化妝品抗衰成分及作用機(jī)制研究進(jìn)展·內(nèi)源性生理衰老篇

基金項(xiàng)目：貴州省科學(xué)技術(shù)廳科技支撐計(jì)劃黔科合支撐（2025）一般133

皮膚是機(jī)體衰老過(guò)程中最易顯現(xiàn)變化的器官，其衰老主要呈現(xiàn)為自然衰老與光老化兩種形式。隨著多學(xué)科交叉研究的深入，人類對(duì)衰老機(jī)制的認(rèn)識(shí)已從整體水平推進(jìn)至細(xì)胞分子層面，并取得顯著進(jìn)展。然而，針對(duì)皮膚衰老特異性機(jī)制的研究仍相對(duì)不足。為此，本文聚焦于內(nèi)源性生理衰老途徑，系統(tǒng)闡述當(dāng)前皮膚衰老的核心分子機(jī)制及其干預(yù)策略，旨在為抗衰老化妝品的研發(fā)與應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

Part1

內(nèi)源性衰老機(jī)制及相應(yīng)抗衰活性成分

皮膚衰老的內(nèi)源性因素是由細(xì)胞機(jī)制、激素和遺傳等引起的，包括：①自由基：在皮膚細(xì)胞的代謝平衡中，自由基會(huì)不斷地產(chǎn)生和消除。隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚細(xì)胞代謝的不平衡導(dǎo)致形成過(guò)多的自由基，從而導(dǎo)致皮膚衰老。②激素：皮膚衰老可通過(guò)一些生長(zhǎng)因子和激素的水平的改變而發(fā)生。人體中一些激素的減少使得皮膚發(fā)生變化。③線粒體DNA損傷：細(xì)胞線粒體消耗氧氣并產(chǎn)生能量，連續(xù)產(chǎn)生活性氧（ROS）；細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)和抗氧化劑不能清除過(guò)量的活性氧（ROS）引起氧化應(yīng)激，可進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體DNA的突變。線粒體DNA由于校正修復(fù)機(jī)制效率低下而導(dǎo)致高突變率，進(jìn)而降低能量的產(chǎn)生，從而影響細(xì)胞的能量供應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞功能異常。因此，線粒體的損傷是皮膚衰老的主要原因[1]。④種族：人的種族對(duì)皮膚衰老的主要影響與色素沉著的差異有關(guān)。高含量的黑色素可防止光老化的累積影響，而黑色皮膚更致密，脂質(zhì)含量更高，也被認(rèn)為可增強(qiáng)皮膚抗衰老的能力；因此，與白種人相比，亞洲人的皮膚皺紋出現(xiàn)得較晚，強(qiáng)度也較小[2]。

皮膚衰老的內(nèi)源性機(jī)制非常復(fù)雜，以下為比較有代表性的衰老學(xué)說(shuō)，主要包括自由基學(xué)說(shuō)、遺傳基因?qū)W說(shuō)、線粒體DNA損傷學(xué)說(shuō)等[3]。

1.1自由基學(xué)說(shuō)及清除過(guò)量自由基的活性成分

自由基又稱為游離基，是由體內(nèi)氧化代謝產(chǎn)生的。自由基理論由英國(guó)學(xué)者德納姆·哈曼（DenhamHarman）于1956年首次提出，并逐漸成為衰老理論中的核心理論之一[4]。其內(nèi)容為：①機(jī)體在正常代謝中會(huì)產(chǎn)生自由基，它參與機(jī)體的正常生理運(yùn)行，體內(nèi)的抗氧化防御系統(tǒng)維持著體內(nèi)自由基的動(dòng)態(tài)平衡。②隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)功能衰退，抗氧化酶的活性不斷降低，自由基過(guò)量積聚，發(fā)生清除障礙，引發(fā)體內(nèi)氧化性不可逆損傷的積累，最終導(dǎo)致一系列衰老損傷。③維持體內(nèi)一定水平的抗氧化系統(tǒng)功能可延緩機(jī)體衰老[5]。

