復方磺胺甲噁唑及其代謝物血藥峰濃度與危重癥患者臨床療效及不良反應的相關性研究

中圖分類號R978.2 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）14-1775-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.14.15

ABSTRACT OBJECTIVE To analyze the correlation of the peak blood concentration （ ）of compound sulfamethoxazole （TMP/SMZ）and its metabolite N. acetyl sulfamethoxazole （NSMZ）with clinical efficacy and adverse reactions in critically ill patients.METHODSThedataofcriticallyillpatientstreatedwithTMP/SMZinvariousICUofHainanGeneralHospitalfrom December 2023 to January 2025wereretrospectivelycolected.Thepatients were divided intosuccessgroupandfailuregroup basednthetreatmentoutcome.Simplelinearregressonand Speamancorelationanalysiswereused toanalyzethecorelationof TMP c_max ，SMZ c_max ，andNSMZ c_max with clinical efficacy and adverse reactions.The receiver operating characteristic curve （ROC） was used to determine the cutoff values of c_max forpredicting the occurrence of adverse reactions. REsULTS Among critically ill patients with an acute physiology and chronic health evaluation I （APACHE- II） ?15 points 24h of check-in at ICU，SMZ c_max of success group was significantly higher than failure group （ （Plt;0.05 ）. The daily total dose of TMP/SMZ was positively correlated with TMP c_max and SMZ c_max （ ΔPlt;0.05 ）.TMP c_max was significantly correlated with hepatotoxicity and nephrotoxicity，SMZ c_max with hepatotoxicity，and NSMZ c_max with nephrotoxicity（ Plt; 0.05）.The cutoff values of TMP c_max for predicting nephrotoxicity andhepatotoxicity were 7.25μg/mL and 6.63μg/mL ，respectively. The cutoff value of SMZ c_max forpredicting hepatotoxicity was 138.00μg/mL ，and thatofNSMZ c_max forpredicting nephrotoxicity was 60.76μg/mL CONCLUSIONS Among criticallyill patients with an APACHE- I?15 points 24h of check-in at ICU，SMZ c_max is associated with treatment success.Hepatotoxicity risk significantly increases when TMP c_max≥6.63μg/mL or SMZ c_max≥138.00μg/mL ； nephrotoxicity risk significantly increases when TMP c_max?7.25μg/mL or NSMZ c_max?60.76μg/mL ： KEYWORDS compound sulfamethoxazole; N. -acetyl-sulfamethoxazole；critically ill patients；peak blood concentration；clinical efficacy；adverse reactions

復方磺胺甲噁唑（簡稱\"TMP/SMZ\"）由磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）和甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）按5：1的比例組合而成，其作用機制為SMZ作用于二氫葉酸合成酶，TMP選擇性抑制二氫葉酸還原酶；二者合用可使病原菌的葉酸代謝受到雙重抑制，干擾菌體蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮抗菌活性]。該藥臨床上用于治療由耶氏肺孢子菌、奴卡菌或嗜麥芽窄食單胞菌等引起的危重癥感染，臨床使用劑量主要依據(jù)其藥品說明書和相關指南，然而該藥存在劑量波動范圍大且抗菌藥物使用強度高等問題。同時，危重癥患者常伴有血流動力學紊亂、肝腎功能異?；虺霈F(xiàn)耐藥菌株，這些因素均會影響抗菌藥物濃度，而導致藥動學和藥效學變異，使劑量優(yōu)化面臨極大挑戰(zhàn)[2-4]。此外，危重癥患者使用TMP/SMZ可能出現(xiàn)由于TMP、SMZ及其代謝物N-乙?；前芳讎f唑（ N. -acetyl-sulfamethoxazole，NSMZ）累積引起的副作用，包括藥物疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀、急性腎損傷、肝毒性、血液學毒性、高鉀血癥以及電解質(zhì)紊亂等[5-7]

