轉(zhuǎn)化消融：中晚期肝癌患者臨床治愈的新希望

肝癌由于早期無典型臨床癥狀，故大部分患者確診時，疾病已發(fā)展至中晚期，錯過了外科手術(shù)等根治性治療的機會，導(dǎo)致預(yù)后欠佳，死亡率高居所有腫瘤的第二位。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑等抗腫瘤新藥的問世，免疫聯(lián)合治療大大提高了肝癌的客觀緩解率和總生存率。以PD-L1/PD- ?1+ 貝伐珠單抗 （或其生物類似藥）為代表的方案聯(lián)合經(jīng)血管介入等局部治療，使得超過半數(shù)的中晚期肝癌患者能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤快速縮小的自標(biāo)，讓患者從不可手術(shù)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)；或者通過術(shù)前系統(tǒng)的輔助治療，使得腫瘤分期降低，讓部分中晚期肝癌患者亦可接受根治性的治療而獲得長期生存。

由于我國原發(fā)性肝癌患者絕大多數(shù)是在乙肝病毒、丙肝病毒、酒精等慢性病因長期“攻擊”肝臟的基礎(chǔ)上發(fā)生的，多合并不同程度的肝硬化、門靜脈高壓、肝功能損傷等情況；而繼發(fā)性肝臟腫瘤患者，由于既往曾經(jīng)接受過長時間原發(fā)腫瘤系統(tǒng)治療，或是腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致全身狀態(tài)欠佳等因素，往往不適合接受創(chuàng)傷較大的外科手術(shù)治療。于是，以微波、射頻、納米刀、氬氨刀等為代表的腫瘤局部微創(chuàng)消融手術(shù)，成為了肝臟腫瘤治療的主要手段，能夠達到跟外科手術(shù)效果類似的腫瘤消除效果。

《肝細(xì)胞癌全程管理中國專家共識（2023版）》指出：對中晚期肝癌及合并有門靜脈癌栓的患者，臨床研究結(jié)果顯示靶向藥物聯(lián)合消融可能進一步提高療效，延緩腫瘤進展。共識推薦：對中晚期肝癌及合并有門靜脈癌栓的患者，靶向治療聯(lián)合消融可能增強療效（證據(jù)等級Ia，推薦B）；消融聯(lián)合免疫治療可能具有協(xié)同作用（證據(jù)等級Ib，推薦B）。

隨著肝癌綜合治療范式的變化，在中國人民解放軍總醫(yī)院肝病醫(yī)學(xué)部主任陸蔭英教授的帶領(lǐng)下，我們于2020年初開始率先探索并實踐了肝臟腫瘤轉(zhuǎn)化消融的新型組合治療方案。經(jīng)過數(shù)年的實踐和總結(jié)，驗證了該方案的安全性和有效性。這一新型方案，為肝癌患者帶來了新的希望，有望改善更多患者的治療效果和生活質(zhì)量。

一、什么是轉(zhuǎn)化消融？

轉(zhuǎn)化消融并非單一技術(shù)，而是一種組合治療策略，核心目標(biāo)是：1.縮小腫瘤體積，通過靶向藥物或免疫治療抑制腫瘤生長，甚至讓大腫瘤減瘤；2.改善肝功能儲備，優(yōu)化患者身體狀況，使其能耐受后續(xù)根治性治療；3.創(chuàng)造手術(shù)或消融機會，在腫瘤縮小后，通過射頻消融、微波消融等微創(chuàng)技術(shù)徹底摧毀腫瘤。

二、肝臟腫瘤轉(zhuǎn)化消融治療有哪些組合方案？

轉(zhuǎn)化治療聯(lián)合根治性消融治療：患者肝臟原發(fā)病灶介入治療及靶免治療后，若原發(fā)病灶仍有活性且可達到局部A0消融條件的，可在上述轉(zhuǎn)化治療后轉(zhuǎn)為

根治性消融治療。

手術(shù)后復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)化聯(lián)合消融治療：在肝臟原發(fā)病灶切除術(shù)后，若肝內(nèi)復(fù)發(fā)、新發(fā)活性病灶可消融或可以通過分次消融達無瘤狀態(tài)的，可進行系統(tǒng)抗腫瘤轉(zhuǎn)化治療聯(lián)合局部消融。

轉(zhuǎn)化/手術(shù)后復(fù)發(fā)的消融補救治療：當(dāng)患者肝臟病灶經(jīng)綜合治療后，肝內(nèi)仍有活性病灶，且這些病灶可接受消融根治、減瘤治療的，在醫(yī)生評估治療獲益、安全性的前提下，可聯(lián)合局部消融進行補救治療。

