瑞馬唑侖在臨床應(yīng)用中的安全性和有效性研究進(jìn)展

ResearchProgress on the Safetyand Efficacy of Remimazolam in Clinical Application/LIU Shuai， ZHANG Weiwei.//Medical Innovationof China，2025，22（17）：161-165

[Abstract]Remimazolam is a very short-acting intravenous benzodiazepine （BZD） drug developed by the pharmaceutical company PAION AG.In clinical application， compared with other anesthetic and sedative drugs， suchas MidazolamandPropofol，Remimazolamhas theadvantagesofrapidonset，highclearancerate，shortduration ofaction，quickrecovery，stablehemodynamicsandsmallrespiratoryinhibitoryeffct.Thisarticlereviewsthe pharmacological characteristics and clinical application research of Remimazolam，providing a reference for safe clinical medication.

[Key words] Remimazolam Safety Efficacy

First-author'sddress：epartmentofnesthesiology，inzhouedicalUversityHospital，hou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.17.037

在安全性方面，瑞馬唑侖（Remimazolam，CNS7056）的血流動(dòng)力學(xué)作用穩(wěn)定，對呼吸和心血管系統(tǒng)的抑制作用較小]。同時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)特性使得長時(shí)間或大量輸注使用也不易發(fā)生蓄積，肝腎功能不全的患者也顯示出較好的耐受性。此外，瑞馬唑侖的特異性拮抗劑氟馬西尼可快速逆轉(zhuǎn)其鎮(zhèn)靜作用[2，進(jìn)一步提高了其安全性。在有效性方面，瑞馬座侖起效快、代謝快、鎮(zhèn)靜恢復(fù)快，適用于各種需要快速鎮(zhèn)靜和恢復(fù)的場景，如無痛內(nèi)鏡診療術(shù)、全身麻醉誘導(dǎo)及維持等。多項(xiàng)臨床研究顯示，瑞馬唑侖在達(dá)到深度鎮(zhèn)靜的同時(shí)也能保持患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，且蘇醒迅速，恢復(fù)良好。此外，瑞馬唑侖還具有水溶性好、注射痛發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，提高了患者的舒適度和滿意度。

1瑞馬唑侖的藥理學(xué)特征

瑞馬唑侖是一種新型苯二氮草類（benzodiazepine，BZD）藥物，其與咪達(dá)唑侖有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，對γ- 氨基丁酸A型受體（ γ -aminobutyric acid type Areceptor，GABAAR）具有高親和力和高選擇性，但對其他位點(diǎn)無顯著親和力。GABAAR廣泛分布于大腦中，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性方面起著重要作用，當(dāng)受體被激活時(shí)，氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)元超極化，從而抑制其放電活動(dòng)并降低神經(jīng)系統(tǒng)的整體興奮性。當(dāng)瑞馬唑侖與這些受體結(jié)合時(shí)，可增強(qiáng)GABA對受體上的結(jié)合位點(diǎn)的親和力，這又反過來增強(qiáng)GABA的抑制作用，導(dǎo)致神經(jīng)元超極化和神經(jīng)元興奮性降低。

瑞馬唑侖為器官非依賴性代謝，主要通過血液中非特異性酯酶迅速水解為無活性羧酸代謝物唑侖丙酸（CNS7054），繞過細(xì)胞色素依賴性肝臟途徑（特別是細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝）的作用。從軟藥物設(shè)計(jì)的角度來看，藥物學(xué)家受到瑞芬太尼結(jié)構(gòu)的啟發(fā)[3，其藥效學(xué)特征與咪達(dá)唑侖非常相似，而其藥代動(dòng)力學(xué)特性與瑞芬太尼相似。CNS7054主要通過腎臟排泄消除，但在健康個(gè)體和終末期腎病患者之間未觀察到瑞馬唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)存在顯著差異，瑞馬唑侖可用于不同程度腎功能損害的患者，無需任何劑量調(diào)整[4。與CNS7056相比，CNS7054與GABAAR的親和力至少低300倍[，這就是瑞馬唑侖超短效作用的原因。瑞馬唑侖的超短作用持續(xù)時(shí)間是其藥理學(xué)特征的另一個(gè)標(biāo)志，這一特征可以潛在地降低術(shù)后恢復(fù)時(shí)間延長的風(fēng)險(xiǎn)及作用時(shí)間長可能出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥。研究表明瑞馬唑侖的清除率快[總體平均值 =（70.3±13.9）L/h] 且分布適中[平均穩(wěn)態(tài)分布容積為（ 34.8±9.4 ）L]，其清除率是咪達(dá)唑侖的3倍[（ 23.0±4.5）L/h] ，而咪達(dá)唑侖的體內(nèi)平均停留時(shí)間是瑞馬唑侖的7倍（ 3.6h VS0.51h ），此外，該研究還表明體重與瑞馬唑侖在全身的清除率沒有明確相關(guān)性[。

