HER-2陽性晚期胃癌多種序貫治療方案的成本-效用分析

中圖分類號R956；R735.2 文獻標(biāo)志碼A 文章編號 1001-0408（2025）13-1629-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.13.13

Cost-utility analysis of multiple sequential treatment regimens for HER-2 positive advanced gastric cancer LIUNana，GUAN Xin，HU Xia（School of InternationalPharmaceutical Business，China Pharmaceutical University，Nanjing ，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToevaluate thecost-effectivenessof diferentsequential treatmentregimens forhumanepidermal growth factorreceptor2（HER-2）-positiveadvancedgastriccancer fromtheperspectiveof the Chinese health system.METHODS Survival data wereobtained from the ToGA，WJOG4007 andRAINBOW-Asia trials，andadjustedusing network meta-analysis.A four-stateMarkovmodelwasconstructedtoevaluatethecost-effctivenessofsixtreatmentsequences，withalifetimesimulation horizonandacycleperiodof4weeks（28d），andthemainoutput parametersofthe modelincludedtotalcosts，quality-adjusted life year（QALY），andincrementalcost-ectivenessatio（CER）Sensitivityanalysis wasconductedtotesttheobustnsofte basicanalysisresults，andapricereductionscenario analysis fortrastuzumab wasperformed.RESULTs Comparedwith chemotherapysequentiallytreatedwithpalitaxel，theICERof trastuzumabcombinedwithcemotherapysequentiallytreatedwith paclitaxel，oririnotecan，orramucirumabpluspaclitaxelwere349845.25，772410.64，and2510470.39yuan/QALY， respectively，allexceeding threetimes China’s2023percapitagrossdomesticproduct（GDP）（268074yuan/QALY）as the willingness-o-ay（W）threshold.TisindicatedtatchemotherapysequentialpaclitaxelwasteotialtreatmentregienThe sensitivityanalysisconfirmedtherobustnessofthebasicanalysis.Thescenarioaalysisshowedthatwhentrastuzumabwasreduced by more than 20% ，trastuzumab combined with chemotherapy sequentially treated with paclitaxel became cost-effctive under this study’sWTP threshold.CONCLUSIONSWhenusing three times China’s 2023percapitaGDPasthe WTPthreshold， chemotherapysequentiallytreatedwithpaclitaxelistheoptimalregimenforHER-2positiveadvancedgastriccancer，with trastuzumabcombinedwithchemotherapysequentiallytreatedwithpaclitaxelasthesecondbestoption.Withenhancedmedical insuranceoptimization，trastuzumabcombinedwithchemotherapysequentialltreatedwithpaclitaxelisexpectedtobecomethe most cost-effective treatment regimen.

KEYWORDsHER-2positive advanced gastriccancer;chemotherapy；paclitaxel；trastuzumab；sequential therapy；cost-utility analysis；network meta-analysis；Markov model

胃癌是指原發(fā)于胃的上皮源性惡性腫瘤。據(jù)我國腫瘤登記中心統(tǒng)計，2022年我國胃癌新發(fā)病例約為35.87萬、死亡人數(shù)約為26.04萬，胃癌發(fā)病率及死亡率分別居我國惡性腫瘤第5位和第3位1，已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題，給患者和醫(yī)療衛(wèi)生體系帶來了巨大負(fù)擔(dān)。胃癌早期癥狀不明顯，大部分患者在首次診斷時已進入中晚期2。因此，針對晚期胃癌患者開展分子分型研究并制定精準(zhǔn)治療策略，成為臨床診療的重要方向。

