)品是否涉及藥品質(zhì)量和使用安全，并提交整改措施報(bào)告。

五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)中，藥品臨床使用情況和不良反應(yīng)情況應(yīng)分開說明。臨床使用情況總結(jié)中應(yīng)說明該品種的臨床適應(yīng)癥、療效以及臨床使用反饋情況等；不良反應(yīng)情況總結(jié)可列表總結(jié)申請(qǐng)人每年接收到的不良反應(yīng)報(bào)告例數(shù)或提交《藥品不良反應(yīng)/事件定期匯總表》，新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)須進(jìn)行總結(jié)分析。生產(chǎn)、銷售情況和《藥品不良反應(yīng)/事件定期匯總表》中的數(shù)據(jù)應(yīng)前后一致。

提供相應(yīng)資料或者說明的情況

藥品批準(zhǔn)證明文件中遺留問題解決后方可申請(qǐng)?jiān)僮?cè)。對(duì)批件中要求首批送檢或生產(chǎn)現(xiàn)場考核后方可上市銷售的品種，要提供相應(yīng)的藥品監(jiān)管部門的檢驗(yàn)報(bào)告和考核結(jié)果；批件中說明需要取得GMP證書后方可生產(chǎn)的品種，需附企業(yè)取得的首次GMP證書；藥品批準(zhǔn)證明文件中要求繼續(xù)完成的研究工作，如果已提出補(bǔ)充申請(qǐng)，需提供注冊(cè)批件或受理通知書，如果不屬于審批事項(xiàng)，應(yīng)提供研究工作總結(jié)報(bào)告及相關(guān)研究資料，批件要求繼續(xù)完成工作的品種要在全部完成后才予以再注冊(cè)。

對(duì)需要進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)的品種，須提供IV期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。如IV期臨床試驗(yàn)未完成，應(yīng)提供試驗(yàn)進(jìn)展報(bào)告，證明IV期臨床試驗(yàn)已開展。

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)、大容量注射劑品種和靜脈給藥的注射劑品種，北京市藥監(jiān)局已在2008年和2009年按照國家食藥監(jiān)管局的要求，完成了處方工藝核查任務(wù)。上述品種在再注冊(cè)時(shí)，須同時(shí)提交市局的核查結(jié)論。由于未生產(chǎn)而未進(jìn)行核查的此類注射劑品種，必須在完成核查后才能予以再注冊(cè)。

藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)要求

藥品處方包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類和數(shù)量。目前已上報(bào)品種的生產(chǎn)工藝過于簡單，不能體現(xiàn)該品種生產(chǎn)過程，許多工藝規(guī)程沒有針對(duì)性，未標(biāo)注影響藥品質(zhì)量的工藝參數(shù)或標(biāo)注不完整。建議準(zhǔn)備申報(bào)資料時(shí)，按照各個(gè)品種的生產(chǎn)工藝規(guī)程，列出工藝重要步驟和控制參數(shù)。

我用叉子撥弄著豌豆，思緒飄回到個(gè)性測試。當(dāng)托莉警告我分歧者處境危險(xiǎn)時(shí)，我總覺得“分歧者”三個(gè)大字好像刻在我的腦門上，如果我犯了錯(cuò)，就會(huì)有人發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)。雖然到現(xiàn)在都沒出什么大問題，但這不能保證我就是安全的。假使我放松警惕，厄運(yùn)會(huì)不會(huì)隨時(shí)降臨呢?

在此簡單列舉一些應(yīng)明確的工藝參數(shù)，以供參考。粉碎過程可提供粉碎方法、粉碎程度、過篩目數(shù)等；提取過程可提供提取溶劑、提取次數(shù)、提取時(shí)間、加溶劑量等；濃縮過程可提供溫度、壓力、相對(duì)密度等；醇沉過程可提供攪拌時(shí)間、靜置時(shí)間、靜置溫度、最終含醇量等；干燥過程可提供干燥方式、溫度、時(shí)間、壓力等；過濾過程可提供過濾方式、離心轉(zhuǎn)速、濾膜孔徑等；總混過程可提供混合次序、時(shí)間、頻率等；滅菌過程可提供滅菌方法、時(shí)間、溫度等；制粒過程可提供制粒方法、目數(shù)、干混或濕混時(shí)間等。