自由基過(guò)量積聚對(duì)皮膚的損傷主要表現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：①對(duì)核酸的損傷：活性氧（ROS）加成到堿基的雙鍵中或從戊糖部分抽提氫，可破壞堿基生成嘧啶、嘌呤自由基，堿自由基相互結(jié)合或被過(guò)氧化，使堿基缺失甚至主鏈斷裂，產(chǎn)生遺傳突變。②對(duì)蛋白質(zhì)的損傷：活性氧（ROS）與氨基酸或直接與蛋白質(zhì)反應(yīng)使多肽鏈斷裂，促使皮膚中膠原、彈性蛋白和表皮生長(zhǎng)因子受體蛋白受到自由基攻擊產(chǎn)生交聯(lián)變性，使皮膚變薄、起皺，彈性降低，細(xì)胞生長(zhǎng)變緩。③對(duì)糖的損傷：皮膚中的粘多糖透明質(zhì)酸極易被活性氧（ROS）解聚氧化為糖醛類產(chǎn)物，進(jìn)而與DNA、RNA、蛋白質(zhì)發(fā)生進(jìn)一步交聯(lián)變性。④對(duì)脂質(zhì)的損傷：活性氧（ROS）攻擊生物膜上的不飽和脂肪酸（PUFA）引起膜通透性和硬度增加，胞內(nèi)環(huán)境改變，形成多種脂質(zhì)過(guò)氧化物及其代謝產(chǎn)物丙二醛（MDA），MDA是強(qiáng)效交聯(lián)劑，易與蛋白質(zhì)或核酸交聯(lián)形成溶酶體無(wú)法消化的脂褐質(zhì)（LPF），累積在皮膚結(jié)締組織中形成老年斑[6]。

自由基理論因與其他理論有直接或間接的關(guān)系，受到眾多實(shí)驗(yàn)的支持，得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的公認(rèn)，已成為衰老的代表理論，在這一類化妝品中的應(yīng)用極其廣泛。

因此開發(fā)有效的活性物質(zhì)來(lái)清除體內(nèi)積聚的有害自由基是抵抗衰老的有力手段，目前常用的具有代表性的抗氧化作用的活性成分如下。

●維生素E

維生素E是脂溶性抗氧化劑，含有一個(gè)酚羥基結(jié)構(gòu)，酚羥基可以發(fā)生均裂，氫帶著一個(gè)電子離開，剩下一個(gè)相對(duì)比較穩(wěn)定的自由基。同時(shí)維生素E的酚羥基兩邊有甲基形成位阻，均裂后形成的自由基是一種難以和其他分子發(fā)生反應(yīng)的低反應(yīng)性自由基。其作為典型的抗氧化劑，已有研究證實(shí)VE可以在紫外線照射后減少曬傷細(xì)胞，中和自由基，并作為保濕劑使用。它的活性可以通過(guò)與維生素C制劑結(jié)合來(lái)延長(zhǎng)。

●維生素C

維生素C是常見(jiàn)的抗氧化成分，它含有兩個(gè)烯醇結(jié)構(gòu)，可以失去電子形成脫氫抗壞血酸。它清除過(guò)氧化氫的能力比維生素E和蝦青素要強(qiáng)；同時(shí)可以和維生素E形成協(xié)同作用。其與抗衰老用途特別相關(guān)的是：在體外觀察到，抗壞血酸是酶賴氨酰羥化酶和脯氨酰羥化酶的必需輔助因子，而這兩種酶均是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白翻譯后修飾所需的。因此，通過(guò)刺激這些生物合成步驟，抗壞血酸將在體外增加膠原蛋白的產(chǎn)生，進(jìn)而減少皺紋的出現(xiàn)。由于維生素C穩(wěn)定性差，極易被空氣氧化，因此會(huì)以制作成衍生物的形式加入化妝品中，其中有一些常用的例如抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯（鎂或鈉鹽）、抗壞血酸棕櫚酸酯和抗壞血酸葡糖苷等。

●麥角硫因

麥角硫因（EGT）是一種含硫組氨酸衍生物，天然存在于機(jī)體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)，其通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)體OCTN-1轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞和線粒體，提高成纖維細(xì)胞中抗氧化蛋白含量及抑制人真皮成纖維細(xì)胞TNF-α和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，從而達(dá)到清除自由基、抗氧化的功能。麥角硫因不僅能直接清除活性氧（ROS）自由基，延緩端粒氧化壓力，保護(hù)線粒體，還能有效對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)與衰老相關(guān)的基因表達(dá)，從而延長(zhǎng)健康壽命。此外，麥角硫因還具備抗炎、抗糖化等多重功效，能夠保護(hù)細(xì)胞免受損害；通過(guò)在人類角質(zhì)形成細(xì)胞中激活Nrf2/ARE通路，提高內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)水平，對(duì)細(xì)胞DNA進(jìn)行修復(fù)，抑制細(xì)胞凋亡的產(chǎn)生從而增加細(xì)胞活力，有效地防護(hù)紫外線輻射造成的細(xì)胞損傷[12]，有助于維持肌膚的彈性和預(yù)防橘皮紋的出現(xiàn)。