根據(jù)人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）的狀態(tài)，晚期胃癌可以分為HER-2陽性晚期胃癌和HER-2陰性晚期胃癌。其中，HER-2基因擴增和蛋白過表達（即HER-2陽性）是胃癌中常見的分子異常表現(xiàn)，其過表達頻率為 4.4%～ 53.4% ，平均約為 17.9%^[3] 。目前，針對HER-2陽性晚期胃癌的治療方案主要以全身化療為主。中國臨床腫瘤學(xué)會（the Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）發(fā)布的《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃癌診療指南2023》推薦將曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為HER-2陽性晚期胃癌的首選一線治療方案，并將伊立替康、紫杉醇、雷莫西尤單抗或多西他賽單藥治療，或紫杉醇與雷莫西尤單抗聯(lián)合治療作為該病的二線治療方案。

目前，我國關(guān)于HER-2陽性晚期胃癌的藥物經(jīng)濟學(xué)研究較為有限，主要集中于對比靶向治療與傳統(tǒng)化療的經(jīng)濟性[45]，且大多局限于單一藥物或治療方案的經(jīng)濟性評估，尚未見探討不同治療線數(shù)之間的最佳治療順序問題。基于此，本研究依據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃癌診療指南2023》的推薦方案，結(jié)合臨床實踐中的一線和二線藥物，運用藥物經(jīng)濟學(xué)評價工具，探索針對HER-2陽性晚期胃癌患者的最優(yōu)治療序列，以期為促進臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1 臨床數(shù)據(jù)的提取與處理

一線藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單獨化療的臨床數(shù)據(jù)來源于ToGA試驗。ToGA試驗是一項國際多中心的Ⅲ期隨機對照試驗，評估了曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單獨化療對HER-2陽性晚期胃癌的治療效果，共納入584例中位年齡為58.9歲的患者，其中 51% 為亞裔。該試驗結(jié)果表明，與單獨化療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療使HER-2陽性晚期胃癌患者的中位總生存期（overallsur-vival，OS）延長了2.7個月，中位無進展生存期（progressionfreesurvival，PFS）延長了1.2個月。

二線藥物由于缺乏單用紫杉醇、單用伊立替康及雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇方案之間“頭對頭”的臨床試驗，故本研究根據(jù)PICOS原則制定納排標(biāo)準(zhǔn)，在PubMed、WebofScience、CochraneLibrary、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)文獻。本研究采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索，中文檢索詞包括“胃腫瘤”“胃癌”“臨床試驗”“隨機對照試驗”“紫杉醇\"\"伊立替康\"\"雷莫西尤單抗”;英文檢索詞包括\"stomach neoplasms”“stomach cancer”“gastric cancer\"\"metastatic”\"advanced”\"HER-2\"“HER2”\"clinicaltrials”\"randomizedclinical”“paclitaxel”“irinotecan”“ramuci-rumab”。檢索時限自建庫至2024年10月31日。首先，檢索并收集國內(nèi)外關(guān)于單用紫杉醇、單用伊立替康及雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇方案治療HER-2陽性晚期胃癌的臨床研究；隨后，運用網(wǎng)狀Meta分析（networkmeta-analysis，NMA）調(diào)整生存數(shù)據(jù)；初步檢索后，共得到560篇相關(guān)文獻，經(jīng)去重、題目和摘要篩選以及全文閱讀，最終納入了2篇文獻-（限于篇幅，文獻篩選流程圖請掃描本文首頁二維碼，進入“增強出版\"頁面查看附圖1）。

納入的2項研究分別為WJOG4007試驗和RAINBOW-Asia試驗。WJOG4007試驗是一項隨機II期對照試驗，比較了伊立替康與紫杉醇對一線化療失敗的HER-2陽性晚期胃癌患者的療效；該研究納入了來自日本37個中心的223例患者，以O(shè)S作為主要結(jié)局指標(biāo)。RAINBOW-Asia試驗是一項隨機、多中心、雙盲的Ⅲ期試驗，探索了紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合雷莫西尤單抗二線治療HER-2陽性晚期胃癌患者的療效和安全性；該研究針對亞洲人群設(shè)計，其中中國患者占總患者人數(shù)的87%¹⁸ 。基于以上臨床試驗，本研究以單用紫杉醇組作為對照組，采用風(fēng)險比（hazardrate，HR）及其 95% 置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）作為統(tǒng)計指標(biāo)，計算單用伊立替康組或雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇組相對于對照組的合并HR，對生存數(shù)據(jù)進行間接調(diào)整。結(jié)果見表1。

