237例碳酸鋰致甲狀腺相關(guān)藥物不良反應(yīng)分析

[摘要] 目的 探討碳酸鋰致甲狀腺相關(guān)藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法 檢索國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中碳酸鋰致甲狀腺ADR病例報(bào)告，對(duì)患者的性別與年齡、用藥原因、聯(lián)合用藥、給藥劑量、甲狀腺ADR臨床表現(xiàn)等進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 檢索碳酸鋰致甲狀腺ADR報(bào)告共237例，男女比1∶1.7，20～29歲年齡組頻數(shù)較高，說(shuō)明書(shū)劑量范圍內(nèi)用藥比例97.8%，聯(lián)合使用的藥品按種類統(tǒng)計(jì)最多的是精神障礙用藥，ADR出現(xiàn)時(shí)間多為服藥后10～30d。甲狀腺ADR主要臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能減退、甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進(jìn)。結(jié)論 碳酸鋰致甲狀腺ADR多在治療劑量下發(fā)生，與患者的性別、年齡、聯(lián)合用藥等因素相關(guān)。臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)掌握碳酸鋰所致甲狀腺ADR的規(guī)律和特點(diǎn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療ADR，為患者用藥安全提供保障。

[關(guān)鍵詞] 碳酸鋰；甲狀腺激素；甲狀腺功能減退；甲狀腺腫大；甲狀腺功能亢進(jìn)；藥物不良反應(yīng)；安全性

[中圖分類號(hào)] R994.1" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.011

Analysis of 237 cases of thyroid related adverse drug reaction induced by lithium carbonate

WANG Fang¹， ZHAO Li¹， YAN Yuru¹， HAO Yupei²， LIU Yongli¹

1.Department Ⅰ of Monitoring and Evaluation， the Pharmacovigilance Center of Hebei， Shijiazhuang 050090， Hebei， China; 2.Department of Clinical Pharmacy， the First Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050031， Hebei， China

[Abstract] Objective To investigate the regularity and characteristics of lithium carbonate-induced thyroid adverse drug reaction （ADR）， to provide reference for clinical rational drug use. Methods The case reports of thyroid ADR caused by lithium carbonate in National Center for ADR Monitoring， China were retrieved， and the gender and age of patients， medication reasons， combined medication， dosage and clinical manifestations of thyroid ADR were retrospectively analyzed. Results A total of 237 cases of thyroid ADR caused by lithium carbonate were reported， the ratio of male to female was 1 ： 1.7， the frequency was higher in the age group of 20 to 29 years， and the proportion of drug use within the range of instruction dosage was 97.8%. According to the statistics of drugs used in combination， the most drugs were for mental disorders， and the time of ADR occurrence was mostly 10 to 30 days after taking the drug. The main clinical manifestations of thyroid ADR were hypothyroidism， goiter and hyperthyroidism. Conclusion Lithium carbonate-induced thyroid ADR mostly occurred at the therapeutic dose， which was related to the patient’s gender， age， combined medication and other factors. Clinicians and pharmacists should master the rules and characteristics of thyroid ADR caused by lithium carbonate， timely detect and treat ADR， to provide guarantee for the safety of patients’ medication.

[Key words] Lithium carbonate; Thyroid hormone; Hypothyroidism; Goiter enlargement; Hyperthyroidism; Adverse drug reaction; Safety

碳酸鋰是雙相情感障礙治療的基礎(chǔ)藥物，是一線藥物也是維持治療的首選藥物，患者通常需長(zhǎng)期應(yīng)用^[1-2]；碳酸鋰還可用于躁狂癥、抑郁癥、精神分裂癥等疾病的治療。近年來(lái)隨著碳酸鋰的廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外關(guān)于碳酸鋰致甲狀腺不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道、自發(fā)報(bào)告病例數(shù)量逐漸增多^[3-6]。中國(guó)多數(shù)廠家的藥品說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)下未提及甲狀腺藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）；而關(guān)注碳酸鋰致甲狀腺ADR問(wèn)題，提高臨床認(rèn)知，可盡早發(fā)現(xiàn)并預(yù)防嚴(yán)重ADR的發(fā)生。本研究收集碳酸鋰致甲狀腺ADR報(bào)告數(shù)據(jù)，分析探討其發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，以期為臨床安全用藥提供參考。

1" 資料與方法

1.1 "資料來(lái)源

檢索國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)2007年1月1日至2023年12月31日接收的碳酸鋰致甲狀腺ADR的病例報(bào)告。納入標(biāo)準(zhǔn)：①懷疑藥包含碳酸鋰；②ADR名稱包含甲狀腺；③關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定、很可能和可能的報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)報(bào)告；②信息不全的報(bào)告。

1.2 "方法

利用Excel軟件，統(tǒng)計(jì)分析患者的性別與年齡、用藥原因、聯(lián)合用藥、給藥劑量及給藥途徑、甲狀腺ADR臨床表現(xiàn)及發(fā)生時(shí)間、轉(zhuǎn)歸等。

1.3" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用流行病學(xué)觀察法中的描述性統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)碳酸鋰致甲狀腺ADR的特點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 "結(jié)果