三、轉(zhuǎn)化消融治療前，如何確定是否需要停用靶免藥物？

在肝臟腫瘤轉(zhuǎn)化消融治療前，確定是否需要停用靶免藥物是一個復(fù)雜且關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，轉(zhuǎn)化治療的靶向藥物、免疫藥物、化療藥物等可能對手術(shù)產(chǎn)生不良影響。比如，多數(shù)肝癌靶向藥物會抑制細(xì)胞的增殖、血管生成等組織修復(fù)再生過程，進而影響術(shù)后傷口愈合；部分靶向藥物可能影響患者的凝血功能，增加手術(shù)過程中的出血風(fēng)險；某些抗腫瘤藥可能會與其他藥物（毒麻藥、止血藥、血管活性藥物等）產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致藥物毒性增加、藥物療效降低等情況。一些抗腫瘤藥物可能導(dǎo)致肝腎功能損害，若術(shù)前評估發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常，需考慮停藥。我們經(jīng)過近5年的經(jīng)驗積累，總結(jié)出以下兩點：

1.術(shù)前停藥時間。根據(jù)藥物半衰期及患者整體情況，確定停藥時間。一般情況下，消融手術(shù)前需要停靶向藥3至7天，免疫藥物和化療藥物需停藥3天以上，方可進行手術(shù)治療。

2.具體停藥策略。術(shù)前與醫(yī)生充分溝通，了解患者的具體病情、治療計劃及停藥風(fēng)險。醫(yī)生需綜合評估患者的身體狀況、肝腎功能、免疫狀態(tài)及手術(shù)安全性，確定是否停藥及停藥時間；停藥后，需密切觀察患者的病情變化及不良反應(yīng)，及時調(diào)整治療方案；術(shù)后需繼續(xù)監(jiān)測患者的全身狀況、肝腎功能、免疫狀態(tài)及腫瘤復(fù)發(fā)情況，確定治療恢復(fù)時間和方案。

四、肝臟腫瘤消融治療圍術(shù)期管理

1.術(shù)前評估及處置

評估患者慢性疾病病史、肝病病史、肝硬化程度及肝功能狀態(tài)、病理分型；評估患者是否有門靜脈高壓、食道胃底靜脈曲張情況；評估腫瘤位置、大小及數(shù)量，是否臨近重要臟器、組織。如患者有膽腸手術(shù)史或病灶靠近膽囊、膽管、胃腸道、大血管等，術(shù)前需要保持大便通暢，必要時需要灌腸，進行腸道準(zhǔn)備。評估患者靶免治療或化療后有無不良反應(yīng)及免疫抑制情況，觀察白細(xì)胞及血小板等恢復(fù)情況。評估患者的心肺功能，控制血壓、血糖在正常范圍，如使用抗凝藥物，需在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下進行停藥或者替代治療；評估病人及家屬的心理狀態(tài)。根據(jù)患者的具體情況和手術(shù)需求，選擇適當(dāng)?shù)穆樽矸绞?。根?jù)評估結(jié)果制定綜合診療、護理方案。

2.術(shù)后常見并發(fā)癥的觀察及處置

（1）發(fā)熱。局部消融治療術(shù)后，腫瘤壞死相關(guān)發(fā)熱多為第1天開始，體溫波動在 37.5～38.5^°C ，一般2～7 天轉(zhuǎn)為正常，可予以物理降溫和藥物對癥處理。若體溫 gt;39^°C 且持續(xù) gt;7 天，需排除肝膿腫（可行超聲/CT引導(dǎo)下穿刺抽液），可經(jīng)驗性使用抗生素（如哌拉西林他唑巴坦）。發(fā)熱患者需及時更換汗?jié)褚挛?，注意保暖，做好皮膚護理及基礎(chǔ)護理。如體溫異常增高且合并寒戰(zhàn)、腹痛等癥狀，需警惕是否繼發(fā)其他臟器損傷、感染等。對于術(shù)前短期內(nèi)曾用過免疫藥物的患者，應(yīng)排除免疫相關(guān)性炎癥所致發(fā)熱，必要時可聯(lián)合應(yīng)用激素類藥物。

（2）疼痛。術(shù)后主要表現(xiàn)為局部術(shù)區(qū)脹痛，術(shù)后兩天內(nèi)疼痛較明顯，一般持續(xù) 3～5 天。應(yīng)密切觀察疼痛的部位、范圍、強度、持續(xù)時間及是否合并腹膜炎體征。若疼痛較劇烈，在排除腹腔內(nèi)出血、臟器損傷、穿孔等并發(fā)癥時，可應(yīng)用止痛劑。