表1單用伊立替康或雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇相對單用紫杉醇的合并HR

1.2 目標(biāo)人群

依據(jù)本研究納入藥品的適應(yīng)證，確定目標(biāo)人群為HER-2陽性晚期胃癌患者。具體納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）經(jīng)組織學(xué)確診為HER-2陽性晚期胃癌；（2）東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評分為 0～2 分；（3）患者的腫瘤樣本在免疫組化（immunohistochemistry，IHC）和熒光原位雜交（fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）檢測中顯示為IHC 3+ 或FISH陽性；（4）需完整報告OS及PFS曲線。排除標(biāo)準(zhǔn)為：既往患過轉(zhuǎn)移性疾病、充血性心力衰竭、透壁性心肌梗死、不受控制的高血壓（收縮壓 gt;180mmHg 或舒張壓 gt;100 mmHg， 1mmHg=0.133kPa） 以及需要藥物治療的心絞痛、心臟瓣膜病和高危心律失常者。

1.3 治療方案

本研究參照《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃癌診療指南2023》的推薦，根據(jù)疾病進展過程對臨床實踐中的一線和二線藥物序貫使用。由于該指南推薦的二線藥物多西他賽在臨床試驗中未完整報告OS及PFS曲線，因此不符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。三線治療階段采用姑息治療或最佳支持治療。最終納入的6個治療序列為：一線化療 ⁺ 二線紫杉醇（序列 ① ）；一線化療+二線伊立替康（序列 ② ）；一線化療 + 二線雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇（序列 ③ ）；一線曲妥珠單抗聯(lián)合化療 二線紫杉醇（序列④ ）；一線曲妥珠單抗聯(lián)合化療 + 二線伊立替康（序列⑤ ；一線曲妥珠單抗聯(lián)合化療 二線雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇（序列 ⑥ ）。

具體用藥方案為：曲妥珠單抗于第1天以 8mg/kg 負(fù)荷劑量靜脈輸注，之后每3周以 6mg/kg 維持劑量靜脈輸注?；煼桨赴ㄅ嗨麨I 1000mg/m² ，每天口服2次，持續(xù)2周后休息1周；順鉑于第1天以 80mg/m² 靜脈注射，每3周1次。伊立替康在每周期的第1天和第15天以 150mg/m² 靜脈注射，每4周為1個周期。聯(lián)合方案中，雷莫西尤單抗在第1天和第15天以 8mg/kg 靜脈注射；紫杉醇在第1、8、15天以 80mg/m² 靜脈注射，每4周為1個周期。單藥紫杉醇在第1、8、15天以 80mg/m² 靜脈注射，每4周為1個周期。

1.4模型構(gòu)建

本研究使用Excel構(gòu)建Markov模型，以評估不同序貫方案治療HER-2陽性晚期胃癌患者的經(jīng)濟性。根據(jù)HER-2陽性晚期胃癌的臨床特點及公開發(fā)表的腫瘤藥物經(jīng)濟學(xué)模型，本研究構(gòu)建的模型包括PFS、疾病進展（progressivedisease，PD）終末期（end-stagePD）及死亡（death）4個狀態(tài)（圖1）。患者在PFS階段接受一線治療藥物，當(dāng)PD時轉(zhuǎn)為二線治療藥物，進人終末期則采用最佳支持治療。不同于一般的靜態(tài)Markov模型，本研究構(gòu)建的模型靈活地橋接了后續(xù)治療的轉(zhuǎn)移概率，實現(xiàn)了轉(zhuǎn)移概率的周期可變，更符合患者疾病發(fā)展特征；同時，本研究根據(jù)治療藥物差異，區(qū)別于PD狀態(tài)單獨設(shè)定了終末期狀態(tài)，細(xì)化了不同疾病狀態(tài)下的用藥順序，能更加精準(zhǔn)地追蹤患者的PD路徑?；谂R床研究中患者的基線特征，本模型將患者的起始年齡設(shè)為60歲，循環(huán)周期設(shè)為4周（28d），研究時限設(shè)為終身，經(jīng)歷207個循環(huán)。模型的產(chǎn)出為總成本、質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjustedlifeyear，QALY）和增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南 2020??^[9] ，成本和健康效用值的貼現(xiàn)率設(shè)為 5% ，意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值為 1～3 倍我國2023年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（grossdomestic product，GDP），即 89 358～268 074 元/QALY。