●EUK-134

EUK-134也被稱為乙基雙亞氨基甲基愈創(chuàng)木酚錳氯化物，是一種具有高效抗氧化活性的合成化合物，也是一種合成的超氧化物歧化酶（SOD）以及氧化氫酶（CAT）模擬物，具有高效抗氧化活性。它能夠模擬體內(nèi)SOD和CAT的活性，通過(guò)催化分解自由基來(lái)減少氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷。具體來(lái)說(shuō)，EUK-134首先作為SOD發(fā)揮作用，將超氧陰離子自由基催化為過(guò)氧化氫，然后進(jìn)一步發(fā)揮CAT的作用，將過(guò)氧化氫催化為水和氧氣，從而避免過(guò)氧化氫對(duì)細(xì)胞的傷害，能夠高效清除自由基，減少氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷，保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，在化妝品領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。因此，EUK-134通過(guò)模擬體內(nèi)SOD和CAT的活性，能夠減少氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷，從而發(fā)揮抗衰老、提亮膚色、對(duì)抗光損傷和抗炎等多種功效。

●蝦青素

蝦青素（超級(jí)維生素E）屬類胡蘿卜素，是一種萜烯類不飽和化合物，呈粉紅色；其優(yōu)勢(shì)在于清除單線態(tài)氧、羥自由基和超氧陰離子；且既能給自由基提供電子，又可與自由基結(jié)合形成加合物，終止鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，避免細(xì)胞組分（脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等）受到自由基的傷害，具有強(qiáng)抗氧化性，達(dá)到抗衰功效。

●谷胱甘肽

谷胱甘肽（GSH）是一種由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的小分子活性寡肽，在體內(nèi)具有兩種存在式：氧化型谷胱甘肽（GSSG）和還原型谷胱甘肽（GSH）；廣泛使用的是GSH，其可通過(guò)巰基直接結(jié)合并清除自由基，也可通過(guò)提高GSH-Px和GST兩種抗氧化酶活力，間接達(dá)到清除自由基從而提高機(jī)體抗氧化活性；也具有清除紫外線照射后表皮細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧（ROS）的能力，從而防止活性氧（ROS）誘導(dǎo)的黑色素生成。

●乙酰姜酮

乙酰姜酮（AZ）是來(lái)源于姜的一種抗衰成分。其成分簡(jiǎn)單明確，分子量小易吸收。目前雖未出現(xiàn)在《已使用化妝品原料目錄》中，但相關(guān)的抗衰研究卻已經(jīng)有很多了，有很好的應(yīng)用潛力。

AZ能夠作為抗氧化劑、物理猝滅劑和選擇性螯合劑，通過(guò)多種途徑幫助管理過(guò)量的活性氧（ROS）產(chǎn)生。它具有酚羥基，可以直接通過(guò)失去氫原子，形成穩(wěn)定的自由基形態(tài)，起到抗氧化和抗自由基作用；也可以猝滅單線態(tài)氧等其他有害的自由基，同時(shí)可以防止羥基自由基的形成；且可以強(qiáng)化紫外線照射結(jié)束后的保護(hù)，以防止與皮膚癌發(fā)展相關(guān)的表皮DNA損傷。AZ作為一種高效的抗氧化劑，能夠捕捉來(lái)自各種內(nèi)源性分子（EM）激發(fā)態(tài)形成的活性氧（ROS），防止它們引起皮膚損傷；另外，AZ作為鐵和銅離子的選擇性螯合劑，抑制羥基自由基的產(chǎn)生；同時(shí)AZ作為一種有效的物理猝滅劑，猝滅晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs），這是導(dǎo)致皮膚光氧化應(yīng)激的最強(qiáng)大活性氧（ROS）形成源之一。

AZ在膠原蛋白、蛋白多糖、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）糖蛋白方面對(duì)基因表達(dá)的上調(diào)尤為明顯，尤其是可以上調(diào)COL11A1，COL11A2，COL5A1，COL6A3等輔助形成膠原蛋白的基因。ECM作為能夠維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要組成，膠原蛋白負(fù)責(zé)撐起皮膚架構(gòu)，提供飽滿的填充，對(duì)二者基因表達(dá)的上調(diào)能夠很大程度上延緩衰老和緩解外部刺激導(dǎo)致的皮膚敏感、皺紋和下垂。AZ可以增加Notch信號(hào)通路基因的表達(dá)，減少基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的生成。因此，乙酰姜酮能夠上調(diào)負(fù)責(zé)編碼膠原蛋白的90%的基因，同時(shí)下調(diào)部分MMP酶的表達(dá)，依靠這兩種機(jī)制維持肌膚膠原蛋白的含量，從而完成抗老需求。

