慢性心衰心肌能量代謝調(diào)控與運(yùn)動(dòng)

黃治官　郝選明

摘要：心肌能量代謝(MEM)障礙與慢性心力衰竭(CHF)發(fā)生發(fā)展相伴，與病理性心肌肥厚及心功能異常密切相關(guān)。剖析了CHF病人的MEM特征，綜述了CHF的MEM信號(hào)分子及調(diào)控通路的研究進(jìn)展，以及運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)CHF患者的MEM相關(guān)信號(hào)調(diào)控通路的影響。心肌中AMPK、PGC-1α、PKB/Akt及HIF-1α等通過(guò)多條通路，相互協(xié)調(diào)地調(diào)控MEM。針對(duì)CHF的運(yùn)動(dòng)干預(yù)可影響心肌代謝信號(hào)分子，對(duì)緩解CHF的能量代謝障礙可能有重要作用，這將是防治CHF的新思路。

關(guān)鍵詞：運(yùn)動(dòng)生理學(xué)；心血管疾??；慢性心力衰竭；心肌能量代謝調(diào)控；運(yùn)動(dòng)干預(yù)；綜述

中圖分類號(hào)：G804.7文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-7116(2009)04-0108-05

Chronically failing myocardial energy metabolism regulation and exercising

HUANG Zhi-guan，HAO Xuan-ming

（School of Physical Education，South China Normal University，Guangzhou 510006，China）

Abstract: Myocardial energy metabolism (MEM) disorder and chronic heart failure (CHF) are concurrently happening and developing, closely related to pathological myocardial hypertrophy and cardiac dysfunction. The authors dissected the MEM characteristics of CHF patients, and gave an overview of progress made in researches on CHF patients MEM signaling molecules and regulating paths, as well as the effects of exercising intervention on CHF patients MEM related signal regulating paths. In cardiac muscle AMPK, PGC-1α, PKB/Akt and HIF-1α regulate MEM harmoniously via multiple paths. Exercising intervention of CHF patients may affect MEM signaling molecules and play an important role in abating CHF patients MEM disorder, which will be a new idea for preventing CHF.

Key words: sports physiology；cardiovascular disease；chronic heart failure；myocardial energy metabolism regulation；exercising intervention；overview

據(jù)估計(jì)，全世界CHF(慢性心力衰竭)患者近2 300萬(wàn)人，其發(fā)病率和死亡率高，造成龐大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失，已成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥[1]。與能量代謝障礙相伴的心室重構(gòu)被認(rèn)為是CHF的主要病理生理學(xué)機(jī)制，心衰(HF)心肌中高能磷酸化合物檢測(cè)已經(jīng)證實(shí)這一點(diǎn)[2]。藥物干預(yù)CHF患者心肌能量代謝(MEM)相關(guān)信號(hào)分子及通路，是目前CHF臨床治療研究熱點(diǎn)。通常細(xì)胞內(nèi)代謝信號(hào)的變化出現(xiàn)在疾病的早期階段[3]，所以弄清CHF發(fā)生及其發(fā)展早期心肌細(xì)胞能量代謝相關(guān)信號(hào)通路及運(yùn)動(dòng)的影響機(jī)制，對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)CHF的發(fā)展有重要意義。

