川芎嗪在脊髓損傷治療中的作用機(jī)制與應(yīng)用前景

中圖分類號(hào)：R285 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-1959（2025）14-0175-05

DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.14.035

Abstract：Spialdjuyisoeuroloicalmaecuedbtrchlhuseatsocialndocen patientsandeiloarofsuroaspchieaofr radicalprductisdrolIrtladtiodaidedi oxygenspecidgslaspeediaidectl Chineseedicipotgsrinotetctetialinhtraetofaldjuopduref makesitveulealcalnropoesdt efe alsoexertapolatigtdialngleellistgoweil faceschallngssucslabiltdapdeabsiicallaioutureseahstxploischon andconfimiiedereatfaldjuohalalcsilsteisafo thetreatmentofialodijuditsseachasotetialiftpctotreaetfeyinhutuestice manlyreviewsldosoffddlot the disease.

Keywords：Ligustrazine;Spinal cord injury;Traditional Chinese medicine;Cellapoptosis; Oxidative stress

全球數(shù)據(jù)顯示，脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）的年發(fā)生率在全球人口中約為每百萬(wàn)人10.4至83例。SCI是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，往往導(dǎo)致患者嚴(yán)重的功能障礙，包括肢體運(yùn)動(dòng)、胃腸、膀胱及性生活功能。此類損傷在男性中的發(fā)生率相對(duì)較高，尤其是在30歲左右的這一年齡段。隨著人口老齡化，因跌倒而導(dǎo)致的SCI在老年群體中的發(fā)生率有顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)。SCI的初始階段通常伴隨著機(jī)械性損害，這種損害主要導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的喪失和神經(jīng)纖維的斷裂，影響到運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)信號(hào)的神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)。隨后，一系列復(fù)雜的生理變化開(kāi)始累積，諸如血脊髓屏障的完整性受損、局部出血和缺血狀況、離子平衡的混亂、氧化應(yīng)激增加、興奮毒性的上升、神經(jīng)纖維的脫髓鞘現(xiàn)象，以及炎癥相關(guān)因子的活化。這些相互關(guān)聯(lián)的變化加劇了SCI的微環(huán)境失衡，進(jìn)一步影響到患者的康復(fù)預(yù)后2。近期的藥物臨床試驗(yàn)研究顯示，目前針對(duì)神經(jīng)保護(hù)的藥物治療效果尚不明確。西方醫(yī)學(xué)中 SCI的主要治療策略之一是使用高劑量的甲基強(qiáng)的松龍，這種藥物被認(rèn)為能夠減輕脊髓區(qū)域的腫脹和降低次級(jí)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。然而，甲基強(qiáng)的松龍的應(yīng)用效果及其副作用目前仍存在不少討論和爭(zhēng)議。雖然傳統(tǒng)中醫(yī)體系中沒(méi)有直接提到\"脊髓損傷\"這一病名，但許多中醫(yī)古籍中已經(jīng)對(duì)這種病癥有所記載?！峨y經(jīng)·二十八難》曰：“督脈者，起于下極之俞，并于脊里，上至風(fēng)府，入屬于腦”。督脈，在中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論中，擁有與脊髓類似的解剖路徑和關(guān)鍵生理作用。有學(xué)者提出了一種新的理解角度：SCI在中醫(yī)理論中可視為督脈功能障礙的表現(xiàn)。他們認(rèn)為，督脈的損傷不僅影響其本身的生理功能，還可能導(dǎo)致其與其他經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)、內(nèi)臟器官以及體內(nèi)氣血循環(huán)之間的協(xié)調(diào)失衡。這種失衡可能是導(dǎo)致SCI患者出現(xiàn)各種癥狀的關(guān)鍵因素。時(shí)至今日，中醫(yī)學(xué)者持續(xù)探索利用中草藥治療SCI，基于天然成分的治療方法研究表明中醫(yī)藥在此領(lǐng)域具有顯著潛力和優(yōu)勢(shì)5。川芎，屬傘形科，其干燥根部在中醫(yī)藥中被廣泛使用。這種草藥主要產(chǎn)自我國(guó)的四川省，并因其在中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥中的普遍應(yīng)用和悠久歷史而著稱。關(guān)于川芎的最早文獻(xiàn)記載可追溯至古老的醫(yī)學(xué)經(jīng)典《神農(nóng)本草綱目》。在川芎中，其活性化學(xué)成分涵蓋了四個(gè)主要類別：酚類和有機(jī)酸（譬如阿魏酸、綠原酸與咖啡酸）酞類化合物（如藁本內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯A及H型）生物堿和多糖類。特別值得一提的是川芎嗪，又名四甲基吡嗪（Tetramethylpyrazine，TMP），這種從川芎提取的生物堿，是其關(guān)鍵的活性成分之一。數(shù)十年間，TMP在治療包括SCI在內(nèi)的多種疾病方面已顯示出良好的療效[8-10]。因此，本文重點(diǎn)關(guān)注川芎中的關(guān)鍵有效成分—TMP，并詳細(xì)梳理了TMP在SCI治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1川芎中有效成分的治療作用

