卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期大腸癌的臨床觀察

李吉燮　金　龍

[摘要] 目的：評價卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療老年晚期大腸癌的療效與毒副作用。方法：64例老年晚期大腸癌患者均采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療，卡培他濱1 250 mg/m2，每天2次口服，第1～14天， 奧沙利鉑130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 ml持續(xù)緩慢靜滴＞2 h，第1天，化療前均給予國產(chǎn)格拉司瓊注射液預(yù)防惡心、嘔吐反應(yīng)。21 d為1個周期，每例患者至少2個周期及以上治療。結(jié)果：64例患者均可評價療效， CR 2例，PR 28例，SD 20例，PD 14例，總有效率（CR+PR）為46.9%。毒副作用主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)感覺障礙及手足綜合征，對癥處置后患者均可耐受。結(jié)論：卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療老年晚期大腸癌療效肯定，毒副作用輕，患者耐受性好，可廣泛應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 老年；大腸癌；卡培他濱；奧沙利鉑

[中圖分類號]R979.1 [文獻標識碼] B[文章編號] 1673-7210（2009）06（b）-133-02

大腸癌是人類常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病也有明顯增多的趨勢，手術(shù)、放療是其重要的治療手段。隨著研究的深入，化療的地位也在逐漸提高，大腸癌患者以老年人居多，但化療在年長大腸癌患者中的應(yīng)用還存在爭議，在很多臨床試驗中，年長患者也成為被排除對象。為此我院應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期大腸癌，并進行臨床觀察，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組為2004年1月～2007年5月我院收治的64例經(jīng)病理或細胞學(xué)證實晚期大腸癌患者，其中，男42例，女22例；年齡55～79歲，平均64.5歲；吸煙者36例，不吸煙者28例；其中，乳頭狀腺癌26例， 管狀腺癌18例， 黏液腺癌10例，印戒細胞癌6例，未分化癌2例，腺鱗癌2例；伴肝轉(zhuǎn)移56例次，肺轉(zhuǎn)移12例次，腹腔或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例次，骨轉(zhuǎn)移6例次，腦轉(zhuǎn)移2例次，合并糖尿病者4例，高血壓者8例。Karnofsky評分≥60分，4周內(nèi)無放射治療史，所有患者均為初治患者，且有客觀可測量的臨床觀察指標，預(yù)計生存期3個月以上，化療前要求血尿常規(guī)、肝腎功能檢查正常。

1.2 治療方法

卡培他濱1 250 mg/m2，每日2次，飯后半小時口服，第1～14天，奧沙利鉑130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 ml持續(xù)緩慢靜滴＞2 h，第1天，化療前均給予國產(chǎn)格拉司瓊注射液預(yù)防惡心、嘔吐反應(yīng)。囑患者用奧沙利鉑注射液靜滴，5 d內(nèi)拒絕一切冷刺激(包括冷飲、冷食、冷浴等)，防止喉痙攣，減少末梢神經(jīng)副作用， 21 d為1個周期，完成2個周期后評價療效。

1.3 療效評價

依照實體瘤療效判斷標準進行療效評價，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，以CR+PR為有效。毒副作用參照WHO急性、亞急性毒性反應(yīng)療效標準，分為0～Ⅳ度，總生存時間（OS）指從第一次本方案治療的日期開始至患者死亡或末次隨診的時間，疾病進展時間(TTP)指所有入組患者從第一次應(yīng)用本方案治療開始至病情復(fù)發(fā)或疾病進展的時間。

2 結(jié)果

2.1 療效

本組64例患者均接受2個或2個以上周期化療，64例患者共完成256個周期。其中，完成2個周期12例，3個周期10例，4個周期18例，5個周期14例，6個周期10例，平均每例完成4個周期。所有患者均可評定療效，其中，CR 2例，PR 28例，SD 20例，PD 14例，有效率（CR+PR）為46.9%（30/64），穩(wěn)定率（SD）為31.3%（20/64）。全組OS：5～26個月，中位生存時間(MST) 14個月， 中位疾病進展時間(mTTP) 8個月，1年生存率為68.8%（44/64）。

2.2 毒副作用

主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制（白細胞減低、血小板減低）、消化道反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）、感覺神經(jīng)異常等，對癥處置后患者均可耐受，無喉痙攣病例發(fā)生。手足綜合征為卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案較為突出的不良反應(yīng)，但絕大多數(shù)均為Ⅰ+Ⅱ度，給予外用輕度的濕化劑（如凡士林軟膏、尿素酯等）和口服維生素B6能有一定的緩解，27例發(fā)生手足綜合征的患者僅有4例延遲治療，1例患者在接受兩個療程治療后中止治療。

