中藥注射劑非臨床安全性評價與風險控制*

寧可永

(國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100038)

與中醫(yī)傳統(tǒng)用藥相比，中藥注射劑發(fā)生了較大的變化，從給藥途徑的不同到制備工藝、劑型的改變，從而導致進入人體的藥物吸收的速度、程度、成分必然會發(fā)生變化，進而影響藥物在體內的暴露水平和對機體的效應。

《藥品注冊管理辦法》第31條中要求在臨床實驗階段評價利益與風險關系。其中關于風險方面的信息很大程度上來源于非臨床安全性研究，并且一部分非臨床安全性研究的內容難以在臨床實驗中進行重復(例如長期毒性實驗的病理檢查，生殖毒性實驗等)，對整個藥品研發(fā)過程中的安全性評價來說是不可替代的。所以，非臨床安全性研究的信息和臨床安全性方面的信息兩者有機結合，都在中藥注射劑的風險控制中扮演著重要的角色。

下面從中藥注射劑的非臨床安全性評價方面，談一談個人對如何加強其風險控制的認識。

1 安全性實驗設計與風險控制

良好的實驗設計可以減少非藥物性因素對實驗結果的影響，以得到更客觀的安全性信息。由于動物和人的種屬差異，藥品的毒性反應有一定的幾率不能通過非臨床安全性實驗暴露出來。所以，為了更準確地獲得安全性信息，達到風險控制的目的，我們應該進行更合理的實驗設計。

1.1 關于實驗條件

按照相關法規(guī)，要求中藥注射劑的非臨床安全性實驗必須在通過GLP認證的實驗室進行。由于GLP實驗室良好的SOP，減少了人員、操作等因素對實驗結果產生的影響;由于GLP實驗室良好的環(huán)境，減少了多種環(huán)境因素對實驗結果產生的影響(例如降低動物自發(fā)病變發(fā)生率等)。

1.2 關于實驗設計原則

一般應遵循隨機、對照、盲法的原則。需要強調的是，盲法原則應貫穿實驗全過程，如分組、給藥、取材、檢測、統(tǒng)計等，以避免實驗人員的主觀性對實驗結果產生影響。

1.3 關于實驗過程中的無菌概念

由于注射給藥途徑是受試物直接進入血管，要求在整個實驗過程中尤其重視無菌的條件。包括受試物的配制過程(如環(huán)境、容器、藥液除菌)和給藥過程(如器械、給藥局部消毒)，盡可能減少這兩個環(huán)節(jié)對實驗結果的影響。

1.4 關于實驗動物的選擇

非臨床安全性研究中，由于實驗動物的背景數據對于實驗結果的分析尤為重要，應盡可能采用遺傳背景清楚的動物。此外，還應該根據藥物的特點和臨床使用人群的特點選擇動物合適的體重、年齡、性別等。例如臨床擬用于單一性別人群的藥物，則可在安全性實驗過程中僅選擇相應性別的動物。

1.5 關于對照的設置

在非臨床安全性研究中，關于對照組的設置尤為重要。常設的對照包括空白對照、溶媒對照、輔料對照、陽性對照(必要時)和已上市對照，可根據受試物的具體情況進行選擇。其中空白對照是最常設的，通過和空白對照的比較可以確定對受試物的影響;根據注射劑溶媒的具體情況，可以考慮設置溶媒對照。有些溶媒(如丙二醇)可能會有一定的生理活性，建議設置溶媒對照。為了排除實驗結果中可能出現的與藥物成分無關的毒性反應，明確毒性出現的原因并進而為控制風險提供客觀可靠的信息，必要時還常常設置輔料對照。陽性對照設置的目的，一方面是當根據已有信息判斷受試物可能有某一方面的毒性反應時，可以設置相應的陽性對照來進行兩者毒性的比較;另一方面按照基本技術要求，在某些情況下需要設置相應的陽性對照，如改變給藥途徑、改劑型、仿制藥、“包含已上市注射劑的處方且其功能主治適應癥基本一致”的注冊申請等。

1.6 關于受試物的規(guī)模

根據相關指導原則和技術要求，在中藥注射劑的安全性實驗中應該采用中試或中試以上規(guī)模、制備工藝穩(wěn)定、符合臨床實驗用質量標準規(guī)定的樣品。因為受試樣品與用于臨床實驗及上市制劑的物質基礎的一致性是安全性評價和風險控制的前提。在研究過程中受試物的制備工藝、原料來源等如有變更，應該根據需要重新進行相關的安全性研究。

1.7 關于受試物的保存

如果受試物的保存條件不合適，就有可能導致受試物成分的變化，所進行的安全性實驗也必然達不到預定的目的。根據受試物穩(wěn)定性實驗的信息，受試物應保存在合適的溫度、濕度等條件下，保存條件應能保證受試物在有效期內的物質基礎不發(fā)生變化。此外，由于安全性實驗的周期往往較長，在實驗過程中一定要確保受試物都在有效期內。

1.8 關于受試物的配制

為了減少溶媒改變所可能帶來的影響，實驗中應盡可能保證所用溶媒和臨床用法一致。如果受試物難溶，也可以考慮選擇合適的助溶劑，但是選擇助溶劑應該慎重，應進行充分研究保證受試物的穩(wěn)定性，同時建議設置溶媒對照。應該盡可能現用現配，否則應該有充分的研究信息支持。由于受給藥劑量較高和給藥容積偏小的限制，在安全性實驗中受試物的濃度往往較高，如果不采用相應措施則受試物的PH值、滲透壓容易發(fā)生改變，對機體的影響也會不同;另外不同的PH值也可能對受試物的成分、結構產生影響，所得到的安全性信息可能就不能真實反映注射劑的安全性。