1.2端粒衰老學(xué)說(shuō)及延緩的活性成分

1991年，加拿大學(xué)者卡文·哈利（CalvinHarley）提出端粒衰老假說(shuō)，認(rèn)為生物的遺傳基因通過(guò)端粒程序決定細(xì)胞分裂的次數(shù)，隨著細(xì)胞分裂端粒逐漸縮短，短至一定程度則啟動(dòng)停止分裂信號(hào)，正常的體細(xì)胞即開始衰老死亡[20]。

端粒是位于真核生物染色體DNA3’—末端的帽狀結(jié)構(gòu)，由組蛋白與2～20kb的核苷酸高度重復(fù)片段（rITllAGGG）n構(gòu)成，其功能是保證DNA結(jié)構(gòu)在復(fù)制過(guò)程中的完整性和穩(wěn)定性，防止核酸外切酶對(duì)DNA的降解，進(jìn)而防止染色體丟失、融合和重組。正常體細(xì)胞每分裂1次，端粒會(huì)丟失50—200個(gè)堿基對(duì)（bp），當(dāng)端?？s短到2000～4000bp時(shí)，正常人的雙倍體細(xì)胞就不能再進(jìn)行分裂，細(xì)胞開始凋亡。

把活性端粒酶導(dǎo)入衰老細(xì)胞中或激活衰老細(xì)胞中的端粒酶活性，是探索對(duì)抗端粒衰老的最有效途徑，通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞分化增殖延緩端粒衰老，是目前常用的方法，有一些常用活性原料如下。

1.3線粒體DNA損傷學(xué)說(shuō)及修復(fù)的活性成分

1980年，西班牙學(xué)者海梅·米克爾（JaimeMiquel）提出了衰老的線粒體假說(shuō)，認(rèn)為線粒體DNA的損傷是細(xì)胞衰老和死亡的分子基礎(chǔ)；1989年，澳大利亞學(xué)者安東尼·威廉·林納（AnthonyWilliamLinnane）等提出線粒體衰老理論，認(rèn)為線粒體的氧化損傷導(dǎo)致基因突變是人體衰老與退行性疾病的主要原因[22]。

線粒體是機(jī)體有氧呼吸的主要細(xì)胞器，存在于真核細(xì)胞內(nèi)。吸入機(jī)體的氧氣95％以上在線粒體中經(jīng)呼吸鏈被還原成水，還有1％—4％的氧氣通過(guò)另一途徑生成活性氧（ROS）。由于線粒體是機(jī)體內(nèi)活性氧（ROS）的主要來(lái)源，所以線粒體膜上的脂質(zhì)、膜內(nèi)的各種酶和基質(zhì)中的線粒體DNA（mtDNA）極易受到活性氧（ROS）的攻擊而變性，造成膜流動(dòng)性、彈性降低，導(dǎo)致細(xì)胞破裂。并且mtDNA沒(méi)有保護(hù)蛋白，缺乏修復(fù)和校正系統(tǒng)，損傷不能及時(shí)修復(fù)[23]。mtDNA損傷時(shí)，氧化磷酸化會(huì)被抑制，導(dǎo)致電子傳遞方向改變而進(jìn)入活性氧（ROS）的生成途徑，氧化壓力升高，形成自由基聚集及線粒體損傷的惡性循環(huán)，最后導(dǎo)致能量產(chǎn)生減少，細(xì)胞凋亡。

改善線粒體衰老損傷也可通過(guò)以下信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的：①mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種能夠磷酸化蛋白底物Ser/Thr殘基的蛋白激酶，mTOR信號(hào)通路與生物壽命有直接的關(guān)系。越來(lái)越多的研究證實(shí)，抑制mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠延緩衰老并改善衰老相關(guān)疾病。②Insulin/IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：Insulin和IGF-1可通過(guò)一系列的信號(hào)分子，如胰島素受體亞蛋白、3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1、磷脂酰肌醇3-激酶等，抑制叉頭轉(zhuǎn)錄因子FOXOs轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，從而發(fā)揮調(diào)控哺乳動(dòng)物壽命的作用。降低胰島素和生長(zhǎng)因子含量可以使FOXO蛋白轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，進(jìn)而上調(diào)一系列靶基因的表達(dá)。研究證明，肌肉組織中FOXO轉(zhuǎn)錄因子能夠通過(guò)表達(dá)FOXO1或FOXO3而激活Mul1，促進(jìn)線粒體自噬。Mul1是一種線粒體E3泛素連接酶，能夠在線粒體自噬過(guò)程中幫助線粒體定位于自噬體，并靶向線粒體融合蛋白降解線粒體。在神經(jīng)元中，F(xiàn)OXO1基因轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核能夠激活Bnip3、Beclin1和Atg5等基因的表達(dá)，促進(jìn)自噬以及線粒體自噬。FOXO通過(guò)誘導(dǎo)線粒體自噬，清除衰老以及衰老相關(guān)疾病過(guò)程中受損的線粒體，從而減少因線粒體功能失調(diào)所產(chǎn)生的活性氧（ROS），以保護(hù)細(xì)胞免受損傷。③Sirsuin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：沉默子信息調(diào)控因子2（Sir2）是保守的尼克酰胺核苷酸脫乙?；赋聊有畔⒄{(diào)控因子Sirsuin家族中的一員，在采取飲食限制延長(zhǎng)壽命的過(guò)程中具有重要作用。