2瑞馬唑侖的臨床應(yīng)用

2.1瑞馬唑侖與內(nèi)窺鏡手術(shù)鎮(zhèn)靜

內(nèi)窺鏡手術(shù)最常用的鎮(zhèn)靜劑包括丙泊酚、咪達(dá)唑侖和阿片類藥物，大量研究表明，與這些鎮(zhèn)靜劑相比，瑞馬唑侖具有更高的安全性。瑞馬唑侖在食管胃十二指腸鏡檢查（esophagogastroduodenoscopy，EGD）結(jié)腸鏡檢查、支氣管鏡檢查和內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）期間的程序性鎮(zhèn)靜中顯示出極好的安全性。2.1.1胃腸鏡檢查胃腸鏡檢查是診斷和治療消化道疾病的重要檢查，是一種侵入性檢查，普通胃腸鏡檢查不可避免地會(huì)給患者帶來不適，因此，無痛胃腸鏡檢查因其舒適性高越來越受歡迎。就目前而言，丙泊酚依然是無痛胃腸鏡檢查中使用的主要靜脈麻醉藥物，但其心血管反應(yīng)、注射痛、呼吸抑制等并發(fā)癥在一定程度上降低了患者和醫(yī)務(wù)人員的滿意度。一項(xiàng)單中心、前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在上消化道內(nèi)窺鏡檢查中，丙泊酚的鎮(zhèn)靜成功率為 100% ，瑞馬唑侖各組鎮(zhèn)靜成功率分別為 91% （ 0.2mg/kg ）、 93% （ 0.3mg/kg ）和 100% （ 0.4mg/kg ），后兩組與丙泊酚無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且瑞馬唑侖組檢查期間低血壓的發(fā)生率低于丙泊酚組。但 0.4mg/kg 的劑量使得患者術(shù)后眩暈發(fā)生率明顯較高，鎮(zhèn)靜恢復(fù)時(shí)間延長，其眩暈發(fā)生率（ 41% ）和鎮(zhèn)靜恢復(fù)時(shí)間[（ 13.2±3.4）min] 與其他三組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。Ahmer等的一項(xiàng)Meta分析共7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，納人1466例行胃腸鏡檢查的患者（瑞馬唑侖731例，異丙酚735例）。該分析表明丙泊酚的意識(shí)喪失時(shí)間顯著縮短（ Plt;0.000 01 4項(xiàng)研究，784例患者），首次給藥后鎮(zhèn)靜成功率更高（ P=0.05 ，5項(xiàng)研究，1271例患者）。瑞馬唑侖報(bào)告的心動(dòng)過緩（ P=0.02 ，5項(xiàng)研究，1323例患者）低氧血癥（ Plt;0.000 01 ，6項(xiàng)研究，1389例患者）和注射部位疼痛（ Plt;0.00001 ，5項(xiàng)研究，1184例患者）風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低。這表明丙泊酚表現(xiàn)出相對優(yōu)越的療效，而合適劑量的瑞馬唑侖表現(xiàn)出相對優(yōu)越的安全性。因此，在未來的臨床應(yīng)用中需要對不同應(yīng)用場景中的最佳劑量進(jìn)行研究，以驗(yàn)證其有效性及安全性。