（3）肝功能異常。主要原因包括治療前肝硬化程度重、肝功能差、消融范圍過大、損傷肝臟主要供血血管等，或者發(fā)生感染、出血等并發(fā)癥。需嚴(yán)格把握消融適應(yīng)證，積極保肝治療。對于術(shù)前短期內(nèi)曾有化療藥物、靶免藥物應(yīng)用史的患者，應(yīng)排除藥物所致急、慢性肝損傷，并予以相應(yīng)治療。

（4）惡心、嘔吐。主要與術(shù)中使用麻醉藥物有關(guān)，術(shù)后可以適當(dāng)使用止吐及保護胃黏膜藥物；術(shù)前短期內(nèi)有化療藥物應(yīng)用史的患者應(yīng)給予相應(yīng)藥物聯(lián)合治療。

（5）穿刺處滲血、皮膚損傷。注意觀察穿刺部位有無滲液、滲血，并保持穿刺點清潔干燥。如穿刺處發(fā)生滲血、滲液，應(yīng)及時更換敷料。如穿刺處發(fā)生燙傷，需評估燙傷程度，并進行相應(yīng)處理或涂抹燙傷膏。如穿刺部位出現(xiàn)紅腫或有膿液滲出，一般為傷口感染，應(yīng)進行抗炎、換藥等處理，并嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作。曾用過靶向藥物、化療藥物的患者，傷口愈合緩慢；短期內(nèi)用過免疫藥物的患者，傷口炎癥有可能惡化，處置過程中應(yīng)酌情給予相應(yīng)的調(diào)整和關(guān)注。

肝臟腫瘤的治療需要全病程、多學(xué)科協(xié)作；初始不可根治肝癌的局部聯(lián)合系統(tǒng)治療中，消融治療不可或缺；轉(zhuǎn)化成功后局部病灶進行根治性消融治療安全、有效；轉(zhuǎn)化手術(shù)后腫瘤再復(fù)發(fā)，消融治療是重要的補救手段；實時超聲造影是實現(xiàn)精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化A0消融的關(guān)鍵；轉(zhuǎn)化聯(lián)合局部消融能夠延長抗腫瘤藥物延續(xù)使用時間，減少治療線數(shù)更換，提升療效。圍手術(shù)期管理除了局部消融相關(guān)因素外，應(yīng)高度關(guān)注藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)和潛在風(fēng)險，給予患者個體化的臨床處置。

3.術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的管理

（1）出血。腹腔內(nèi)出血是微波消融術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥。一旦發(fā)生，需遵醫(yī)囑應(yīng)用止血藥物。同時嚴(yán)密觀察生命體征變化，注意有無腹腔內(nèi)出血征象。如出現(xiàn)心率增加、脈搏細(xì)速、血壓下降等異常情況，應(yīng)及時通知醫(yī)生并配合相應(yīng)的治療。

（2）胃腸穿孔。胃腸穿孔多發(fā)生在腫瘤臨近胃腸道的患者，其中以結(jié)腸穿孔最常見。典型表現(xiàn)為劇烈的腹部刀割樣疼痛，疼痛可迅速波及整個腹部，還可伴發(fā)熱、惡心、嘔吐等癥狀。對于消融后可能發(fā)生胃腸穿孔的高危人群，要嚴(yán)密觀察，爭取早日發(fā)現(xiàn)，局部包裹性穿孔可進行保守治療，或擇期手術(shù)修復(fù)治療，對游離性穿孔應(yīng)采取積極的外科治療。

（3）急性腎功能衰竭。消融治療后腎功能損傷較少見，可能會出現(xiàn)一過性血紅蛋白尿或肌紅蛋白尿，從而導(dǎo)致腎臟損傷，尤其是消融范圍較大時，更易發(fā)生腎功能損傷。對于這種情況，可采取堿化尿液和激素治療。

（4）膽系并發(fā)癥。膽道損傷并發(fā)癥多發(fā)生于肝門部腫瘤消融治療后，患者有臨床癥狀，但發(fā)生率低，主要是由于機械損害或熱損傷以及繼發(fā)感染所致。膽管損傷應(yīng)及時置管引流及抗感染治療，膽囊損傷應(yīng)及時進行抗感染治療，必要時采取膽囊穿刺引流或膽囊切除術(shù)。