專家共識和群體藥動學模型研究顯示，對于使用TMP/SMZ的患者，通常以SMZ血藥峰濃度 （c_max）100～ 200μg/mL 作為評判臨床療效的標準，以SMZ c_maxgt;200 μg/mL 、TMP c_maxgt;8μg/mL NSMZ c_maxgt;75μg/mL 作為評判不良反應的標準8-10]。雖然，有研究評估了危重癥患者使用TMP/SMZ治療后的臨床療效及TMP/SMZ血藥濃度與不良反應的相關性[1-，但這些研究存在納入患者類型有限、未預測血藥濃度截斷值等不足。此外，NSMZ作為SMZ的關鍵代謝物，在藥理作用和毒性反應中可能扮演著重要角色?；诖耍狙芯吭u估了TMP 與危重癥患者臨床療效及不良反應的相關性，旨在為臨床精準用藥提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1資料來源

回顧性收集2023年12月至2025年1月海南省人民醫(yī)院重癥監(jiān)護室（intensivecareunit，ICU）使用TMP/SMZ治療的危重癥患者資料。本研究方案經(jīng)該院倫理委員會審核（倫理批準編號：醫(yī)倫研[2025]175號）。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準包括：（1）入住ICU使用TMP/SMZ治療3d后，血藥濃度達穩(wěn)態(tài)者；（2）同時檢測了TMP c_max，SMZc_max 和NSMZ c_max 者。

本研究的排除標準包括：（1妊娠期婦女；（2）治療依從性較差者；（3）用藥信息和臨床資料不完整者

1.3數(shù)據(jù)收集

收集患者的資料如下：患者的年齡、性別、身高、體重、藥物治療天數(shù)、入住ICU天數(shù)、TMP/SMZ每日單劑量、TMP/SMZ每日總劑量、入住ICU 24h 內(nèi)急性生理與慢性健康評分（Acute Physiologyand Chronic HealthEvaluation，APACHE-II）及序貫器官衰竭評分（Sequen-tialOrgan FailureAssessment，SOFA）、TMP c_max 、SMZc_max，NSMZc_ma 和不良反應發(fā)生情況等。

按治療后的療效分為成功組和失敗組。其中，臨床成功指感染癥狀完全緩解、體溫恢復正常、實驗室指標（如白細胞計數(shù)、C反應蛋白）恢復正常。臨床成功率 臨床成功例數(shù)/總例數(shù) ×100% 。

1.4 不良反應判定標準

采用Naranjo藥物不良反應評估量表評估TMP/SMZ與不良反應的相關性[2]。該量表包括10個條目，總分 ?9 分，為“肯定”； 5～8 分，為“很可能”； 1～4 分，為“可能”;0分，為“可疑”。將相關性評價結果為“肯定”“很可能”“可能”的不良事件作為與研究藥物存在潛在關聯(lián)，判斷為藥物的不良反應，并進行統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，使用GraphPadPrism9.5軟件繪圖。符合正態(tài)分布的計量資料以 表示，采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以 M（P_²⁵，P_⁷⁵） 表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比 （%） 表示，采用 χ² 檢驗或Fisher's精確檢驗。采用簡單線性回歸分析評估TMP c_max，SMZ c_max 、NSMZ c_max 與TMP/SMZ每日總劑量的相關性；通過Spearman相關分析評估TMP c_max 、SMZ c_max 、NSMZ c_max 與肝腎功能的相關性。按入住ICU24h內(nèi)的APACHE-Ⅱ進行成功組和失敗組患者血藥濃度的亞組分析。分析不同TMP c_max 、SMZ c_max 、NSMZ c_max 患者的不良反應發(fā)生情況及相關性。采用受試者工作特征曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC）預測發(fā)生不良反應時TMP、SMZ、NSMZ的 c_max 閾值。檢驗水準 α=0.05 。