1CHF心肌能量代謝

心臟是一個(gè)“雜食家”，可利用多種能源底物，如游離脂肪酸(FFA)、葡萄糖(Glu)、乳酸、丙酮酸和氨基酸。正常心肌細(xì)胞周圍的毛細(xì)血管豐富，氧供充足，橫管粗大，肌紅蛋白、線粒體、細(xì)胞色素等都比骨骼肌豐富，因此90％的ATP由氧化磷酸化途徑產(chǎn)生，其中FFA優(yōu)先利用以提供心肌所需能量的60%~90%[4]，但是在心肌缺血缺氧時(shí)糖酵解成為產(chǎn)生ATP的主要途徑以代償有氧代謝障礙。CHF心肌代謝受激素、心臟負(fù)荷、能源底物和氧供等多因素影響，最后出現(xiàn)能量代謝失代償：1)部分原因是線粒體功能障礙，但是否有線粒體功能和效率的明顯變化還尚未確定[5]。2)代謝底物Glu氧化增加，可提高能源的使用效率，這是對(duì)缺血性CHF的有利補(bǔ)償，相比之下I型糖尿病患者心肌中，Glu攝取減少，PPARα激活，F(xiàn)FA氧化為主，積累的FFA減少[6]。由于氧化Glu比氧化FFA的氧耗成本低，所以抑制FFA攝取或氧化有利于糖尿病并發(fā)性CHF患者的治療；3)ATP儲(chǔ)備異常。通常需要能源時(shí)，CK(磷酸肌酸)迅速催化CP和ADP生成ATP與C，CP/ATP被用作衡量能量平衡，發(fā)生CHF時(shí)這個(gè)比率和ATP的流通紊亂。4)毛細(xì)血管的密度是心肌能量利用另一因素。HF心臟肥大重塑后血管生成無(wú)法跟上，單位質(zhì)量的心肌毛細(xì)血管及線粒體數(shù)目減少，使氧的彌散間距增大和氧利用能力降低，故心肌缺血缺氧，加劇MEM障礙[7]。5)心肌肌球蛋白MHC由較快的α-MHC型變?yōu)棣?MHC型，MHC ATPase酶活性減弱，ATP利用效率下降。在底物利用、氧供、ATP產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用等多環(huán)節(jié)產(chǎn)生代償性變化的同時(shí)，相關(guān)代謝基因及蛋白產(chǎn)生變化，最后出現(xiàn)能量失代償。

2CHF心肌能量代謝信號(hào)調(diào)控通路

2.1AMPK相關(guān)的信號(hào)調(diào)控通路

AMPK由兩個(gè)α亞單位(α1、α2)、兩個(gè)β亞單位(β1、β2)和3個(gè)γ亞單位(γ1、γ2、γ3)組成，其中α亞基起催化作用，β和γ亞基在維持三聚體穩(wěn)定性和作用底物特異性方面起重要作用[8]。在HF缺血缺氧狀態(tài)下，AMP/ATP比值顯著增高使AMPK激活，同時(shí)抑制AMPK的去磷酸化使AMPK保持磷酸化形式；上游的AMPKK(如腫瘤抑制性激酶LKB1)也可激活A(yù)MPK，通常保持活性的LKB1-STRAD-MO25復(fù)合體使AMPKα持續(xù)磷酸化，它們的作用位點(diǎn)都是磷酸化AMPKα亞基172位蘇氨酸[9]。另外細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多通過(guò)激活CaMKKβ使AMPK磷酸化，在受損組織中釋放的核苷酸通過(guò)Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性的蛋白激酶而非AMP/ATP比值來(lái)激活內(nèi)皮細(xì)胞中的AMPK[10]。AMPK通過(guò)作用GLUT4(Glu轉(zhuǎn)運(yùn)子4)增加心肌細(xì)胞Glu的攝入：一方面通過(guò)AMPK/GEF/MEF途徑增加GLUT4的表達(dá)[11]；另一方面促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)GLUT4向膜的轉(zhuǎn)位使Glu攝取增加。AMPK可以通過(guò)抑制mTOR[12]/p70S6K來(lái)降低p70S6K介導(dǎo)的磷酸化而緩解對(duì)IRS1的抑制，從而加強(qiáng)胰島素依賴的PI3K/PKB/Akt激活，恢復(fù)心肌細(xì)胞的胰島素依賴的糖代謝途徑。另外AMPK還可以通過(guò)抑制糖原合成激酶-3β(GSK-3β)減少糖原合成和抑制糖異生[13]，為糖酵解提供更多的Glu。

AMPK也調(diào)節(jié)心肌FFA的代謝。一方面，促進(jìn)FFA轉(zhuǎn)移酶FAT/CD36向膜的轉(zhuǎn)位，增加FFA的轉(zhuǎn)運(yùn)；另一方面，通過(guò)磷酸化ACC第79位蘇氨酸而抑制ACC活性，同時(shí)可磷酸化和活化丙二酸單酰輔酶A脫羧酶(MCD)，導(dǎo)致丙二酸單酰輔酶A濃度下降，減輕對(duì)CPT-1的抑制[9]，從而增加FFA的氧化而改善CHF心肌FFA的積累。此外，有研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌中AMPK通過(guò)一些未知的信號(hào)途徑調(diào)節(jié)PGC-1α[14]，進(jìn)而發(fā)揮PGC-1α在調(diào)控FFA代謝和線粒體功能上的作用。心肌中AMPK是否能激活PGC-1α還未見(jiàn)報(bào)道?？梢?jiàn)，AMPK通過(guò)相關(guān)代謝通路直接和間接調(diào)控心肌代謝。但是由于AMPK上調(diào)的心肌中，F(xiàn)FA代謝可能會(huì)抑制心肌Glu的有氧代謝，這就造成了心肌糖酵解相對(duì)旺盛與糖有氧氧化受抑制之間的矛盾，結(jié)果使心肌中質(zhì)子和乳酸積累，可能進(jìn)一步惡化能量代謝。所以總體上AMPK的激活調(diào)控心肌代謝是有利還是不利，尚無(wú)定論。