川芎的關(guān)鍵有效成分涵蓋了揮發(fā)性油、堿性物質(zhì)、苯甲酸衍生物、酞酸類內(nèi)酯等多種化學(xué)物質(zhì)，這些成分在多項(xiàng)研究中證實(shí)具備擴(kuò)張血管、抗炎癥、防氧化和限制細(xì)胞增生的生物活性。在這些化合物中，TMP占據(jù)重要地位，它以其特有的四氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)心腦血管具有正面影響，可能還具備抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。近期的藥理學(xué)研究揭示了TMP在臨床治療中的多種可能性，例如在治療SCI方面的應(yīng)用，顯示了其通過(guò)特定生物分子路徑調(diào)控細(xì)胞機(jī)能的潛力。從川芎中可以提取出不同的生物堿類化合物，大部分的化合物都源自于川芎這種植物的根莖，其中包括Chuanxiongzine、Anhydride、1-Acetyl -β -carbo-line、Trimethylamine、Uracil、Adenosine、Pelolyfine等，另外Scopoletin則是來(lái)源于川芎的地上部分。川芎的根莖部分富含多種生物活性化合物，這些物質(zhì)在神經(jīng)保護(hù)和治療脊髓損傷等方面具有重要的意義。根據(jù)最新的藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，TMP具有抗血栓、抗氧化、修復(fù)缺血再灌注損傷、緩解疼痛等效果，目前臨床上常用于治療循環(huán)、神經(jīng)、呼吸、消化等系統(tǒng)的疾病[l-13]。其中在改善循環(huán)方面TMP發(fā)揮著重大作用，包括抗心肌缺血、保護(hù)心肌細(xì)胞、抑制心肌收縮和抗心肌肥大[13]。根據(jù)最新研究發(fā)現(xiàn)，TMP通過(guò)保護(hù)線粒體、改善能量代謝、清除氧自由基以及維持鈣離子平衡等方式，能夠有效的對(duì)抗心肌缺血再灌注損傷[14]。作為活血化癡的臨床常用藥物，TMP還具有抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的功能。在病理狀態(tài)下TMP可抑制血管纖維化和血栓形成，這一機(jī)制可能與CXCR4的表達(dá)下調(diào)相關(guān)[15]。此外，TMP還表現(xiàn)出對(duì)腦和神經(jīng)損傷的保護(hù)作用，TMP可以通過(guò)體外絲裂原活化蛋白激酶途徑促進(jìn)缺氧大鼠腦神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化[?，F(xiàn)階段國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)中關(guān)于TMP治療SCI的臨床研究很少有所涉及，僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。其中的主要阻力是尚未完全解釋清楚TMP在SCI后的微環(huán)境中的具體作用機(jī)制，需要進(jìn)一步的探索。

