光聲成像在甲狀腺癌精準診療中的研究進展

中圖分類號：R445.1文獻標識碼：A 文章編號：1000-503X（2025）03-0447-05

DOI：10.3881/j. issn. 1000-503X.16349

Research Progress of Photoacoustic Imaging in the Precision Diagnosis and Treatment of Thyroid Carcinoma

MA Jiaojiao ^{1，2，3} ，XI Xuehua1，2，DU Yang4，5， ZHANG Bo ^1，2，3

¹ Department of Ultrasound，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 1Ooo29，China ² National Center for Respiratory Medicine，National Clinical Research Center for Respiratory Diseases ， Institute of Respiratory Medicine of ChineseAcademy of Medical Sciences，Beijing 1OoO29，China （204號 ³ Chinese Academy of Medical Sciencesand Peking Union Medical Colege，Beijing 100730，China （204 ⁴ CAS Key Laboratory of Molecular Imaging，Instute of Automation， Chinese Academyof Sciencs，Beijing 100190，China （204 ^gt; University of Chinese Academy of Sciences，Beijing 10o080，China

Corresponding author：DU YangTel：O10-82618465，E-mail：yang. du@ia.ac.cn; ZHANG Bo Tel：010-84205417，E-mail：thyroidus@163.com

ABSTRACT： The incidence of thyroid cancer keeps rising globally，with the majority being papillary thyroid carcinoma （PTC），which has a favorable prognosis. However，some aggressive PTCs exhibit diferent clinical behaviors and higher mortalityrisks，with thegrowthrate surpassing thatof well-differentiated PTCandundiferentiated cancers.Therefore，achieving precise diagnosis and treatment of thyroid carcinoma presents a significantchalenge.Photoacoustic imaging is a molecular imaging technologythat integrates optical imaging andultrasound，providing imaging information on structure， function，and molecules. Moreover， it can utilize exogenous contrast agents to realize tumor treatment，such as photothermal therapy，serving as a promising technologyfor precise diagnosisand treatment of thyroid carcinoma.Researchers both domesticallyand internationally have explored the application of photoacoustic imaging in the precise diagnosis and treatment of thyroid tumors.This article reviews the research progress，elucidates the advantages and limitations of photoacoustic imaging in thediagnosisand treatment of thyroid carcinoma，and prospectson the precise diagnosis and treatment of this disease.

Key words：thyroid carcinoma；photoacoustic imaging；precision diagnosis and treatment；molecular imaging ActaAcadMed Sin，2025，47（3） ：447-451

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年遞增趨勢[1-3]，早期診斷和精準治療是降低其死亡率的關鍵。不同病理類型的甲狀腺癌在發(fā)病機制、生物學行為、組織學形態(tài)、臨床表現、治療方法以及預后等方面均存在顯著差異。分化型甲狀腺癌的生物學行為溫和，預后較好；未分化癌惡性程度極高，中位生存時間僅7～10個月；髓樣癌的預后居于兩者之間。近年來，甲狀腺癌患者的5年生存率有了顯著提升，這主要歸功于腫瘤早期診斷技術的不斷進步和治療方案的持續(xù)優(yōu)化。但同時也有研究表明，侵襲性甲狀腺乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）發(fā)病率的上升速度超過高分化的PTC和未分化癌。侵襲性PTC中的高細胞亞型占所有PTC的 5% ～11% ，其復發(fā)率約為 27.3% 、死亡率約為 6.7% ，并且在過去10年間患病率增加了 122% [4-5]。因此，迫切需要對PTC特定的組織學亞型進行早期精準診療[6]。但是，目前的臨床成像技術難以實現。分子成像技術是實現腫瘤精準診療的重要途徑，可以多尺度觀測和揭示疾病特征并指導開展相應治療[7]。光聲成像（photoacoustic imaging，PAI）原理是通過脈沖激光照射生物組織吸收光能后轉為熱能，進而導致組織熱彈性膨脹產生寬頻超聲波信號，經重建最終形成光聲圖像[8]。