2.1.2ERCP近年來，ERCP已成為診斷和治療膽胰疾病不可或缺的微創(chuàng)干預(yù)措施。目前，ERCP大多在靜脈鎮(zhèn)靜下進(jìn)行，這有助于維持自主呼吸。患者通常處于俯臥位或半俯臥位，這種體位可能引起肺通氣的血流動(dòng)力學(xué)和生理變化，并可能增加手術(shù)過程中呼吸道管理的難度。瑞馬座侖以其自身的優(yōu)勢提供了一種新的選擇，但目前瑞馬唑侖在ERCP中的應(yīng)用研究相對較少。Tan等研究發(fā)現(xiàn)， 0.239mg/kg 瑞馬唑侖聯(lián)合 0.1μg/kg 舒芬太尼誘導(dǎo)麻醉可以滿足接受ERCP患者的鎮(zhèn)靜和麻醉需求。另一項(xiàng)518例患者參與的隨機(jī)對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用瑞馬唑侖的ERCP患者在深度鎮(zhèn)靜下表現(xiàn)出較少的呼吸抑制事件，當(dāng)與阿芬太尼聯(lián)合給藥時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)于丙泊酚[0]。Yi等[發(fā)現(xiàn)，相較丙泊酚聯(lián)合芬太尼，在ERCP中應(yīng)用瑞馬唑侖聯(lián)合艾司氯胺酮可縮短術(shù)后蘇醒時(shí)間，降低低血壓、低氧血癥、呼吸抑制及惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)發(fā)生率，這可能是由于艾氯胺酮循環(huán)興奮性有效維持了ERCP患者血流的穩(wěn)定性所致。

2.1.3纖維支氣管鏡檢查纖維支氣管鏡檢查對于各種呼吸道疾病的診斷和治療具有重要意義。局部麻醉和必要的鎮(zhèn)靜可以減少操作引起的焦慮、煩躁不安、疼痛、咳嗽和呼吸困難，從而使檢查更順利地進(jìn)行。咪達(dá)唑侖常用于支氣管鏡檢查的鎮(zhèn)靜，然而，咪達(dá)唑侖半衰期較長，導(dǎo)致神經(jīng)精神功能恢復(fù)較晚，瑞馬唑侖作為一種全新的超短效鎮(zhèn)靜劑，可以彌補(bǔ)當(dāng)前支氣管鏡檢查中鎮(zhèn)靜策略的缺點(diǎn)。研究表明，與咪達(dá)唑侖相比，瑞馬唑侖是支氣管鏡檢查充分鎮(zhèn)靜有效且安全的選擇，其起效時(shí)間短，神經(jīng)精神恢復(fù)快，且瑞馬唑侖組的患者滿意度明顯高于咪達(dá)唑侖組[2。丙泊酚也常用于支氣管鏡檢查，另一項(xiàng)研究表明，注射用 0.2mg/kg 瑞馬唑侖在支氣管鏡檢查中，鎮(zhèn)靜有效且安全[13]。與 2mg/kg 丙泊酚相比，它在注射疼痛和循環(huán)系統(tǒng)效應(yīng)方面表現(xiàn)出更好的效果，但意識(shí)完全喪失和恢復(fù)需要稍長的時(shí)間。