因此，抑制有關(guān)信號(hào)通路，降低機(jī)體內(nèi)的活性氧（ROS）水平，增強(qiáng)mtDNA自我修復(fù)能力是有效抵抗線粒體衰老損傷的最佳對(duì)策。

1.4神經(jīng)內(nèi)分泌功能減退理論及增強(qiáng)的活性成分

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能減退理論由美國(guó)學(xué)者克利福德·芬奇（CliffordCliftonFinch）于1976年提出，認(rèn)為衰老時(shí)神經(jīng)元及相關(guān)激素的功能變化導(dǎo)致或調(diào)控著全身功能的退行性變化[3]。主要表現(xiàn)為：①激素降解率降低，通過(guò)反饋?zhàn)饔靡鸺に胤置跍p少。②內(nèi)分泌腺分泌的激素原發(fā)性減少。③激素受體數(shù)量減少且敏感性降低。④內(nèi)分泌系統(tǒng)在調(diào)節(jié)酶合成方面功能衰退。

利用活性原料激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)功能或補(bǔ)充體內(nèi)日益下降的激素水平，是抵抗神經(jīng)內(nèi)分泌衰退的有效途徑。

1.5非酶糖化衰老學(xué)說(shuō)及抗糖的活性成分

非酶糖化衰老學(xué)說(shuō)是法國(guó)學(xué)者路易斯·卡米拉·美拉德（LouisCamilleMaillard）1912年最先在加熱的食品上發(fā)現(xiàn)并總結(jié)提出的。近20年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，它在衰老領(lǐng)域作用的研究也越來(lái)越清楚。非酶糖化也稱Maillard反應(yīng)，是指還原糖在沒(méi)有酶催化情況下，與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸在經(jīng)過(guò)緩慢的反應(yīng)后，最終生成一系列的晚期糖化終末產(chǎn)物（AGEs）的過(guò)程。AGEs的生成過(guò)程很復(fù)雜，還原糖如葡萄糖上的羰基，與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)后形成Schiff堿（希夫堿）和Amadori（阿馬多里產(chǎn)物）產(chǎn)物，它們的性質(zhì)相對(duì)不穩(wěn)定，發(fā)生重排、降解，在此過(guò)程中，生成許多反應(yīng)性羰基化合物，其中包括了α-二羧基、氧化醛、3-脫氧葡糖醛酮（3-DG）、甲基乙二醛、乙二醛等物質(zhì)。它們通過(guò)氧化性或非氧化性途徑與蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，最終生成具有棕黃色、交聯(lián)性、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性質(zhì)的AGEs[25]，會(huì)加速皮膚真皮結(jié)締組織的斷裂，導(dǎo)致皺紋產(chǎn)生，造成皮膚衰老[26]。

同時(shí)，AGEs是一種劣質(zhì)蛋白質(zhì)，形成后不易分解，在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間堆積會(huì)引發(fā)糖尿病、心血管疾病、阿爾茲海默病等慢性疾病，是破壞皮膚中膠原蛋白的大敵。糖化現(xiàn)象主要存在于皮膚真皮層的纖維母細(xì)胞上，該部分的細(xì)胞主要負(fù)責(zé)產(chǎn)生彈力蛋白和膠原蛋白。真皮層自然留存下來(lái)的糖類會(huì)附著在纖維細(xì)胞上，形成約束物質(zhì)AGEs，導(dǎo)致纖維細(xì)胞間產(chǎn)生膠著并使得網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)渙散，失去對(duì)皮膚表面的支撐力，造成皮膚紋理變粗、產(chǎn)生皺紋。