2 結果

2.1 患者的基本資料

共納入30例患者，其中男性19例，女性11例。有18例為治療成功，臨床成功率為 60.0% 。失敗組患者的中位TMP/SMZ每日總劑量、SMZ c_max 均顯著低于成功組，入住ICU24h內(nèi)的APACHE-Ⅱ和SOFA均顯著高于成功組（ ?Plt;0.05 ）。兩組患者的年齡、性別等其他基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義！ （Pgt;0.05 。結果見表1。

2.2患者的不良反應發(fā)生情況與轉歸

正相關 （Plt;0.05 ）。NSMZ c_max 與TMP/SMZ每日總劑量無顯著相關性 P=0.996 ）。結果見圖1。

圖1 TMP c_max SMZ c_max NSMZ c_max 與TMP/SMZ每日總劑量的相關性分析結果

2.4TMP c_max 、SMZ c_max. NSMZ c_max 與肝腎功能的相關性分析

TMP c_max 、SMZ c_max 均與ALB呈正相關 （Plt;0.05） ，NSMZ c_max 與SCr呈正相關 （Plt;0.001 ），NSMZ c_max 與eGFR呈負相關 （Plt;0.001 ）。結果見表3。

表3TMP c_max 、SMZ c_max NSMZ c_max 與肝腎功能的相關性分析結果

ALT：丙氨酸氨基轉移酶;AST：天冬氨酸氨基轉移酶；ALB：白蛋白；SCr：血清肌酐;eGFR：估算腎小球濾過率。

2.5 入住 ICU24h 內(nèi)APACHE-Ⅱ的亞組分析結果

由于失敗組患者入住 ICU24h 內(nèi)的APACHE-Ⅱ顯著高于成功組（表1），故無法判斷危重嚴重程度對TMP/SMZ臨床療效的影響，因此以入住 ICU24h 內(nèi)的APACHE- I?15 分為指標[13-14]對患者進行亞組分析。結果顯示，入住 ICU24h 內(nèi)APACHE- I?15 分的患者中，成功組患者的SMZ c_max 顯著高于失敗組 P=0.034） ，兩組患者的TMP c_max，NSMZ c_max 比較，差異均無統(tǒng)計學意義 ?Pgt;0.05 ）。結果見表4。

2.6不同TMP c_max SMZ c_max NSMZ c_max 患者的不良反應發(fā)生情況及相關性分析

2.6.1 不同TMP c_max 患者的不良反應發(fā)生情況

隨著TMP c_max 血藥濃度的升高，患者的肝毒性發(fā)生率顯著增加（ P=0.008 ）。結果見表5。

表4入住 內(nèi)APACHE-Ⅱ的亞組分析結果 或 M（P_²⁵，P_⁷⁵）_.^. 1

表5不同 TMPc_max 患者的不良反應發(fā)生情況[例 （%） 1

2.6.2 不同SMZ c_max 患者的不良反應發(fā)生情況

隨著SMZ c_max 血藥濃度的升高，患者的過敏反應、腎毒性、肝毒性等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（ Pgt; 0.05）。結果見表6。

表6不同SMZ c_max 患者的不良反應發(fā)生情況[例 （%） 1

2.6.3不同NSMZ c_max 患者的不良反應發(fā)生情況

NSMZ c_maxgt;75μg/mL 患者的腎毒性發(fā)生率顯著高于NSMZ c_max?75μg/mL 者 Plt;0.001 。結果見表7。

表7不同NSMZ c_max 患者的不良反應發(fā)生情況[例 （%） 1

2.6.4TMP c_max 、SMZ c_max 和NSMZ c_max 與不良反應的相關性

腎毒性、肝毒性和血液毒性發(fā)生患者的TMP c_max 均顯著高于未發(fā)生者[腎毒性： （9.3±3.3）μg/mL vs.（ 5.9± 3.2） μg/mL ， P=0.032 ；肝毒性：（ （9.5±3.0） ） μg/mL VS.（ 5.4±2.9 ） μg/mL ， P=0.002 ；血液毒性：（ （10.4±2.9） μg/mL VS. （6.2±3.3）μg/mL ， P=0.042 ]，而電解質(zhì)紊亂和高鉀血癥發(fā)生患者的TMP c_max 比較差異無統(tǒng)計學意義?Pgt;0.05 ）。