2.2瑞馬唑侖與全身麻醉2.2.1麻醉誘導(dǎo)全身麻醉期間的低血壓與不良后果有關(guān)，既往研究表明，術(shù)中低血壓及低血壓時(shí)間長與非心臟手術(shù)患者急性腎損傷（acute kidneyinjury，AKI）和心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[14]。在麻醉誘導(dǎo)中，瑞馬唑侖與丙泊酚具有相當(dāng)?shù)挠行?，但瑞馬唑侖不良事件發(fā)生率較低。丙泊酚在下肢骨科手術(shù)老年患者（ ?60 歲）的麻醉誘導(dǎo)中起效快，但對血流動(dòng)力學(xué)的影響大于瑞馬唑侖，具體表現(xiàn)為血壓下降、心率降低、持續(xù)心輸出量（cardiacoutput，CO）和心排血指數(shù)（cardiacindex，CI）降低、體循環(huán)阻力（systemic vascular resistance，SVR）升高。這兩種藥物與舒芬太尼合用可有效抑制氣管插管反應(yīng)，可用于老年輕度高血壓患者的麻醉誘導(dǎo)，但瑞馬唑侖對血流動(dòng)力學(xué)的影響更小[15]。與丙泊酚相比，瑞馬唑侖通過減少血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，使全身麻醉下的心臟手術(shù)患者受益，此外，瑞馬唑侖可以降低手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)且對呼吸功能的影響較小，從而減少心臟手術(shù)患者麻醉相關(guān)的不良事件[16。與丙泊酚相比，瑞馬唑侖應(yīng)用于乳腺癌高血壓患者中，麻醉誘導(dǎo)后低血壓發(fā)生率較低，且誘導(dǎo)期間的最小平均動(dòng)脈壓高于丙泊酚組，這種差異是顯著的[7]。在行經(jīng)股動(dòng)脈導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換的20歲以上患者中，瑞馬唑侖麻醉誘導(dǎo)的低血壓發(fā)生率為 11.9% ，相較丙泊酚的 21.6% 低（ P=0.01 ），說明基于瑞馬唑侖的全靜脈麻醉在主動(dòng)脈瓣狹窄患者的麻醉誘導(dǎo)中可以安全使用[8]。然而，在另一項(xiàng) ?80 歲的老年患者研究中，瑞馬唑侖和丙泊酚的低血壓發(fā)生率分別為72.1% （31/43）、 72.7% （32/44）[9]，該研究表明瑞馬唑侖并未降低 ?80 歲患者全身麻醉誘導(dǎo)后低血壓的發(fā)生率，當(dāng)然這需要更多的臨床研究來證實(shí)。

2.2.2麻醉維持Fechner等[20的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究對象均為ASA分級ⅡI、V級患者，發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖在維持麻醉方面不劣于丙泊酚，在麻醉誘導(dǎo)后低血壓的發(fā)生率方面優(yōu)于丙泊酚。之所以選擇這類患者，是因?yàn)樗麄儑中g(shù)期低血壓及其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，強(qiáng)調(diào)了瑞馬唑侖在高風(fēng)險(xiǎn)患者隊(duì)列中的潛在益處。Shimamoto等[21]對瑞馬唑侖麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持后延遲拔管的相關(guān)因素進(jìn)行了探討，他們發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)（BMI）大于 22kg/m² 、年齡大于79歲和血漿白蛋白濃度低于 3.6g/dL 與延遲拔管有關(guān)。雖然這些數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)針對小隊(duì)列（ n=65 ）患者的單中心研究，但它揭示了瑞馬唑侖全身麻醉下患者拔管時(shí)間延長的潛在預(yù)測因子。Shi等[22報(bào)道，瑞馬唑侖組的恢復(fù)時(shí)間和拔管時(shí)間均明顯短于丙泊酚組。但最近的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告稱，兩者之間睜眼時(shí)間和拔管時(shí)間沒有差異[23]。盡管在以上文獻(xiàn)中，瑞馬唑侖的恢復(fù)特性顯示出相互矛盾的結(jié)果，然而，這種差異范圍為 1～5min 不等，這在臨床實(shí)踐中可能沒有具體意義。

2.3瑞馬唑侖與重癥監(jiān)護(hù)病房（intensivecareunit， ICU）鎮(zhèn)靜

鎮(zhèn)靜是ICU治療的基石， gt;85% 的ICU患者需要鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)靜藥物常用于提高患者氣管插管、機(jī)械通氣、侵入性操作的耐受性，并控制躁動(dòng)。咪達(dá)唑侖和丙泊酚是兩種最常用的靜脈注射鎮(zhèn)靜劑，其代謝和清除依賴于腎臟和肝臟，然而，危重患者多伴有肝腎功能不全，延遲了藥物的全身清除，這些患者通常因高劑量藥物使用及過度鎮(zhèn)靜而使肝腎負(fù)擔(dān)加劇，這種情況發(fā)生在高達(dá) 60% 的ICU 患者中 [24]瑞馬唑侖器官非依賴性代謝特性，使其長期輸注和高劑量使用也不會(huì)引起累積或延長效應(yīng)[6，25]。瑞馬唑侖作為一種新型超短效苯二氮罩類藥物，具有快速且可預(yù)測的起效和代謝特征，對于肝功能或腎功能受損的患者，也可以安全使用[4。這些特性使其成為ICU的潛在替代鎮(zhèn)靜劑。研究表明，接受瑞馬唑侖和丙泊酚治療的患者，在目標(biāo)鎮(zhèn)靜范圍內(nèi)無搶救鎮(zhèn)靜的時(shí)間百分比相似，且第7天無呼吸機(jī)天數(shù)、ICU住院時(shí)間和28d死亡率均無顯著差異，提示瑞馬唑侖是一種有效且安全的鎮(zhèn)靜劑，可用于機(jī)械通氣的ICU患者進(jìn)行長期鎮(zhèn)靜[2，表明瑞馬唑侖可能是ICU鎮(zhèn)靜有前景的替代品。