1.9 關于劑量設計

應該以充分暴露毒性為總體原則，可以結合藥效學、其他安全性實驗的結果來設定，可以盡可能考慮設置多個劑量來找到安全范圍、劑量-毒性效應關系。建議最好先進行預實驗，以便在正式實驗過程中做到有的放矢。需要強調的是，采用擬臨床用劑量的倍數來進行劑量設置欠合理，因為只有經過臨床實驗的劑量探索，才能確定最終的臨床用劑量。

1.10 關于給藥速度和濃度

這個問題一般在安全性實驗過程中容易被忽略。因為部分受試物的毒性反應和給藥速度、給藥濃度有關，并且為了給后續(xù)的臨床實驗提供給藥速度和給藥濃度方面的參考信息、利于臨床風險控制，在安全性實驗過程中應該充分重視這方面實驗內容的探索。建議盡可能全面考察不同給藥速度、濃度與毒性之間的關系。

1.11 關于觀測指標的設置

具體的觀測指標選擇可參考相關指導原則。由于安全性研究在時間、精力和經濟方面的投入都相對較大，應該通過盡可能多觀察一些指標以得到更全面的安全性信息。尤其應關注動物死亡原因的詳細分析，并進行及時的病理檢查。此外，根據不同的適應癥，應該有針對性地對相關指標進行重點觀察，如用于高血壓病的血壓、用于糖尿病的血糖等。此外，由于注射劑給藥方式的特殊性，應該重視給藥局部的毒性反應如刺激性。

1.12 關于檢測儀器

應該能夠滿足所用動物相關指標檢測的需要。最好采用動物專用儀器，如采用臨床檢測儀器則應注意參數設置符合所用實驗動物的需要。

1.13 關于“首次用于注射給藥途徑的原料”

按照基本技術要求，“應提供遺傳毒性、生殖毒性等實驗資料，必要時尚需提供致癌性實驗資料 ”。中藥注射劑的原料(包括處方中的藥材、飲片、提取物、有效部位、有效成分)未曾在已上市中藥注射劑中使用過的，或雖使用過，但由于制備工藝不同導致物質基礎發(fā)生變化的，均屬于“首次”的范疇，均需進行三致實驗。

1.14 關于藥代動力學和毒代動力學研究

通過藥代動力學研究明確藥物體內過程，可以制定更合理的給藥方案，降低使用中的風險。通過毒代動力學研究(結構明確的成分，可在長毒實驗過程中進行)，并結合非臨床安全性研究結果，可以考察血藥濃度、組織濃度與毒性的關系，明確可能的毒性靶器官，進一步為臨床應用提供安全性信息，對于風險控制來說有重要的參考價值。

2 安全性實驗結果評價與風險控制

安全性實驗結果評價的目的是結合藥效、藥代和毒代，通過對不同安全性實驗結果進行綜合評價，明確受試物的毒性反應和安全范圍，充分暴露安全性隱患，最終達到控制中藥注射劑風險的目的。應仔細分析毒性反應靶器官、毒性反應程度、可逆性、延遲性和毒性反應的機理。

應該高度關注安全性研究中出現的全部異常反應，因為每一個異常結果都有可能是藥物毒性的反應，都應該引起我們的充分重視。

應該關注統(tǒng)計學意義和生物學意義的區(qū)別。無統(tǒng)計學意義不一定沒有毒性，原因可能是因為標準差較大，也可能只有個別動物出現較明顯的毒性反應。所以，在重視實驗指標的統(tǒng)計學結果的同時，更應該關注個體數據的分析。

對于安全性實驗結果的評價應重視結合臨床價值。例如受試物對特定中樞神經系統(tǒng)能夠產生明顯影響，可能提示其具有潛在依賴性，而影響QT間期則提示可能會引起尖端扭轉性室性心動過速;再如受試物可引起AST的明顯降低，但這種影響的毒理學價值卻不大。

建議關注藥物的生物活性和安全性研究結果之間、不同安全性研究結果之間的相關性，如果發(fā)現不一致或相互矛盾難以解釋之處，要及時查找原因。

臨床實驗設計方案應結合非臨床安全性實驗結果制定。安全性實驗中發(fā)現的毒性反應，可增加臨床實驗過程中不良反應的預見性，應在臨床實驗期間進行針對性觀察，并做好針對預期不良反應的搶救及處理措施的準備。臨床實驗納入人群的選擇，要參考非臨床安全性評價的結果，例如具有肝毒性的受試物應選擇肝功能正常的受試者，具有生殖毒性的受試物應選擇沒有生殖需求的受試者。

3 結語

非臨床安全性研究的目的是充分暴露受試物潛在的毒性，需要可靠的實驗系統(tǒng)、科學的實驗設計、客觀的安全性評價，才能得到盡可能多的安全性信息，以供臨床風險控制參考。

在充分暴露和重視中藥注射劑的安全性隱患及安全范圍基礎上，應該對安全性、有效性進行風險效益評估，綜合分析進一步開發(fā)的必要性，以及在今后臨床實驗及臨床應用中需關注的安全性方面的問題，盡可能降低開發(fā)和應用方面的風險。