1 PAI特點

PAI在結構成像、功能成像以及分子成像方面都有一定的優(yōu)勢。在結構成像方面，PAI可對甲狀腺、乳腺等淺表器官的生理及病理結構變化進行檢測；在功能成像方面，可利用PAI多光譜特性來監(jiān)測血氧水平，包括對含氧血紅蛋白、乏氧血紅蛋白以及血氧飽和度的變化進行動態(tài)成像；在分子成像方面，可以通過內源性和外源性對比劑，進行特異性分子成像，反映疾病變化過程中的分子信息。此外，由于血管的光學吸收邊界平滑，超聲成像產生的偽影能在PAI中得到顯著抑制，這一特性使PAI能夠與超聲有效融合，以提供更全面的多模態(tài)和多對比成像信息[7-9]。

PAI系統包括光學分辨率光聲顯微鏡、聲學分辨 率光聲顯微鏡和光聲斷層成像，其成像深度從 1mm 以內到幾厘米不等，分辨率介于 1～100μm 之間，采 用可見光至近紅外波段的激發(fā)光，適用于甲狀腺等淺 表器官的在體檢測[8]。

2PAI在甲狀腺癌診斷中的應用

超聲、CT、MRI、 ¹³¹I，¹⁸F -FDG-PET等影像學技術對甲狀腺癌的診斷、治療方式的選擇、療效評價、隨訪監(jiān)測等具有重要作用[10]。對于初次就診的患者，超聲檢查是評估甲狀腺結節(jié)風險的首選影像學手段[11-13]。對于持續(xù)/復發(fā)/轉移性甲狀腺癌患者，多種影像學方法的綜合應用可以更全面、準確地評估病情。PAI作為傳統成像方式的補充，兼具了光學成像靈敏度高和超聲成像空間分辨率高的優(yōu)點，能夠提供豐富的光學對比信息，揭示解剖、功能、分子和組織學的細節(jié)特征[8]，近年來在甲狀腺疾病診斷領域展現出重要的研究價值。Dogra等[14]于2014年創(chuàng)新性地將多光譜PAI技術應用于甲狀腺結節(jié)的體外鑒別診斷，通過對50例手術切除甲狀腺樣本進行多光譜PAI掃描，成功構建了脫氧血紅蛋白、氧合血紅蛋白、脂質及水分子等關鍵生物標志物的分布圖譜；研究采用高精度圖像配準技術將PAI色基分布圖與組織病理切片進行空間對應分析，結果顯示多光譜PAI在甲狀腺組織鑒別診斷中具有顯著優(yōu)勢。隨后，Yang等[15和Dima等[16]相繼開展了具有臨床轉化意義的在體甲狀腺PAI-超聲雙模態(tài)成像研究，結果顯示相較于傳統彩色多普勒超聲，PAI在甲狀腺大中血管及微血管網絡的顯像方面展現出顯著的空間分辨率優(yōu)勢，尤其對超聲難以檢測的毛細血管級血流具有獨特的識別能力。通過多光譜解析技術可以獲取病灶區(qū)域脫氧血紅蛋白、脂質及水分子等關鍵功能參數的定量分布信息，這些參數與病理分級之間呈顯著相關性，為甲狀腺結節(jié)良惡性鑒別提供了客觀的分子影像學依據。Roll等[17開發(fā)了一種手持式實時多光譜PAI掃描儀，可實現甲狀腺疾病的床旁快速功能成像，臨床試驗數據顯示，Graves病患者的甲狀腺實質脫氧血紅蛋白濃度較健康對照組升高 41.2% ，而脂質含量下降29.8% ；惡性結節(jié)的血紅蛋白氧飽和度顯著低于良性結節(jié)，且脂質-水分子比值較良性組降低。該系統通過建立半定量化的參數矩陣，提高了甲狀腺影像診斷準確率，充分展示了其在優(yōu)化臨床決策中的技術優(yōu)勢。為進一步推進PAI的臨床轉化，Kim等[I8]于2021年創(chuàng)新性地將多參數PAI與美國甲狀腺協會（Ameri-canThyroidAssociation，ATA）指南深度融合，建立了PAI-ATA復合評分系統，該研究采用多光譜PAI對52例患者的甲狀腺結節(jié)（惡性23例，良性29例）進行血氧代謝分析，構建基于血紅蛋白氧飽和度、脫氧血紅蛋白空間異質性指數及脂質－水分子比值的多參數診斷模型，結果顯示PAI－ATA復合評分系統在驗證隊列中表現出優(yōu)異的診斷性能（敏感度 83% ，特異度 93% ），可有效減少過度診斷和不必要的細針抽吸活檢（fine-needleaspiration，FNA），同時通過PAI引導的靶區(qū)定位可提高FNA診斷的準確性。PAI顯像劑包括內源性生色團和外源性對比劑兩種類型。內源性生色團主要包括血紅蛋白、黑色素、水和脂質等。外源性對比劑需要人工合成，包括靶向性的外源性分子探針或特異性對比劑，可檢測相應的腫瘤分子標志物或異常代謝功能[19]。研究表明，內源性生色團具有生物相容性好、來源豐富、不干擾生理過程、顯像效果良好、臨床使用無需復雜的監(jiān)管審批等優(yōu)點，且能夠提供足夠的組織和功能信息，在甲狀腺癌精準診斷中具有良好的應用前景[17-18]。