2.2PGC-1α相關(guān)的信號(hào)調(diào)控通路

人類PGC-1基因位于染色體4p15.1上。PGC-1家族共有3個(gè)成員PGC-1α、PGC-1β和PGC相關(guān)輔激活因子(PRC)[15]。PGC-1α是第1個(gè)成員，主要表達(dá)于一些線粒體含量高和氧化代謝活躍的組織，如心肌、骨骼肌、腎臟、肝臟及棕色脂肪組織，是PPARγ、PPARα、NRFs、ERRs(雌激素介導(dǎo)性受體)等核受體的協(xié)同激活子。PGC-1α是心臟代謝和作功必不可少的調(diào)控子。介導(dǎo)心臟作功增加的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如高血壓、主動(dòng)脈縮窄、HF等)都會(huì)通過(guò)MEF2刺激PGC-1α表達(dá)，通過(guò)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-9(Cdk9)抑制PGC-1α表達(dá)[16]。鈣依賴性磷酸化使MEF2激活，并與2/組蛋白去乙酰酶(HDACs)分離。Cdk9脫離內(nèi)源性抑制劑而被激活。PGC-1a與核呼吸因子NRFs(NRF1和NRF2)結(jié)合調(diào)節(jié)mtTFA及線粒體生物活性，如Cyt C、COX、ATP合成酶及呼吸鏈合成酶亞單位等[17]；PGC-1a與PPARa共活化可以調(diào)節(jié)FAO，包括：FFA攝取和酯化相關(guān)的LPL、CD36/FAT、FATP1、FACS-1、FABP；Glu氧化相關(guān)的PDK4、GLUT4；線粒體或過(guò)氧化物體β氧化相關(guān)的MCAD、LCAD、VLCAD、M-CPT1(CPTβ)、ACO、雙功能酶及MCD；解偶聯(lián)蛋白UCP3和UCP2[18]，并降低NF-Κb、AP-1、Egr-1等調(diào)控氧化還原轉(zhuǎn)錄因子的基因表達(dá)；PGC-1a與ERRa(雌激素介導(dǎo)性受體)結(jié)合則同時(shí)發(fā)揮以上兩種調(diào)節(jié)功能。在病理性心肌肥厚和CHF心肌中PGC-1α的表達(dá)和它的效應(yīng)物，如PPARs和ERRs等均下調(diào)，這與CHF的MEM障礙一致。敲除PGC-1α基因的大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α對(duì)于線粒體的生物合成過(guò)程是非必需的，同時(shí)心肌線粒體體積密度也沒(méi)有顯著改變，但耐力性運(yùn)動(dòng)能力下降、心肌細(xì)胞過(guò)早疲勞以及線粒體氧化磷酸化和FFA氧化相關(guān)基因減少[19]。PGC-1α基因的調(diào)控反應(yīng)發(fā)生在肥大早期，提示了它是一個(gè)早期現(xiàn)象而不是病理性肥厚的間接結(jié)果[17]。