肝毒性、血液毒性發(fā)生患者的SMZ c_max 均顯著高于未發(fā)生者[肝毒性： （160.9±68.1）μg/mL vs. （102.1± 63.6）μg/mL ， P=0.031 ;血液毒性： （197.4±107.7）μg/mL vs.（ 111.1±60.9）μg/mL P=0.039_- 1，而腎毒性、電解質(zhì)紊亂和高鉀血癥發(fā)生患者的SMZ c_max 比較差異無統(tǒng)計學意義 （Pgt;0.05 ）。

腎毒性發(fā)生患者的NSMZ c_max 顯著高于未發(fā)生者[（83.9±26.5）μg/mL VS. （31.7±13.5）μg/mL ， Plt;0.001] 而肝毒性、血液毒性、解質(zhì)紊亂和高鉀血癥發(fā)生患者的NSMZ c_max 比較差異無統(tǒng)計學意義 （Pgt;0.05） 。結果見圖2（由于只有1例患者發(fā)生過敏反應，故未對過敏反應進行分析）。

圖2發(fā)生與未發(fā)生不良反應患者的TMP c_max 和NSMZ c_max 分布差異圖

I：腎毒性；Ⅱ：肝毒性；ⅢI：血液毒性； IV ：電解質(zhì)紊亂；V：高鉀 血癥； a：Plt;0.05;b：Plt;0.001 0

2.6.5發(fā)生不良反應時TMP c_max 、SMZ c_max 和NSMZ c_max 的截斷值預測

ROC曲線預測結果（圖3）顯示，發(fā)生腎毒性和肝毒性時患者的TMP c_max 的截斷值分別為 7.25，6.63μg/mL 曲線下面積為 0.764[95%CI（0.576，0.952） ） P=0.049? 小0.841[95%C1（0.701，0.982）， P=0.004] ，敏感性分別為66.7%.88.9% ，特異性分別為 70.8%.71.4% 。這提示，TMP c_max?7.25μg/mL 時患者的腎毒性發(fā)生風險顯著增加，TMP c_max?6.63μg/mL 時患者的肝毒性發(fā)生風險顯著增加。

發(fā)生肝毒性時患者的SMZ c_max 的截斷值為138.00μg/mL ，曲線下面積為 0.735[95%CI（0.554，0.917） 。， P= 0.044]，敏感性為 66.7% ，特異性為 76.2% 。這提示，SMZc_max≥138.00μg/mL 時患者的肝毒性發(fā)生風險顯著增加。

發(fā)生腎毒性時患者的NSMZ c_max 的截斷值為60.76μg/mL ，曲線下面積為 0.944[95%CI（0.836，1.000） ， P= 0.001]，敏感性為 83.3% ，特異性為 95.8% 。這提示，NSMZ c_max≥60.76μg/mL 時，患者的腎毒性發(fā)生風險顯著增加（因發(fā)生血液毒性的患者例數(shù)較少，故未進行ROC分析）。

3討論

臨床研究顯示，入住ICU患者的死亡率可隨年齡增加而升高，年齡是導致患者死亡的獨立危險因素[1]。但本研究結果顯示，失敗組與成功組患者的年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義。Kasapoglu等認為，SOFA和APACHE-Ⅱ較高的患者死亡率更高。而本研究中，失敗組患者入住 ICU24h 內(nèi)的APACHE-II和SOFA顯著高于成功組。這表明，病情嚴重程度與臨床治療失敗密切相關。本研究中，兩組患者的中位TMP/SMZ每日單劑量均為 960mg ，但失敗組患者的中位TMP/SMZ每日總劑量顯著低于成功組。這表明，TMP/SMZ每日總劑量與臨床治療失敗顯著相關，提示劑量不足可能影響療效。