3PAI在甲狀腺癌治療中的應用

在甲狀腺癌的治療方面，分化型甲狀腺癌一般采用傳統治療方法，包括手術、 ?¹³¹I 放療以及內分泌治療等，其治愈率較高。但是目前針對侵襲性PTC和未分化癌尚無有效的治療手段，單一或聯合的傳統治療方法都無法控制疾病進展，國內外學者正在積極探索新型的治療方式。PAI外源性對比劑不僅能進一步提高成像分辨率、對比度和穿透深度，還能夠拓展PAI的生物醫(yī)學應用范圍[20-21]。利用外源性對比劑（納米探針等），PAI可以進一步指導疾病的治療，包括藥物的靶向遞送和控釋、光熱治療以及手術導航等，其中以PAI聯合光熱治療的研究最為廣泛[22-23]。

近年來，針對甲狀腺癌的PAI和光熱治療的診療一體化納米分子探針取得重要進展。Ma等[23]成功合成了新型多功能的聚吡咯納米材料，其既具有PAI效應，也具備光熱治療效果，同時還能實現化療藥物的靶向遞送。通過PAI技術能夠顯示納米材料在腫瘤處的特異性聚集情況，并指導局部光熱治療，從而達到療效的最佳化。Zhang等[24研發(fā)出一種由近紅外光觸發(fā)、介孔二氧化硅包覆金納米棒、同時負載天然辣椒素（capsaicin，Cap）的光熱材料Cap- Au（ω MSNs，實驗結果顯示Cap- Au（ω MSNs能有效誘導甲狀腺癌細胞凋亡，降低腫瘤細胞的侵襲性。PAI聯合光熱治療的診療一體化納米分子探針可以實現以分子成像為基礎的靶向治療，在甲狀腺癌的精準診療方面顯示出獨特的優(yōu)勢和良好的應用前景。然而，受限于納米分子探針構成材料潛在的生物安全性和毒性風險，當前研究仍主要集中于臨床前動物實驗階段，其向臨床應用轉化仍面臨生物相容性驗證、長期毒理評估等挑戰(zhàn)[25-27]。