2.3HIF-1α相關(guān)的代謝信號(hào)調(diào)控通路

HIF-I是在缺血/缺氧條件下哺乳動(dòng)物組織細(xì)胞產(chǎn)生的一種bHLH核轉(zhuǎn)錄因子[20]，以異源二聚體形式存在，包括HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞基。HIF-1α是HIF-1的活性亞基和氧調(diào)節(jié)亞基[21]。HF時(shí)心肌缺氧抑制HIF-1α蛋白降解,使細(xì)胞內(nèi)HIF-1α蛋白迅速積累并轉(zhuǎn)入核內(nèi)與HIF-1β蛋白結(jié)合，形成具有轉(zhuǎn)錄活性的二聚體[22]。HIF-1誘導(dǎo)缺氧心肌內(nèi)iNOS的基因表達(dá),增加NO的產(chǎn)生，后者調(diào)節(jié)冠脈循環(huán)和心肌功能；HIF-1使VEGF的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)增強(qiáng)，VEGF則促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成和增加血管通透性，其中AKT和GATA4可能介導(dǎo)血管生成[23]。以上通路對(duì)補(bǔ)償HF心肌的氧供有重要作用。在CHF后期，上調(diào)的心肌中腫瘤抑制蛋白質(zhì)p53抑制HIF-1α的活性，阻斷缺氧適應(yīng)反應(yīng)，惡化能量代謝，使心肌擴(kuò)張[24]。

2.4PKB/Akt相關(guān)的代謝信號(hào)調(diào)控通路

Akt是1991年發(fā)現(xiàn)的相對(duì)分子質(zhì)量約為60 000、約含480個(gè)氨基酸殘基的蛋白激酶，因其與PKA和PKC具有同源序列故又稱PKB或RAC-PK；因其可使Ser/Thr殘基磷酸化故又稱絲Ser/Thr激酶Akt[25]。目前發(fā)現(xiàn)至少3種Akt同工酶：Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ、Akt3/PKBγ。PKB/Akt在CHF的MEM中有重要的調(diào)控作用：(1)從多途徑促進(jìn)心肌GLUT4向膜的轉(zhuǎn)位以增加心肌的Glu攝取[26]，如在胰島素信號(hào)途徑中被磷酸化的PKB/Akt2，啟動(dòng)其下游PKB/AS160途徑促使GLUT4的轉(zhuǎn)位[27]，同時(shí)PKB/Akt的其它底物Rab GAP、TBC1D1、PIK5等也可能參與GLUT4的轉(zhuǎn)位[28]；(2)作為胰島素調(diào)節(jié)糖原合成的信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中的一個(gè)重要支路，可能通過(guò)PDK1-PKB-GSK3通路調(diào)節(jié)心肌中糖原合成酶和葡萄糖的攝取[29]，并通過(guò)下調(diào)PGC-1/PPARa[30]來(lái)減少FFA的氧化；(3)CHF心肌缺氧使Akt磷酸化，Akt激活其下游靶蛋白GSK-3磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)HIF-1α蛋白的穩(wěn)定、轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，Akt也可能通過(guò)激活mTOR的表達(dá)來(lái)促進(jìn)HIF-1α的轉(zhuǎn)錄，從而啟動(dòng)HIF-1α相關(guān)代謝信號(hào)通路。

3運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)CHF心肌能量代謝信號(hào)通路的影響

運(yùn)動(dòng)干預(yù)可逆轉(zhuǎn)HF對(duì)骨骼肌能量代謝的有害影響，而對(duì)MEM的作用尚不太清楚。基于心梗動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)心梗前的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練有良好的保護(hù)作用。一些研究間接表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改善MEM，如改善冠脈血流量和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，增加阻力血管對(duì)腺苷的敏感性，改善心臟的氧和底物供應(yīng)；同時(shí)減少CHF對(duì)心肌神經(jīng)內(nèi)分泌和促炎性細(xì)胞因子的有害負(fù)擔(dān)而進(jìn)一步減少心肌氧化應(yīng)激，從而改善細(xì)胞內(nèi)能量[31]。運(yùn)動(dòng)與心功能改善緊密相關(guān)[32]，這是否直接與運(yùn)動(dòng)改善MEM信號(hào)分子有關(guān)，各代謝信號(hào)通路之間有何關(guān)系，這引起了學(xué)者們的關(guān)注。