1.1神經(jīng)保護(hù)作用SCI從病理生理學(xué)角度上可以劃分為兩個(gè)階段：首先是神經(jīng)實(shí)質(zhì)的損傷，相關(guān)軸突網(wǎng)絡(luò)的損傷和神經(jīng)膠質(zhì)的損傷。影響患者SCI后康復(fù)的關(guān)鍵性因素分別是脊髓最初受損的程度和其受到壓迫的時(shí)間。伴隨著神經(jīng)組織的生化、機(jī)械和生理變化的開(kāi)始，與繼發(fā)性損傷相關(guān)的一系列事件被激活。在探索TMP對(duì)于神經(jīng)功能恢復(fù)的潛力方面，有諸多研究發(fā)現(xiàn)[。通過(guò)增強(qiáng)突觸蛋白標(biāo)記物的表達(dá)和促進(jìn)細(xì)微突觸結(jié)構(gòu)的改造，TMP對(duì)于腦中動(dòng)脈阻塞的實(shí)驗(yàn)鼠展示了顯著的神經(jīng)功能改善效應(yīng)。新近的研究揭示，以特定劑量（ 50mg/kg 體重）應(yīng)用TMP，通過(guò)調(diào)整免疫調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)平衡和緩解腦部炎癥反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)缺血腦區(qū)的保護(hù)[18.19]。蛋白組研究進(jìn)一步指出，TMP能夠通過(guò)調(diào)節(jié)特定的信號(hào)通路來(lái)減輕由炎癥引起的微膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低有害的氧化應(yīng)激反應(yīng)[19]。此外，TMP對(duì)自噬過(guò)程的調(diào)節(jié)作用，特別是通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)途徑，被認(rèn)為在緩解神經(jīng)炎癥、促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力恢復(fù)及改善認(rèn)知損傷方面具有關(guān)鍵意義[20。它還通過(guò)特定的G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)路徑增強(qiáng)自噬功能，展現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用[21]。TMP在特定細(xì)胞模型中引發(fā)的凋亡和自噬活動(dòng)也格外引人注目，為其作為應(yīng)對(duì)特定神經(jīng)毒性挑戰(zhàn)的潛在治療選擇提供了證據(jù)。TMP通過(guò)影響關(guān)鍵的炎癥信號(hào)通路，如TLR4/NF- σ_κB ，展現(xiàn)出其減輕炎癥和神經(jīng)保護(hù)的能力。通過(guò)調(diào)節(jié)Rho/ROCK信號(hào)通路，TMP還能夠保護(hù)腦內(nèi)微血管的完整性[2223]。此外，TMP還能夠刺激神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生，為神經(jīng)細(xì)胞增殖和分化提供必要的支持，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)再生和功能的恢復(fù)。