自2007年10月1日起執(zhí)行的新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》，已經(jīng)取消了試行標(biāo)準(zhǔn)的概念。按照“試行期兩年”的規(guī)定來推算，到2009年10月1日，幾乎所有試行標(biāo)準(zhǔn)都需要提出轉(zhuǎn)正申請(qǐng)，因此，試行標(biāo)準(zhǔn)的品種再注冊(cè)時(shí)，申請(qǐng)人均應(yīng)提供試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正的批件或受理通知書。如果還未提出試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正申請(qǐng)，須先行申請(qǐng)?jiān)囆袠?biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正，具體的申請(qǐng)要求可以參考國家食藥監(jiān)管局發(fā)布的《關(guān)于實(shí)施<藥品注冊(cè)管理辦法>有關(guān)事宜的通知》。

生產(chǎn)藥品制劑所用化學(xué)原料藥來源要求

提交正在使用的化學(xué)原料藥的有效批準(zhǔn)證明文件和原料藥生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP證書。原料藥涉及再注冊(cè)的，要提供原料藥再注冊(cè)受理單，如果再注冊(cè)受理單與批準(zhǔn)證明文件中企業(yè)名稱或地址不一致的，須提供相應(yīng)變更批件。

如同一原料藥有多家原料藥供應(yīng)商的品種，須提供“增加原料藥來源”的補(bǔ)充申請(qǐng)批件或SFDA網(wǎng)站打印的備案情況公示信息。

對(duì)未生產(chǎn)品種及申請(qǐng)撤銷文號(hào)品種的資料要求

對(duì)于未生產(chǎn)的品種，僅需提供資料一和資料二，資料二中說明該品種未生產(chǎn)并闡述未生產(chǎn)的原因。建議生產(chǎn)企業(yè)對(duì)未生產(chǎn)品種一次同時(shí)申報(bào)，將所有品種填寫到《藥品批準(zhǔn)證明文件有效期內(nèi)未生產(chǎn)品種匯總表》中，并同時(shí)提供表格的紙質(zhì)版和電子版。對(duì)于申請(qǐng)撤銷文號(hào)的品種，填寫注冊(cè)申請(qǐng)表，僅需提供資料一，填寫《申請(qǐng)撤回再注冊(cè)申請(qǐng)和撤銷批準(zhǔn)文號(hào)品種匯總表》，到市局受理辦提交受理。

真實(shí)性自我保證聲明和授權(quán)委托書的相關(guān)要求

登錄北京市藥監(jiān)局網(wǎng)站下載《真實(shí)性自我保證聲明》，表格中“項(xiàng)目”應(yīng)包括再注冊(cè)資料提交的所有項(xiàng)目，務(wù)必要法定代表人簽字并加蓋企業(yè)公章。同時(shí)下載《授權(quán)委托書》，并認(rèn)真填寫。

附：藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目

（一）證明性文件：

1.藥品批準(zhǔn)證明文件及藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)變更的文件；

2.《藥品生產(chǎn)許可證》復(fù)印件。

（二）五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)，對(duì)產(chǎn)品不合格情況應(yīng)當(dāng)做出說明。

（三）五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)。

（四）有下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)資料或者說明：

1.藥品批準(zhǔn)證明文件或者再注冊(cè)批準(zhǔn)文件中要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)當(dāng)提供工作完成后的總結(jié)報(bào)告，并附相應(yīng)資料；

2.首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品需要進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)提供IV期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告；

3.首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品有新藥監(jiān)測期的，應(yīng)當(dāng)提供監(jiān)測情況報(bào)告。

（五）提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)。凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)與上次注冊(cè)內(nèi)容有改變的，應(yīng)當(dāng)指出具體改變內(nèi)容，并提供批準(zhǔn)證明文件。

（六）生產(chǎn)藥品制劑所用化學(xué)原料藥的來源。

（七）屬于化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑的品種，應(yīng)當(dāng)按照《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》的要求提供相關(guān)研究資料。

（八）《藥品再注冊(cè)申請(qǐng)表》。

（九）真實(shí)性自我保證聲明。

（十）授權(quán)委托書。

上述資料，均要求書面資料一套，并加蓋申報(bào)單位公章；除《藥品再注冊(cè)申請(qǐng)表》、真實(shí)性保證聲明、授權(quán)委托書外，其他按資料項(xiàng)目編號(hào)，同時(shí)填報(bào)電子申請(qǐng)表。