1.5 生存分析

一般采用藥物經(jīng)濟學(xué)評價方法研究某一藥物治療特定階段的經(jīng)濟性時，往往會忽略患者的用藥連續(xù)性及缺乏不同治療序列的經(jīng)濟性比較?；诖?，本研究采用序貫的方法橋接一線及二線用藥過程，將一線治療藥物的PFS加二線治療藥物的OS作為患者的 OS^[10-11] ，從而全面、動態(tài)地考慮了患者的PD過程。具體步驟為：采用Guyot算法重構(gòu)個體患者數(shù)據(jù)，利用圖形數(shù)字化軟件GetData提取臨床試驗中的PFS和OS曲線數(shù)據(jù);將清洗后的數(shù)據(jù)通過R語言的SurvHE程序包進行參數(shù)化生存分析，選 擇 Exponential、Weibull、Log-Logistic、Log-Normal、Gompertz和GeneralizedGamma共6種擬合函數(shù)，并結(jié)合赤池信息準(zhǔn)則（Akaike informationcriterion，AIC）、貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian informationcriterion，BIC）及視覺檢查，確定最佳擬合函數(shù)。其中，轉(zhuǎn)移概率依據(jù)周挺等[12]提供的Markov動態(tài)模型范式計算。

1.6成本和效用參數(shù)

1.6.1 成本參數(shù)

本研究從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，故僅需考慮直接醫(yī)療成本，包括藥品費用、藥品管理費用、疾病管理費用及不良反應(yīng)管理成本。藥品費用采用米內(nèi)網(wǎng)（https：//www.menet.com.cn/最新中標(biāo)掛網(wǎng)價格，根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》，藥物劑量基于18歲以上中國成年人的平均身高 165cm 、體重 65kg 和體表面積 1.72m² 計算[13]。藥品管理費用和疾病管理費用中納入的各項目的單價通過查詢江蘇省醫(yī)療服務(wù)價格項目目錄（2023版）確定。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》和不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)6.0版，本研究納入臨床試驗中發(fā)生率 ≥5% 且嚴(yán)重等級 ?3 的不良反應(yīng)，其費用數(shù)據(jù)來源于臨床試驗和藥物經(jīng)濟學(xué)文獻，并按照2024年價格進行調(diào)整。具體成本參數(shù)及分布見表2。

1.6.2 效用參數(shù)

健康效用值反映了患者在不同健康狀態(tài)下的生存質(zhì)量。由于國內(nèi)缺乏相關(guān)疾病健康效用值的研究數(shù)據(jù)，故本研究PFS狀態(tài)的效用值直接采用了ToGA試驗的效用權(quán)重[19，即曲妥珠單抗聯(lián)合化療組為0.815，化療組為0.797。PD狀態(tài)的效用值采用英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所關(guān)于晚期胃癌的技術(shù)評估指南規(guī)定的PD狀態(tài)效用值，各組均為 0.577^[20] 。終末期階段實質(zhì)上是PD階段的延續(xù)，因此兩者的效用值相同。基于現(xiàn)有的胃癌經(jīng)濟學(xué)評價文獻，考慮到本研究的效用值區(qū)分了曲妥珠單抗聯(lián)合化療組和化療組，因此不納入負(fù)效用對結(jié)果的影響。具體效用參數(shù)及分布見表3。