1.2抑制細(xì)胞凋亡SCI后次級(jí)損害的表現(xiàn)包括細(xì)胞膜通透性的提升、啟動(dòng)細(xì)胞死亡信號(hào)、血流障礙、血管受損、液體積聚導(dǎo)致的腫脹、神經(jīng)元過(guò)度興奮引起的毒性損害、電解質(zhì)平衡失調(diào)、發(fā)炎反應(yīng)、脂類氧化作用、自由基的產(chǎn)生、神經(jīng)纖維的脫髓鞘現(xiàn)象、沃勒變性、瘢痕組織形成以及空洞的形成。這一系列的事件與細(xì)胞的程序性死亡和非程序性死亡相關(guān)，成為治療脊髓損傷時(shí)關(guān)注的核心靶點(diǎn)。在急性SCI的細(xì)胞響應(yīng)過(guò)程中，天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）扮演著核心的執(zhí)行者角色。研究揭露，caspase-3在神經(jīng)細(xì)胞的凋亡路徑中被激活，從而啟動(dòng)細(xì)胞死亡的程序[24]。而TMP治療后，可觀察到caspase-3的表達(dá)在損傷后第7天降至最低[25。同時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵組成部分一神經(jīng)絲蛋白的增強(qiáng)表達(dá)與caspase-3的活性呈負(fù)相關(guān)性，這突顯了TMP在抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡過(guò)程中的潛在影響力。TMP在調(diào)節(jié) SCI模型中的caspase-8以及Fas相關(guān)死亡域蛋白的表達(dá)方面，呈現(xiàn)出對(duì)此類凋亡促進(jìn)因子的抑制作用。這些研究結(jié)果強(qiáng)化了TMP在促進(jìn)SCI修復(fù)機(jī)制中的抗凋亡作用[2。流式細(xì)胞分析進(jìn)一步揭示了caspase-3mRNA在SCI損傷早期顯著上升，并與細(xì)胞凋亡率及其超微結(jié)構(gòu)變化相關(guān)，這支持了早期應(yīng)用TMP進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)的策略2。Bcl-2家族蛋白是調(diào)控細(xì)胞凋亡過(guò)程的關(guān)鍵分子，Bcl-2具有明顯抑制細(xì)胞凋亡的作用，而B(niǎo)ax蛋白是Bcl-2家族的促細(xì)胞凋亡成員，它通過(guò)引起線粒體外膜的透化來(lái)觸發(fā)細(xì)胞凋亡。在TMP的作用下，Bcl-2基因表達(dá)得到增強(qiáng)，促進(jìn)其蛋白產(chǎn)物水平的提升，而與之相反的Bax蛋白表達(dá)被抑制[28]。相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)，這種調(diào)節(jié)與存活神經(jīng)元數(shù)量的增加正相關(guān)。在脊髓缺血再灌注損傷模型的研究中，TMP通過(guò)調(diào)整Bcl-2和Bax的水平，降低細(xì)胞凋亡比例來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[29。還有研究發(fā)現(xiàn)TMP能夠通過(guò)調(diào)節(jié)microRNA來(lái)發(fā)揮作用，在 miR-214-3p 的調(diào)控研究中，其通過(guò)靶向 Bcl-2mRNA 介導(dǎo)Bcl-2蛋白的降解，加速神經(jīng)細(xì)胞的凋亡程。TMP干預(yù)后能夠降低miR-214-3p的活性，進(jìn)而提高Bcl-2水平，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡過(guò)程的有效抑制[30。TMP的作用機(jī)制不僅限于已知路徑，它還可能通過(guò)其他分子機(jī)制對(duì)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因進(jìn)行調(diào)控。在神經(jīng)細(xì)胞的生命活動(dòng)中，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3等發(fā)揮著促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的關(guān)鍵作用，并且這些因子對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，有助于其功能的穩(wěn)定。TMP可能通過(guò)增進(jìn)這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)SCI后神經(jīng)元的生存能力[3。miRNA-21作為一個(gè)調(diào)控細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子，在SCI后的3d內(nèi)顯示出表達(dá)上升的趨勢(shì)，暗示了其在細(xì)胞存活中的潛在積極作用。miRNA能夠精準(zhǔn)調(diào)節(jié)眾多mRNA，miRNA-21的調(diào)節(jié)作用可能實(shí)現(xiàn)了對(duì)多重凋亡相關(guān)基因的精細(xì)控制[32]。深入研究表明，miRNA-21可以調(diào)節(jié)包括FasL、PTEN、PDCD4在內(nèi)的多個(gè)調(diào)亡相關(guān)基因，TMP可能通過(guò)調(diào)升miRNA-21的表達(dá)來(lái)削弱這些促凋亡基因的活性，以此來(lái)抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡過(guò)程。綜合考慮，TMP在SCI后發(fā)揮的抗凋亡作用是恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能的關(guān)鍵策略之一。