蛋白糖基化分子機(jī)制包括：①在細(xì)胞外基質(zhì)中AGEs的積累導(dǎo)致膠原蛋白異常交聯(lián)，呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的改變，降低了結(jié)締組織的彈性，增加了膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)的硬度，以至于皮膚彈性喪失，皺紋形成；②AGEs可通過(guò)與其在細(xì)胞表面受體RAGEs的結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，核酸和脂質(zhì)也會(huì)成為受攻擊的靶標(biāo)，致使DNA突變，擾亂信號(hào)通路并降低細(xì)胞膜完整性；③相互作用還可激活NADPH氧化酶，從而增加細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激；④糖化還與細(xì)胞調(diào)控密切相關(guān)，例如干擾MAPK和PI-3k，從而干擾核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活；⑤在線粒體中，糖化也會(huì)干擾能量產(chǎn)生，進(jìn)而引起結(jié)構(gòu)變化并影響相變，最終導(dǎo)致膜可塑性和膜電位的改變。

利用活性原料對(duì)糖化中間產(chǎn)物或晚期糖化終末產(chǎn)物（AGEs）進(jìn)行淬滅，是抵御蛋白糖基化的有效途徑。

1.6慢性炎癥學(xué)說(shuō)及抗炎的活性成分

意大利學(xué)者克勞迪奧·弗朗切斯基（ClaudioFranceschi）于2000年首次提出“炎癥性衰老”概念[29]，炎癥刺激主要來(lái)源于受損或死亡細(xì)胞及細(xì)胞器（細(xì)胞碎片）產(chǎn)生的內(nèi)源性、異位或變性的分子，被固有免疫系統(tǒng)的受體所識(shí)別，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生炎癥應(yīng)答；機(jī)體在正常生理?xiàng)l件下產(chǎn)生上述分子，隨著年齡增長(zhǎng)會(huì)逐漸增加，且蛋白酶體對(duì)其自體吞噬或線粒體自噬清除作用逐漸下降；這種“自身免疫反應(yīng)”過(guò)程促進(jìn)慢性疾病的發(fā)生或發(fā)展，從而加速和加重局部及全身的衰老過(guò)程[30]。免疫衰老是指隨著年齡增長(zhǎng)，適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)下降，天然免疫應(yīng)答占主導(dǎo)地位其顯著特征是促炎遞質(zhì)的增加[31-33]，血清中炎性因子如白細(xì)胞介素（IL）-6，IL-8，腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平升高[34]，大量研究表明免疫衰老是炎癥性衰老的促發(fā)因素，被認(rèn)為與多數(shù)衰老相關(guān)疾病具有共同的炎癥基礎(chǔ)[35]。因此，炎癥被認(rèn)定為抗衰策略的主要靶點(diǎn)[36]。

首先，活性氧（ROS）水平上調(diào)會(huì)引起氧化應(yīng)激，損害細(xì)胞結(jié)構(gòu)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，加速皮膚衰老。活性氧（ROS）對(duì)細(xì)胞的氧化損傷觸發(fā)釋放TNF-α，其結(jié)合細(xì)胞表面受體激活核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）信號(hào)通路，導(dǎo)致其他炎癥因子的過(guò)度表達(dá)[37，38]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和炎癥因子（IL-1，IL-6和TNF-α等）合成上調(diào)，促使發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)。慢性炎癥進(jìn)一步加速氧化應(yīng)激反應(yīng)[39]，更多的活性氧（ROS）刺激細(xì)胞合成大量基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解真皮層最重要的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）膠原蛋白和彈性蛋白，引起真皮結(jié)締組織結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致皮膚衰老[40]。

其次，隨著活化DNA損傷應(yīng)答（DDR）的細(xì)胞不斷積聚，局部炎癥微環(huán)境最終進(jìn)展為全身性的促炎癥環(huán)境，加劇炎癥性衰老[41]。隨著年齡增長(zhǎng)，由于細(xì)胞修復(fù)體系對(duì)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的異常應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥和氧自由基協(xié)同引起DNA的損傷，自由基會(huì)損傷細(xì)胞和降解結(jié)構(gòu)成分，如膠原蛋白和彈性蛋白，導(dǎo)致皮膚形成皺紋以及包括癌癥在內(nèi)的皮膚疾病[42]。