3 討論

隨著社會人口老齡化，老年大腸癌的發(fā)病率也在逐年上升，老年晚期大腸癌治療因老年患者身體各器官功能的減退，加之老年患者多患有心、腦血管等慢性疾病，對全身化療的耐受性明顯下降，大大影響其療效，因此，老年患者在實施治療時，要針對其臨床特點，找到安全、有效的治療方案，顯得尤為重要。

卡培他濱是新一代口服選擇性氟尿嘧啶（FU）甲氨酸鹽抗腫瘤藥，屬嘧啶類抗代謝藥物，是5-FU的前體，其特點是“選擇性腫瘤內(nèi)活化”，口服給藥后在胃腸道內(nèi)幾乎完全吸收，隨后在肝臟內(nèi)由羧酸酯酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)?'-脫氧-5-氟胞嘧啶（5'-DFCR），5'-DFCR通過位于肝臟和腫瘤組織中的胞嘧啶脫氨酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)?'-脫氧-5-氟尿嘧啶（5'-DFUR），最后5'-DFUR進入腫瘤組織中被含量較高的胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)催化轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU，明顯提高了腫瘤內(nèi)的藥物濃度，發(fā)揮抗腫瘤作用。國際大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)試驗顯示，卡培他濱單藥治療大腸癌的有效率達26%，較傳統(tǒng)的5-FU單藥有效率20%有所提高。同時，由于正常組織中的胸苷磷酸化酶（TP）活性較低，可以明顯降低正常組織中的藥物濃度。這種導(dǎo)向治療作用既可以提高藥物的抗腫瘤作用又減少了藥物的全身毒性作用[1]。TP的上述特性是卡培他濱作為5-FU靜脈輸液的替代方案及其在聯(lián)合化療中提供最佳作用的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)[2]。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類化療藥物，與其他鉑類藥物相同，它以DNA為靶點。鉑原子易與DNA鏈上的G共價結(jié)合而形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)及DNA蛋白質(zhì)聯(lián)，使DNA損傷，進而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[3]。奧沙利鉑對大腸癌細胞株及順鉑耐藥的細胞株等多種腫瘤有顯著的抑制作用；同時，由于奧沙利鉑破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，而5-FU是阻礙DNA的合成，因而它與5-FU有明顯的協(xié)同作用，并對5-FU耐藥者仍然有效，國外資料報道有效率為32%～58%，國內(nèi)多中心Ⅱ期臨床研究有效率為34.4%[4]。體外實驗[5]表明，卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合可較這兩種單藥更有效地抑制CXF280人大腸癌細胞株的生長，奧沙利鉑可特異性上調(diào)腫瘤中的TP酶。因此，在增加卡培他濱效能的同時并沒有增加毒性反應(yīng)。多項研究表明，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案作為一線化療方案的有效率在37%～55%。本組64例患者共完成256個周期，平均每例完成4個周期。其中，CR 2例，PR28例，SD 20例，PD 14例，有效率（CR+PR）為46.9%，穩(wěn)定率（SD）為31.3%。全組OS：5～26個月，MST：14個月，mTTP：8個月，1年生存率為68.8%（44/64）。毒副作用主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)感覺障礙及手足綜合征，經(jīng)對癥處置后患者均可耐受。無喉痙攣病例發(fā)生。

本組64例老年晚期大腸癌經(jīng)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療，療效肯定， 毒副作用輕，值得臨床進一步研究和應(yīng)用。

[參考文獻]

[1]Miwa M, Ura M, Nishida M, et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumors by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue[J].Eur J Cancer,1998,34(9):1274-1281.

[2]蔡三軍,蔡國響.卡培他濱在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用[J].中華胃腸外科雜志,2002,5(3):295.

[3]林萬隆,陳強.奧沙利鉑的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].中國腫瘤臨床,2000,27(11):872-874.

[4]孫燕,管忠震,金懋林,等.奧沙利鉑單藥或與氟脲嘧啶甲酰四氫葉酸聯(lián)合應(yīng)用治療晚期大腸癌Ⅱ期臨床試用報告[J].癌癥,1999,18(3):237.

[5]Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E, et al. First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin[J].Ann Oncol,2002,13:566.

（收稿日期：2009-03-24）