1.7 敏感性分析

為驗證模型的穩(wěn)健性，本研究通過單因素敏感性分析來評估各項參數(shù)對結(jié)果的影響。對于能夠獲取95%CI 的參數(shù)，以其 95%CI 為參數(shù)的上、下限值；對于無法獲取 95%CI 的參數(shù)，以基礎(chǔ)值 ±20% 為參數(shù)的上、下限值21]，并對各ICER基礎(chǔ)值影響最大的10個參數(shù)繪制旋風(fēng)圖。同時，本研究還采用1000次蒙特卡羅模擬進行概率敏感性分析，通過隨機取值探索各參數(shù)同時變化時對基礎(chǔ)分析結(jié)果的影響，并繪制成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線。

1.8 情境分析

近年來，我國不斷推動醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)整，使創(chuàng)新藥物的降價力度逐步增大；同時，隨著生物類似藥技術(shù)的不斷進步，物美價廉的國產(chǎn)仿制藥開始進入市場，激烈的市場競爭促使藥品降價。因此，綜合考慮醫(yī)保政策的持續(xù)優(yōu)化以及國產(chǎn)生物類似藥上市帶來的市場競爭，本研究對曲妥珠單抗進行了降價情境分析。

2 結(jié)果

2.1 生存分析結(jié)果

2.1.1一線藥物的生存分析結(jié)果

曲妥珠單抗聯(lián)合化療和單純化療的OS曲線均采用Weibull分布，PFS曲線均采用Log-Logistic分布（限于篇幅，視覺檢查圖請掃描本文首頁二維碼，進入“增強出版\"頁面查看附圖2）。通過將擬合曲線與原始曲線的中位值進行對比（表4），可知擬合效果較好。

2.1.2二線藥物的生存分析結(jié)果

單用紫杉醇組作為二線治療方案的對照組，其OS和PFS曲線的參數(shù)通過不同試驗的平均值進行擬合。在WJOG4007試驗和RAINBOW-Asia試驗中，單用紫杉醇方案的OS和PFS曲線均采用了Log-Logistic分布。通過計算參數(shù)的平均值，得出OS曲線的平均形狀參數(shù)為2.41、平均尺度參數(shù)為8.36，PFS曲線的平均形狀參數(shù)為2.53、平均尺度參數(shù)為 3.28 。經(jīng)過視覺檢查可知，擬合后的曲線顯示出較好的擬合度。單用伊立替康和雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇的OS及PFS曲線分別由NMA得出的合并HR擬合，經(jīng)過視覺檢查可知，雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇的OS及PFS均長于單用伊立替康的OS及PFS（限于篇幅，此處視覺檢查圖請掃描本文首頁二維碼，進入“增強出版\"頁面查看附圖3、附圖4）。

2.2 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，一線治療采用化療時，二線序貫紫杉醇、伊立替康和雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇的人均QALY分別為0.92、0.87和0.94，相關(guān)的人均治療成本分別為54215.92、78845.07和401502.86元；當(dāng)一線治療采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療時，二線序貫紫杉醇、伊立替康和雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇的人均QALY分別為1.08、1.03和1.10，相應(yīng)的人均治療成本分別為110191.16、139181.09和506100.59元?？傮w比較來看，在以 1～ 3倍我國2023年人均GDP為WTP閥值（ 89358～ 268074元/QALY）的前提下，一線治療無論是使用化療還是曲妥珠單抗聯(lián)合化療，二線序貫紫杉醇都為絕對優(yōu)勢方案，序貫伊立替康都為劣勢方案，而序貫雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇都為不經(jīng)濟方案。結(jié)果見表5。