1.3抗氧化作用SCI后缺血、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞程序性死亡過(guò)程及運(yùn)動(dòng)功能損失等一系列負(fù)面影響，共同導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的退行性改變。這凸顯了在SCI治療策略中，抗氧化的重要性，其目的是為了抵抗這些神經(jīng)退行性變化，減少次級(jí)神經(jīng)損害的發(fā)生。研究顯示[33]，，TMP能有效降低并清除在海馬區(qū)通過(guò)海因酸誘導(dǎo)的興奮毒性反應(yīng)中產(chǎn)生的自由基。最近的研究進(jìn)一步證明了TMP對(duì)于體內(nèi)外海因酸引起的興奮毒性具有神經(jīng)保護(hù)作用。特別是，TMP部分緩解了大鼠海因酸誘發(fā)的持續(xù)性癲癇樣狀態(tài)，并且能夠預(yù)防和挽救海馬CA3區(qū)的神經(jīng)元損失，但對(duì)CA1區(qū)無(wú)效[34。TMP的部分神經(jīng)保護(hù)效果歸因于其對(duì)線粒體結(jié)構(gòu)和功能完整性的維護(hù)，這一點(diǎn)通過(guò)保持線粒體膜電位、ATP產(chǎn)生以及復(fù)合體I和Ⅲ活性的維持得到證明。線粒體功能的穩(wěn)定與TMP作為還原劑/抗氧化劑抑制活性氧、阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，并保護(hù)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶及谷胱甘肽還原酶等酶類抗氧化劑功能有關(guān)。因此，TMP通過(guò)穩(wěn)定線粒體功能和清除活性氧物質(zhì)，可能對(duì)抗氧化性腦損傷提供保護(hù)。在缺血性心肌損傷的大鼠中，氧自由基（oxygenfreeradical，OFR）在心肌組織中異常增加，OFR的過(guò)量產(chǎn)生可導(dǎo)致心臟組織損傷[35。川芎醇提取物能有效降低增加的OFR水平至接近正常值，從而緩解心肌損傷。川芎與當(dāng)歸的提取物能夠保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（ECV304）免受過(guò)氧化氫的損傷，抑制活性氧的產(chǎn)生，增加ERK的磷酸化，促進(jìn)eNOS信號(hào)通路表達(dá)。這些觀察表明，當(dāng)歸提取物通過(guò)增強(qiáng)抗氧化能力、激活ERK和eNOS信號(hào)通路，保護(hù)ECV304免受過(guò)氧化氫的損傷3。川芎提取物能夠延緩ECV304的衰老，其可以通過(guò)血管緊張素I型受體下調(diào)NAD（P）H氧化酶、p47phox亞單位的表達(dá)，從而減少超氧陰離子的產(chǎn)生[。從川芎中獲得的主要多糖包括LCA、LCB和LCC，它們均表現(xiàn)出抗氧化和細(xì)胞毒性。LCB在這些成分中顯示出最高的抗氧化和細(xì)胞毒性活性。視網(wǎng)膜缺血/再灌注引起的改變顯著增加了羥基自由基（OH）的產(chǎn)生。川芎的一種活性成分阿魏酸夠減輕OH的產(chǎn)生，保護(hù)免受視網(wǎng)膜缺血的傷害，可能作為OH清除劑。川芎的揮發(fā)油具有抗氧化活性。它抑制由紫外線B引起的DNA損傷遷移，減少p21表達(dá)，并增加作為凋亡調(diào)節(jié)基因的cyclinD1表達(dá)。這些結(jié)果表明，川芎的揮發(fā)油可能通過(guò)其高效的自由基清除能力，對(duì)紫外線B引起的DNA損傷和細(xì)胞凋亡具有抑制作用。

2總結(jié)

TMP是一種從傳統(tǒng)中藥川芎中提取的活性成分，具有顯著的神經(jīng)保護(hù)、抗凋亡和抗氧化效果。本文總結(jié)了TMP在治療SCI及其并發(fā)癥方面的研究進(jìn)展，探討了TMP在促進(jìn)神經(jīng)元生存、減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)心肌和腦血管功能等方面的潛在機(jī)制。TMP通過(guò)穩(wěn)定線粒體功能、清除自由基、調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)、以及通過(guò)特定信號(hào)通路如PI3K/Akt、ERK和eNOS等，展現(xiàn)了其在神經(jīng)保護(hù)方面的多重作用。這些作用機(jī)制共同為SCI后的神經(jīng)再生和功能恢復(fù)提供了理論基礎(chǔ)。盡管TMP顯示出廣泛的藥理活性，但其在臨床應(yīng)用中仍面臨挑戰(zhàn)，如生物利用度低和快速代謝等問(wèn)題。此外，TMP的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)不僅限于SCI，還包括對(duì)抗心臟和腦血管疾病，減緩細(xì)胞衰老，以及保護(hù)免受氧化應(yīng)激引起的損傷。綜合現(xiàn)有研究，TMP作為一種多功能性天然化合物，在神經(jīng)損傷和其他疾病的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。未來(lái)的研究應(yīng)關(guān)注于解決TMP的生物利用度問(wèn)題，探索其更深層次的作用機(jī)制，并通過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其療效和安全性，以推動(dòng)TMP在神經(jīng)損傷及其他疾病治療中的應(yīng)用。

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收稿日期：2024-05-06；修回日期：2024-06-05