最后，微炎癥理論認(rèn)為皮膚衰老是細(xì)胞受到內(nèi)源性或外源性因素作用的一系列慢性炎癥性損傷：受損細(xì)胞釋放促炎信號(hào)（如前列腺素、白三烯等），促炎信號(hào)結(jié)合肥大細(xì)胞并誘導(dǎo)釋放組胺和TNF-α，進(jìn)而刺激合成血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）；免疫細(xì)胞與ICAM-1結(jié)合后滲出至局部組織。免疫細(xì)胞趨化至局部后，釋放過(guò)氧化氫破壞靶細(xì)胞或組織；此過(guò)程中，周圍細(xì)胞也會(huì)受到損傷，從而誘發(fā)新一輪促炎信號(hào)釋放，形成持續(xù)性炎癥反饋循環(huán)；缺氧蛋白糖基化、神經(jīng)肽表達(dá)上調(diào)、激素水平失衡以及其他非損傷信號(hào)同樣刺激ICAM-1合成，目前認(rèn)為所有內(nèi)外源性皮膚衰老因素均有誘導(dǎo)ICAM-1合成的共性機(jī)制。皮膚衰老的微炎癥理論關(guān)注ECM變化，而ECM質(zhì)與量的改變導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)皺紋以及松弛下垂該理論解釋了膠原纖維紊亂、皮膚彈性喪失、真表皮交界扁平化以及毛細(xì)血管擴(kuò)張。ICAM-1促進(jìn)循環(huán)免疫細(xì)胞的真皮層趨化與聚集；免疫細(xì)胞釋放活性氧（ROS）和蛋白水解酶，破壞結(jié)構(gòu)纖維損傷常駐細(xì)胞。微炎癥理論針對(duì)皮膚衰老的核心是：炎癥對(duì)初始細(xì)胞損傷反應(yīng)起到關(guān)鍵破壞性作用，并加速皮膚的衰老。

利用活性原料靶向炎癥是抗炎抗衰的有效途徑。

1.7胰島素IGF-1學(xué)說(shuō)及抑制的活性成分

胰島素樣生長(zhǎng)因子（1Insulin/IGF-1）signaling（IIS）通路是由胰島素樣肽（ILPS）、胰島素/IGF-1受體（DAF-2）、磷脂酰肌醇3激酶（AGE-1/AAP-1/PI3K）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（PDK-1/AKT-1/AKT-2）及關(guān)鍵下游ForkheadBoxO轉(zhuǎn)錄因子（DAF-16）組成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，是一條典型的進(jìn)化保守的壽命通路。DAF-16是調(diào)控叉頭盒蛋白O亞家族（FOXO）信號(hào)通路的關(guān)鍵基因，參與線蟲的抗氧化防御系統(tǒng)、應(yīng)激系統(tǒng)及新陳代謝，是主要的壽命調(diào)節(jié)器，對(duì)壽命延長(zhǎng)起正向調(diào)節(jié)作用，可以整合IIS通路中的不同信號(hào)，DAF-16從上游被AKT激酶介導(dǎo)的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)中獲取磷酸化，抑制上游信號(hào)AGE-1并促進(jìn)下游靶基因SKN-1、SOD-3和CTL-2的表達(dá)。

IGF-1是一種由70個(gè)氨基酸組成的單鏈肽，主要由肝臟分泌并轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織，在結(jié)構(gòu)上類似于胰島素。因此，IGF-1能夠與胰島素受體（I-R）結(jié)合。此外，IGF-1是生長(zhǎng)激素（GH）的主要介質(zhì)。GH由垂體腺前庭垂體細(xì)胞產(chǎn)生，隨后被釋放到血液中以刺激IGF-的產(chǎn)生和釋放。IGF-1與細(xì)胞表面上的IGF-受體和胰島素受體結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子胰島素受體底物1（IRS1）蛋白的磷酸化。一旦IRS蛋白被磷酸化，它會(huì)作為信號(hào)分子進(jìn)入PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）/AKT（蛋白激酶B）信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)mTORC1的激活，抑制細(xì)胞自噬，最終導(dǎo)致壽命縮短與衰老，提示GH和IGF-1作為mTORC1的上游調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞生長(zhǎng)、自噬和代謝過(guò)程中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。

成纖維細(xì)胞衰老是皮膚衰老過(guò)程的主要驅(qū)動(dòng)因素。成纖維細(xì)胞釋放IGF-1，上調(diào)的IGF-1對(duì)表皮細(xì)胞增殖與分化的平衡調(diào)節(jié)。衰老成纖維細(xì)胞的線粒體功能障礙導(dǎo)致超氧陰離子產(chǎn)生增加，使得細(xì)胞內(nèi)IGF-1信號(hào)通路顯著降低。IGF-1通路的下調(diào)不僅抑制了真皮膠原合成，而且在DNA損傷引起的組蛋白家族成員X（γH2AX）和細(xì)胞周期素依賴性激酶（CDKs）蓄積增加下，表皮細(xì)胞進(jìn)一步加速衰老。

利用活性原料抑制IGF-1水平是抗衰的有效途徑。

1.8遺傳基因?qū)W說(shuō)及修復(fù)的活性成分

遺傳基因?qū)W說(shuō)主要從染色體及基因水平分析衰老現(xiàn)象。衰老是由某種遺傳程序確定并按時(shí)表達(dá)出來(lái)的生命現(xiàn)象。隨著年齡的增長(zhǎng)，修飾基因喪失、DNA甲基化減少、磷酸化反應(yīng)降低、端粒縮短、DNA自我修復(fù)能力下降、原癌基因和抑癌基因等調(diào)控異常導(dǎo)致染色體突變、正常細(xì)胞過(guò)度分化，從而導(dǎo)致出現(xiàn)衰老表現(xiàn)。