基于以上分析結(jié)果得出一線曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的人均QALY顯著高于單用化療組，因此將“化療 紫杉醇（序列 ① ）\"設(shè)定為標(biāo)準(zhǔn)組，分別與序列 ④ ） ⑤ ⑥ 進行對比。結(jié)果顯示，序列 ① 與序列 ④ ） ⑤ 和 ⑥ 的人均QALY差值均高于0.10，但由于單抗類藥物價格昂貴，人均成本差異也較大，同時每增加1個QALY的成本從低到高依次為序列 ④ 、序列 ⑤ 、序列 ⑥ ，均超過3倍我國2023年人均GDP（268074元/QALY），最終顯示序列 ① 為最優(yōu)治療方案。具體分析結(jié)果見表6。

2.3 敏感性分析結(jié)果

2.3.1單因素敏感性分析結(jié)果

根據(jù)基礎(chǔ)分析結(jié)果，將最具成本-效用優(yōu)勢的序列① （標(biāo)準(zhǔn)組）分別與其他序列進行單因素敏感性分析，結(jié)果可知，整體來看，療效參數(shù)的HR、藥物成本及效用參數(shù)對ICER值的影響較為顯著；具體而言，相較于序列① ，序列 ④ 中當(dāng)曲妥珠單抗聯(lián)合化療組PFS狀態(tài)的效用值上調(diào)時，ICER值可能低于3倍我國2023年人均GDP（268074元/QALY），使序列 ④ 從不經(jīng)濟方案轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)濟方案（圖2）。對于序列 ②，③，⑤，⑥ ，不論參數(shù)如何變化，其結(jié)果始終與基礎(chǔ)分析結(jié)果保持一致，說明基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健（限于篇幅，序列 ②，③，⑤，⑥ 相較于序列 ① 的單因素旋風(fēng)圖請掃描本文首頁二維碼，進入“增強出版”頁面查看附圖 5～ 附圖8）。

2.3.2 概率敏感性分析結(jié)果

根據(jù)基礎(chǔ)分析結(jié)果，將序列 ① （標(biāo)準(zhǔn)組）與其他序列進行概率敏感性分析，同時繪制成本-效果平面散點圖（圖3）和成本-效果可接受曲線（圖4）。概率敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致—與序列 ②，③，⑤，⑥ 相比，序列 ① 在1000次蒙特卡羅模擬中始終表現(xiàn)為更具經(jīng)濟性，在WTP閾值范圍內(nèi)具有 100% 的概率，是最經(jīng)濟的治療方案；相對于序列 ① ，當(dāng)WTP閥值達到2.14倍我國2023年人均GDP（191226元/QALY）時，序列 ④ 具有經(jīng)濟性的概率為 5% ，并且隨著WTP閾值的提高，其經(jīng)濟性逐步增加。

2.4情境分析結(jié)果

根據(jù)基礎(chǔ)分析結(jié)果，對曲妥珠單抗進行降價處理，分析不同降價梯度下序列 ④ 相對于序列 ① 的經(jīng)濟性。

結(jié)果顯示，隨著曲妥珠單抗價格的下降，序列 ④ 相對于序列 ① 的ICER值也在同步下降。當(dāng)曲妥珠單抗降價幅度大于 20% （即 150mg 單包裝價格為1270元）時，ICER值開始小于3倍我國2023年人均GDP（268074元/QALY）；并且隨著降價幅度的增大，序列 ④ 相對于序列 ① 具有經(jīng)濟性的可能性也在不斷增大（限于篇幅，具體變化趨勢圖請掃描本文首頁二維碼，進入“增強出版”頁面查看附圖9）。