4PAI在甲狀腺癌診療中應用的局限性

PAI在甲狀腺癌診療中的應用日益廣泛，但與其他成像方式一樣，也具有一定的局限性，主要包括以下幾個方面：（1）穿透深度：由于激發(fā)光的衰減，PAI在生物組織中的成像深度通常限制在 4～5cm ，對于較大腫瘤不能顯示完整，使用具有更高水平脈沖能量的激光器或高靈敏度的超聲波檢測器可以進一步增加成像深度。（2）聲阻抗匹配：由于聲阻抗不匹配，PAI系統檢測到的超聲波會在軟組織、骨骼和氣體之間的界面處產生強烈的反射和失真。（3）量化準確度：光譜PAI的量化精度需要改進。特定發(fā)色團吸收系數的精確測量取決于對局部光通量的準確估算，而光通量與光聲信號強度呈正相關。然而，由于光在組織中傳播的衰減，使得局部光通量難以預測，尤其是在深層組織位置[28]。因此，PAI在全面評估甲狀腺病變，尤其當甲狀腺出現腫大時，存在不足。此外，甲狀腺癌往往伴有頸部淋巴結轉移，而PAI在評估深部淋巴結轉移方面常受到限制。PAI在檢測甲狀腺微小病變、分析甲狀腺癌的生物學特性（如生長速度和侵襲性），以及區(qū)分甲狀腺癌的不同亞型（如濾泡癌、髓樣癌）方面也存在一定的局限性。

5PAI在甲狀腺癌診療中的發(fā)展前景

PAI結合了光學、超聲、力學、電子學和計算機科學等多學科技術，在甲狀腺癌診療中具有良好的發(fā)展前景。未來PAI系統的性能可以通過以下幾個方面得以改善[28-29]：（1）更專業(yè)的激光系統：在PAI系統中激光脈沖的能量、成像深度和視野大小之間存在一種平衡關系，即提高其中某個指標可能會影響其他指標。目前大多數PAI系統采用的脈沖激光器并不是專門為PAI設計的，因此還有改進的空間。通過優(yōu)化激光系統的設計，可以提升其性能，同時降低成本。（2）更靈敏的超聲波換能器：隨著超聲波換能器靈敏度的提高，PAI可能檢測到深層組織的微弱光聲信號。盡管生物醫(yī)學成像領域當前主要采用壓電換能器，但電容式和壓電式微機械超聲波換能器因其體積小、與集成電路高度兼容性等優(yōu)點，正在迅速發(fā)展。這些新型換能器有望顯著提升PAI系統的性能，使其能夠實現更深層次的組織成像，同時大幅改善成像質量。（3）更先進的圖像重建算法：傳統的反投影重建算法由于易于實現和性能可靠而被廣泛使用。近年來，研究人員正致力于開發(fā)和研究迭代重建、機器學習等更為復雜先進的算法，旨在提升圖像質量。這些算法尤其專注于減少重建圖像時對大量高密度采樣數據、靜正無運動的被試條件以及均勻聲學特性環(huán)境的依賴。基于以上技術革新，PAI在甲狀腺癌精準診療中的應用前景愈發(fā)廣闊。

綜上，PAI作為一種融合光學和超聲的分子成像技術，不僅能夠提供關于甲狀腺腫瘤的結構、功能和分子層面的多維度信息，還能通過外源性對比劑的應用，進一步實現腫瘤的精準治療，如光熱治療等。隨著技術的進步，PAI的分辨率和成像速度有望得到顯著提升，同時設備的成本也可能逐漸降低，使其在更多醫(yī)療機構中得以普及。此外，隨著臨床研究的不斷深入，PAI在甲狀腺癌診療中的有效性和安全性將得到更充分地驗證，標準化的操作流程也將逐步建立。因此，PAI在甲狀腺癌的精準診療中將發(fā)揮越來越重要的作用。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明馬姣姣、席雪華：參與論文選題和設計、完成文獻檢索和篩選、起草論文、按照編輯部修改意見進行核修、對擬發(fā)表文稿進行最后的審閱和定稿；杜洋、張波：指導論文選題和設計、對重要學術性內容做出關鍵性修訂

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（收稿日期：2024-09-04）