運(yùn)動(dòng)激活和強(qiáng)化心肌代謝AMPK信號(hào)通路。運(yùn)動(dòng)干預(yù)激活CHF心肌AMPK，在經(jīng)歷中等和高等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后SD大鼠心肌中AMPKα1和α2的活性增強(qiáng)[33]。Musi等[34]利用轉(zhuǎn)基因大鼠進(jìn)一步說(shuō)明了劇烈運(yùn)動(dòng)能夠增加大鼠心臟AMPK的活性。這是否因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)中心肌細(xì)胞內(nèi)相對(duì)增多的鈣離子激活CaMKKβ使AMPK磷酸化還有待研究，至少可以認(rèn)為運(yùn)動(dòng)中心肌AMP/ATP比值適度的下降會(huì)進(jìn)一步激活A(yù)MPK。運(yùn)動(dòng)激活的AMPK通過(guò)以下途徑進(jìn)一步促進(jìn)了心肌GLUT4的轉(zhuǎn)位：(1)直接磷酸化AS160，使AS160失活，從而活化Rab-GTP直接誘導(dǎo)GLUT4移位[27]；(2)AMPK活化可提高胰島素依賴性的PKB/Akt活性[13]；(3)通過(guò)Akt-eNOS-NO途徑增強(qiáng)心肌胰島素敏感性[35]，以利于NO舒血管功能的發(fā)揮。研究發(fā)現(xiàn)短期游泳運(yùn)動(dòng)顯著促進(jìn)Zucker肥胖糖尿病大鼠心臟PKB(Akt)磷酸化，從而恢復(fù)PKB/Akt下游途徑[36]。

運(yùn)動(dòng)通過(guò)影響心肌PGC-1α調(diào)控的代謝信號(hào)通路來(lái)干預(yù)MEM。心肌肥厚和HF中PPARα和PGC1-α的下調(diào)對(duì)心肌有益，因?yàn)樗L(zhǎng)期間接地促進(jìn)Glu的使用來(lái)代替FA氧化，提高氧利用效率。但是，合適的運(yùn)動(dòng)作為間歇性的生理刺激，可能不同于長(zhǎng)期的心肌壓力超負(fù)荷病理性刺激。運(yùn)動(dòng)使心肌PCG1-α上調(diào),從而加強(qiáng)心肌FFA的代謝，減少心肌FFA和酸的積累，使PCG1-α代謝信號(hào)通路發(fā)揮有利的作用[17]。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)PGC-1α激活的機(jī)制尚不確定，可能有Akt、STAT3(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3)和gp130(也稱為白介素6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子)等信號(hào)分子的參與，其通路可能包括NOS/cGMP、p38MAPK-ATF2、Ca2+-Calcincurin-MEF2、CaMKIV-CREB、AMP-AMPK等[31]。運(yùn)動(dòng)干預(yù)與PKB/Akt信號(hào)分子緊密相關(guān)。PKB/Akt參與多條代謝信號(hào)通路，如上面提到的Akt-eNOS-NO、PI3K-Akt-GKS3、AKt-NF_B等通路，它是信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)。運(yùn)動(dòng)激活心肌PKB/Akt，增加PKB/Akt表達(dá)，對(duì)CHF的MEM有重要影響。

4小結(jié)與展望

CHF患者的MEM障礙通常與心肌肥厚及心功能異常相伴。AMPK、PGC-1α、HIF-1α等分別從代謝底物調(diào)控、線粒體功能及缺氧性適應(yīng)等方面發(fā)揮作用，PKB/Akt作為節(jié)點(diǎn)分子參與多條信號(hào)通路。病理性心肌肥厚相關(guān)信號(hào)分子，如Gq/11蛋白偶聯(lián)受體、PKA、PKC、Ca2+/CAMKII、MAPKs、Calcineurin等，以及心臟重塑相關(guān)的各種轉(zhuǎn)錄因子，如MEF2、轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白4(GATA4)、NFAT和HDACs，均可能影響MEM調(diào)控[7]。2003年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)發(fā)表的“運(yùn)動(dòng)與心力衰竭指南”系統(tǒng)闡述了運(yùn)動(dòng)防治心衰的作用及應(yīng)用[37]，但尚缺少運(yùn)動(dòng)影響CHF患者M(jìn)EM相關(guān)機(jī)制的闡述。心肌代謝信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)其影響的研究較少。通常短期的運(yùn)動(dòng)通過(guò)激素(胰島素)或機(jī)械因素等影響心肌供能底物的選擇以滿足心肌能量需求，而量多的底物會(huì)抑制量少的底物供能途征；長(zhǎng)期有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可能啟動(dòng)多條代謝信號(hào)通路，從基因和蛋白調(diào)控上使心肌代謝相關(guān)酶和心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生適應(yīng)性變化[38]?；蚪M學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等新學(xué)科的發(fā)展，將揭開(kāi)MEM信號(hào)通路功能，為運(yùn)動(dòng)在CHF防治中的應(yīng)用提供更有力的支持。

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[編輯：鄭植友]