3 討論

本研究從中國衛(wèi)生體系的角度出發(fā)，利用Markov模型評估了治療HER-2陽性晚期胃癌的6種序列方案的經(jīng)濟性。結(jié)果顯示，在一線或二線治療中，使用單抗類藥物能夠為患者帶來更高的效用，但在現(xiàn)有WTP閥值內(nèi)，化療序貫紫杉醇是最具經(jīng)濟性的治療序列，曲妥珠單抗聯(lián)合化療序貫紫杉醇為次優(yōu)方案；雷莫西尤單抗價格昂貴，導(dǎo)致相關(guān)治療序列（序列 ③ 和 ⑥ ）不具有經(jīng)濟性。對曲妥珠單抗進行降價的情境分析結(jié)果表明，當(dāng)曲妥珠單抗降價幅度大于 20% 時，曲妥珠單抗聯(lián)合化療序貫紫杉醇方案開始具有經(jīng)濟性；若進一步考慮我國醫(yī)保政策的優(yōu)化力度，以2024年醫(yī)保準(zhǔn)入藥品的平均降幅63% 為標(biāo)準(zhǔn)，那么曲妥珠單抗聯(lián)合化療序貫紫杉醇方案有望成為該疾病最具經(jīng)濟性的治療序列。

自前，靶向治療與化療聯(lián)合應(yīng)用已成為HER-2陽性晚期胃癌的常見治療方案，但該方案在使用過程中不僅涉及療效差異，還伴隨一定的不良反應(yīng)。化療藥物通常會引起骨髓抑制、惡心嘔吐、胃腸反應(yīng)和脫發(fā)等；而靶向藥物則可能提高一些特定不良反應(yīng)的發(fā)生率，如曲妥珠單抗常導(dǎo)致心功能不全、皮疹和腹瀉等。綜合來看，靶向治療聯(lián)合化療的不良反應(yīng)種類較多、發(fā)生率較高，但能顯著延長患者生存期；單純化療雖然不良反應(yīng)相對較少，但不良反應(yīng)的作用強度大、持續(xù)時間長，且在耐藥性和治療后期副作用管理方面更具挑戰(zhàn)性。因此，在治療過程中，應(yīng)密切監(jiān)測患者的臨床狀態(tài)，根據(jù)實際情況靈活調(diào)整治療方案，以平衡療效與不良反應(yīng)的風(fēng)險。

本研究的優(yōu)勢在于對HER-2陽性晚期胃癌的治療方案開展藥物經(jīng)濟性評價時，綜合、動態(tài)地考慮了藥物跨線銜接的問題。目前，在胃癌領(lǐng)域尚未發(fā)現(xiàn)運用模型分析序貫治療的研究，本研究運用Markov模型動態(tài)模擬患者的用藥過程，較為全面地評估了不同序列治療方案的經(jīng)濟性，為臨床醫(yī)生和患者提供了用藥依據(jù)。

本研究的局限性在于缺乏中國人群的真實治療數(shù)據(jù)，導(dǎo)致結(jié)果存在一定的不確定性和偏倚。首先，臨床療效參數(shù)存在不確定性：目前尚未見研究藥物跨線療效的臨床試驗，因此無法確定是否存在藥物間相互作用導(dǎo)致的療效參數(shù)的變化；伊立替康的試驗（WJOG4007試驗）人群為日本人，未針對中國人群設(shè)計，可能存在地域差異。其次，Markov模型中的效用參數(shù)也存在不確定性：因國內(nèi)缺乏胃癌各健康狀態(tài)的效用值，該參數(shù)來源于國外研究，與中國人群實際情況可能存在差異。因此，后續(xù)期望能增設(shè)針對中國人群HER-2陽性晚期胃癌序貫用藥的臨床試驗，以完善臨床療效數(shù)據(jù)，同時期待進一步降低單抗類藥物的價格，從而獲得更高的經(jīng)濟性。

綜上所述，從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，以3倍2023年我國人均GDP為WTP閾值，化療序貫紫杉醇方案治療HER-2陽性晚期胃癌最具經(jīng)濟性，曲妥珠單抗聯(lián)合化療序貫紫杉醇為次優(yōu)方案，而雷莫西尤單抗相關(guān)的治療序列在當(dāng)前經(jīng)濟環(huán)境下不具備廣泛可行性。

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（收稿日期：2024-12-23 修回日期：2025-05-28）