（5）肝膿腫。肝膿腫是熱消融治療后較常見的并發(fā)癥，可引起敗血癥、感染性休克、多器官功能衰竭。發(fā)生肝膿腫的一個重要因素是膽道系統(tǒng)異常，如膽道系統(tǒng)感染、膽腸吻合、膽道支架以及不明原因的膽道積氣，另外糖尿病及高齡也是肝膿腫發(fā)生的危險因素。治療后的發(fā)熱可由腫瘤壞死吸收引起，不易于膿腫鑒別，但如果持續(xù)發(fā)熱或體溫高于 39^°C ，應(yīng)考慮膿腫形成，進行實驗室檢查或影像學(xué)檢查有助于診斷。肝膿腫一旦被診斷，采用穿刺引流和抗生素治療多可痊愈。

（6）胸膈并發(fā)癥。肝腫瘤熱消融治療后胸部并發(fā)癥日漸增多，包括氣胸、胸腔積液、血胸、膿胸、膈肌損傷及肺栓塞等。胸隔并發(fā)癥好發(fā)于腫瘤位置臨近膈肌的患者，血胸多因肋間血管或膈肌血管被穿刺電極損傷所致，胸腔積液多由膈肌損傷所致，隔肌受損嚴(yán)重者可導(dǎo)致膈疝或膈肌穿孔，膈肌穿孔可造成膿胸甚至膽汁漏。人工胸、腹水，特別是人工腹水可有效減少膈肌的損害，對膈頂部腫瘤進行消融治療時，應(yīng)實時監(jiān)控胸腔及膈下積液量，若超聲發(fā)現(xiàn)積液明顯增加、內(nèi)部有點狀回聲，這是血胸的表現(xiàn)，應(yīng)及時查找原因。治療后出現(xiàn)少量或中量胸腔積液可自行吸收，積液量較大時可行胸腔穿刺置管引流。

（7）腫瘤種植。腫瘤種植的常見原因包括治療前穿刺活組織檢查、反復(fù)穿刺、退針?biāo)俣冗^快、設(shè)置溫度不夠、腫瘤位于肝淺表部位以及中低分化癌的消融。掌握無瘤原則，按規(guī)范進、退針方法操作，重視針道的燒灼，可有效減少針道的轉(zhuǎn)移。

（8）定期復(fù)查?；颊叱鲈汉笮枰⒁庑菹ⅲ苊鈩×疫\動、勞累，保持良好的生活習(xí)慣和積極的心態(tài)。根據(jù)醫(yī)囑需要定期復(fù)查以評估治療效果和病情變化，如有需要，可以及時調(diào)整治療方案。

五、肝臟腫瘤轉(zhuǎn)化消融聯(lián)合系統(tǒng)治療的不良反應(yīng)管理

1.皮膚反應(yīng)

肝癌靶向藥物在治療過程中常常引起皮膚反應(yīng)，如手足綜合征、皮疹等。這些反應(yīng)可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)疼痛、紅腫、水腫等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。處理方法包括：保持皮膚清潔干燥，避免熱水浸泡，使用溫水洗浴，避免使用刺激性化妝品和洗滌劑。對于嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，可以考慮使用局部激素類藥物或其他抗炎藥物。

2.消化道反應(yīng)

肝癌靶向藥物治療還常常引發(fā)消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等。這些反應(yīng)可能導(dǎo)致患者食欲不振、體重下降等問題。處理方法包括：合理飲食，避免油膩食物和刺激性食物，多食用易消化的食物，適量進食，避免過饑或過飽。對于嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，可以考慮口服抗惡心藥物或?qū)ΠY治療。

3.血液系統(tǒng)反應(yīng)

肝癌靶向藥物還可能對血液系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，如白細(xì)胞減少、血小板減少等。這些反應(yīng)可能導(dǎo)致患者免疫力下降、易感染和出血等問題。處理方法包括：定期監(jiān)測血常規(guī)指標(biāo)，及時調(diào)整治療方案；避免感染，保持良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣；避免劇烈運動和外傷，防止出血。

4.肝功能損害

肝癌靶向藥物治療可能對肝功能產(chǎn)生不良影響，如肝酶升高、黃疸等。這些反應(yīng)可能導(dǎo)致肝功能受損，進而影響藥物代謝和排泄。處理方法包括：定期監(jiān)測肝功能指標(biāo)，及時調(diào)整治療方案；避免飲酒和使用肝毒性藥物；飲食清淡，避免油膩食物和刺激性食物，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。

總之，肝癌靶向藥物治療的不良反應(yīng)是不可避免的，但通過合理的處理方法可以有效減輕患者的不適感。在治療過程中，醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注患者的身體狀況和不良反應(yīng)，及時調(diào)整治療方案，并與患者進行積極地溝通交流。同時，患者也應(yīng)積極配合醫(yī)生的治療，保持良好的生活飲食習(xí)慣，以提高治療效果和生活質(zhì)量。

本文編輯 李永歡審核專家李明慧