圖3TMP、SMZ、NSMZ的 c_max 的ROC曲線

TMP的達標濃度為 5～8μg/mL^[10] 。本研究中，腎毒性、肝毒性發(fā)生患者的TMP c_max 顯著高于未發(fā)生患者，均超過達標濃度。有研究認為，TMP/SMZ可能會增加急性腎損傷的發(fā)生風險[7-18]。本研究結果顯示，TMP c_max 對腎毒性和肝毒性的預測截斷值分別為 7.25，6.63 μg/mL 。這提示，TMP c_max 升高可能會增加肝腎損傷的發(fā)生風險。既往研究提示，TMP c_max 與血液毒性及高鉀血癥存在關聯(lián)[10]。本研究未發(fā)現(xiàn)TMP c_max 與高鉀血癥的關聯(lián)性。這可能與研究的人群特征不同以及患者存在不同的疾病情況有關。

既往研究以SMZ 100～200μg/mL 作為達標濃度[10]。本研究中，成功組患者的平均SMZ c_max 顯著高于失敗組，SMZ c_max 達標患者的臨床成功率更高，而SMZc_maxlt;100μg/mL 患者治療失敗的可能性更大。在入住ICU 24h 內(nèi)APACHE- I?15 分的危重癥患者中，成功組患者的SMZ c_max 顯著高于失敗組。這提示，較低的SMZ血藥濃度可能與治療失敗相關；對于危重癥患者，需監(jiān)測SMZ血藥濃度，確保達到達標濃度。在入住ICU 24h 內(nèi)APACHE-II lt;15 分的患者中，臨床失敗率為0，其原因可能為低危患者（APACHE- Ilt;15 分）的生理狀態(tài)較為穩(wěn)定，沒有嚴重的器官功能障礙或慢性健康問題，后續(xù)將擴大樣本量進一步驗證。既往研究報道，SMZ血藥濃度與肝毒性發(fā)生顯著相關[]。本研究結果顯示，SMZ c_max 對肝毒性的預測截斷值為 138.00μg/mL 。這提示，SMZ c_max≥138.00μg/mL 時，需警惕肝損傷的發(fā)生，及時調(diào)整劑量或停藥，并加強肝功能的監(jiān)測。

SMZ可通過N-乙?；D移酶代謝為NSMZ，該代謝物主要通過尿液排泄，可溶性比SMZ低，可引起結晶尿，而導致尿路梗阻和腎損傷[2]。有研究認為，NSMZ濃度 gt;75μg/mL 時易發(fā)生不良反應。本研究中，腎毒性發(fā)生患者的NSMZ c_max 顯著高于未發(fā)生患者，NSMZ c_max 與SCr升高和eGFR降低顯著相關。NSMZ c_max 對腎毒性的預測截斷值為 60.76μg/mL 。這提示，NSMZ c_max? 60.76μg/mL 時，需警惕腎損傷的發(fā)生。另外，腎功能不全患者可能因清除能力下降而導致NSMZ蓄積，臨床應注意監(jiān)測腎功能，根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，以避免腎毒性的發(fā)生。

綜上所述，對于入住ICU 24h 內(nèi)APACHE- I?15 分的危重癥患者，建議監(jiān)測SMZ血藥濃度，且SMZ c_max 應控制在 100～200μg/mL 。TMP c_max 與肝腎毒性顯著相關，SMZ c_max 與肝毒性顯著相關，NSMZ c_max 與腎毒性顯著相關。TMP c_max?6.63μg/mL?SMZc_max?138.00μg/mL 時，患者的肝毒性發(fā)生風險顯著增加；TMP c_max?7.25 μg/mL、NSMZ c_max≥60.76μg/mL 時，患者的腎毒性發(fā)生風險顯著增加。鑒于本研究為單中心研究，納入的樣本量較少，故所得結論尚需更多大樣本、多中心研究進一步驗證。

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