美國(guó)學(xué)者倫納德·海弗利克（LeonardHayflick）在1961年提出了遺傳衰老理論。該理論認(rèn)為生物成年以后，基因組內(nèi)特定的遺傳衰老程序啟動(dòng)，按時(shí)激活蛻變過(guò)程，逐漸展開，最終導(dǎo)致衰老死亡[43]。此理論現(xiàn)取得一些細(xì)胞和分子生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)：①隨著年齡增長(zhǎng)，修飾基因逐漸喪失，如DNA甲基化的減少，端粒的縮短，自體磷酸化阻礙等。②DNA自我修復(fù)功能出現(xiàn)障礙。③基因調(diào)控出現(xiàn)異常，如Spiering在皮膚成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)了DNA合成抑制因子，它通過(guò)抑制細(xì)胞DNA的合成引起細(xì)胞復(fù)制速度減慢老化[44]。

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)利用生物技術(shù)把活性DNA導(dǎo)入衰老細(xì)胞中，彌補(bǔ)衰老細(xì)胞遺傳基因的不足，是探索修復(fù)肌膚遺傳衰老的新方向。

此外，許多中草藥也具有一定的DNA修復(fù)功能，如枸杞子、人參、三七、刺五加、五味子等具有遺傳基因修復(fù)功能的天然中草藥成分。

1.9免疫功能減退學(xué)說(shuō)及增強(qiáng)的活性成分

免疫功能減退理論最早由美國(guó)學(xué)者羅伊·沃爾福德（RoyWalford）在20世紀(jì)60年代提出，認(rèn)為免疫系統(tǒng)有隨增齡變化的特點(diǎn)，從根本上參與正常脊椎動(dòng)物的老化，是老化過(guò)程中的調(diào)理裝置。衰老時(shí)免疫功能逐漸衰退，主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：①正常免疫功能減退：胸腺萎縮、纖維化，胸腺素分泌下降，免疫細(xì)胞減少，比例失調(diào)，免疫應(yīng)答阻滯，細(xì)胞免疫功能下降。②自身免疫反應(yīng)增強(qiáng)：體液免疫功能紊亂，機(jī)體對(duì)抗外來(lái)性抗原能力下降，而對(duì)抗自身細(xì)胞的能力提高。

給衰老機(jī)體注入胸腺素或健康機(jī)體的免疫細(xì)胞，是預(yù)防和推遲正常免疫功能衰退的一項(xiàng)重要途徑。此外，許多中草藥具有多方面多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)免疫功能的作用：黃芪、靈芝、香菇、銀耳、黨參等含有豐富的植物多糖，能增強(qiáng)抗體形成免疫細(xì)胞，促進(jìn)吞噬細(xì)胞功能。野玫瑰根能增加外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值，提高抗體生成細(xì)胞的光密度（OD）值。人參皂甙能促進(jìn)老年人淋巴細(xì)胞的增殖與分化，促使IL-2受體增加。大蒜素能明顯增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)小鼠T細(xì)胞轉(zhuǎn)化及增強(qiáng)自然殺傷（NK）細(xì)胞活性。眼鏡蛇毒因子能使外周血管白細(xì)胞吞噬和黏附功能顯著升高等。

Part2

結(jié)論與展望

本研究系統(tǒng)闡明，內(nèi)源性生理衰老途徑是驅(qū)動(dòng)皮膚自然衰老的核心機(jī)制；涉及端粒損耗、線粒體功能障礙及表觀遺傳失調(diào)等多維度生物學(xué)進(jìn)程。針對(duì)上述機(jī)制提出的靶向干預(yù)策略（如激活端粒酶、增強(qiáng)線粒體自噬、調(diào)控表觀遺傳修飾等），為開發(fā)高效抗衰活性成分提供了關(guān)鍵理論支撐。

未來(lái)研究需進(jìn)一步整合多組學(xué)技術(shù)與3D皮膚模型，深化對(duì)皮膚微環(huán)境內(nèi)基質(zhì)—細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)解析；同時(shí)探索內(nèi)源性衰老與光老化的協(xié)同效應(yīng)，建立跨尺度衰老評(píng)價(jià)體系。通過(guò)機(jī)制研究—成分篩選—功效驗(yàn)證的全鏈條創(chuàng)新，有望推動(dòng)抗衰老化妝品向精準(zhǔn)化、個(gè)體化、機(jī)理化方向突破。