2.4瑞馬唑侖與不良事件

2.4.1 術(shù)后惡心嘔吐（postoperativenausea andvomiting，PONV）PONV影響患者滿意度，并可能導(dǎo)致其他并發(fā)癥，如脫水、電解質(zhì)失衡、吸入性肺炎、傷口裂開、恢復(fù)延遲和住院時(shí)間延長。Kim等[27的一項(xiàng)研究采用全憑靜脈麻醉（totalintravenousanesthesia，TIVA）比較瑞馬唑侖和丙泊酚對PONV的影響。本研究的主要發(fā)現(xiàn)是，在接受口腔頜面外科手術(shù)的患者中，與使用丙泊酚相比，使用瑞馬唑侖并沒有增加PONV的發(fā)生率，而丙泊酚已經(jīng)知道有一定的止吐作用。此外，兩組患者在惡心嚴(yán)重程度、搶救止吐藥使用情況、術(shù)后疼痛嚴(yán)重程度、搶救鎮(zhèn)痛藥使用情況和恢復(fù)質(zhì)量方面均無差異。Choi等[28]和Guo等[29]分別比較了瑞馬唑侖和丙泊酚在TIVA開放性甲狀腺切除術(shù)患者中的恢復(fù)質(zhì)量及瑞馬唑侖與丙泊酚在老年胃腸內(nèi)鏡患者中的鎮(zhèn)靜作用，均發(fā)現(xiàn)兩組PONV發(fā)生率無差異。

2.4.2術(shù)后譫妄（postoperativedelirium，POD）POD是老年人心血管手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，出現(xiàn)譫妄的患者可能會(huì)增加短期和長期死亡率升高、長期認(rèn)知功能下降、住院時(shí)間延長和并發(fā)癥增加風(fēng)險(xiǎn)[30-31]。高齡、阿片類藥物使用、術(shù)中低血壓、BZD藥物使用、手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、虛弱和疼痛都是POD 的危險(xiǎn)因素[32-33]。目前瑞馬唑侖引起POD 的報(bào)道較少。在200例 ?65 歲行擇期心血管手術(shù)的患者中，瑞馬唑侖5d內(nèi)POD發(fā)生率與咪達(dá)唑侖、丙泊酚等其他麻醉鎮(zhèn)靜藥物無明顯差異[34。同樣，在接受骨科手術(shù)的老年患者中，瑞馬唑侖全身麻醉與 POD 發(fā)生率增加無關(guān)[35]。與丙泊酚相比，瑞馬唑侖沒有增加老年結(jié)腸癌根治性切除POD的發(fā)生率，也沒有延長POD的累積持續(xù)時(shí)間[3。從目前的證據(jù)來看，相比丙泊酚，使用瑞馬唑侖，POD的發(fā)生率較低，這可能與瑞馬唑侖降低麻醉誘導(dǎo)后低血壓有關(guān)。

3結(jié)語

瑞馬唑侖是一種新型的快速代謝的BDZ，它結(jié)合了咪達(dá)唑侖的結(jié)構(gòu)特征和瑞芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)特性，其特點(diǎn)包括起效快、持續(xù)時(shí)間短、恢復(fù)時(shí)間快及有良好的耐受性。作為一種有效和安全的鎮(zhèn)靜劑，其用于手術(shù)鎮(zhèn)靜、麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持，以及ICU患者的鎮(zhèn)靜，具有廣闊的應(yīng)用前景。未來，還應(yīng)探索瑞馬唑侖在不同臨床情況下的最佳使用劑量，以明確更多的應(yīng)用優(yōu)勢。

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（收稿日期：2024-09-20）（本文編輯：陳韻）