2.1 "ADR報(bào)告數(shù)量和報(bào)告類型情況

按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終得到237例碳酸鋰致甲狀腺ADR病例報(bào)告。按預(yù)期性統(tǒng)計(jì)，均為“非預(yù)期”即“新的”報(bào)告類型；按嚴(yán)重性統(tǒng)計(jì)，其中42例（17.7%）為嚴(yán)重類型報(bào)告，195例（82.3%）為一般類型報(bào)告。

2.2 "納入患者的年齡與性別分布

按性別統(tǒng)計(jì)，男88例（37.1%），女148例（62.4%），性別不詳1例，男女比1∶1.7；按年齡統(tǒng)計(jì)，年齡最小者14歲，最大者79歲，各年齡段均有分布，見(jiàn)表1。

2.3 "用藥原因

按用藥原因統(tǒng)計(jì)：70例（29.5%）患者為雙相情感障礙；57例（24.1%）患者為穩(wěn)定情緒；36例（15.2%）患者為躁狂癥；19例（8.0%）患者為精神障礙；16例（6.8%）患者為精神分裂癥；4例（1.7%）患者為抑郁癥；35例（14.8%）患者為其他，使用藥物對(duì)癥治療、改善癥狀等。

2.4 "用藥情況

給藥途徑均為口服。按劑型統(tǒng)計(jì)：碳酸鋰片235例，碳酸鋰緩釋片2例；按日服用劑量統(tǒng)計(jì)：最小劑量125mg，最大劑量3600mg。日劑量125～250mg 5例（2.1%）、500～1000mg 194例（81.9%）、1200～2000mg 32例（13.5%）、gt;2000mg 5例（2.1%）（2250mg 1例、2500mg 3例、3600mg 1例）、不詳1例（0.4%）。

237例ADR報(bào)告的用藥統(tǒng)計(jì)：116例（48.9%）為單獨(dú)用藥；121例（51.1%）為聯(lián)合用藥，二聯(lián)用藥比例較高，最多為六聯(lián)用藥，見(jiàn)表2；涉及聯(lián)用藥品共198例次，按藥品類別和藥品名稱統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表3。

2.5 "ADR發(fā)生的時(shí)間及轉(zhuǎn)歸

碳酸鋰致甲狀腺ADR發(fā)生的時(shí)間最快為用藥后3d發(fā)現(xiàn)，最遲為用藥后18年發(fā)生。237例ADR患者中，用藥后lt;5d發(fā)生9例（3.8%），6～10d發(fā)生18例（7.6%），10～30d發(fā)生76例（32.1%），30～60d發(fā)生61例（25.7%），60d至1年發(fā)生50例（21.1%），gt;1年發(fā)生16例（6.8%），不詳7例。按轉(zhuǎn)歸情況統(tǒng)計(jì)，出現(xiàn)ADR后有166例（70.0%）患者經(jīng)停藥或治療后好轉(zhuǎn)或痊愈，71例患者未提供轉(zhuǎn)歸情況。

2.6 "ADR主要臨床表現(xiàn)

碳酸鋰致甲狀腺ADR共254例次（由于同一患者可能出現(xiàn)兩種及以上ADR臨床表現(xiàn)，所以例數(shù)（237例）小于例次數(shù)（254例次），按報(bào)告中ADR名稱統(tǒng)計(jì)，臨床表現(xiàn)甲狀腺功能減退165例（65.2%）、甲狀腺功能異常42例（16.6%）、甲狀腺腫大13例（5.5%），其中2例患者有分級(jí)記錄，Ⅱ度和Ⅲ度各1例、甲狀腺素（thyroxine，T₄）降低10例、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）增加8例、甲狀腺囊腫5例、甲狀腺功能亢進(jìn)5例、甲狀腺結(jié)節(jié)2例、T₄升高1例、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T₃）減低1例、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T₃）升高1例、FT₃降低1例。

3 "討論

3.1 "ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

碳酸鋰致甲狀腺ADR患者中女性多于男性。結(jié)合年齡看男女比例，各年齡段女性均多于男性，青春期（14～19歲）、更年期（40～49歲）、育齡期（20～29歲）女性比例明顯偏高，除與使用碳酸鋰相關(guān)外，可能與女性在上述階段自身激素水平變化相關(guān)。研究顯示雙相情感障礙患者的甲狀腺功能變化存在性別差異，其中女性患者使用碳酸鋰治療期間甲狀腺功能下降更明顯，歸因于甲狀腺功能與女性性激素密切相關(guān)^[7-8]。從年齡分布來(lái)看，ADR的發(fā)生主要集中在20～29歲人群，可能與該年齡段人群學(xué)業(yè)和就業(yè)壓力增大、抑郁患者增多導(dǎo)致碳酸鋰使用人數(shù)較多有關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)年齡越小，碳酸鋰致甲狀腺ADR構(gòu)成比越高，提示碳酸鋰致甲狀腺ADR有年輕化的趨勢(shì)。

3.2 "ADR與用藥情況的關(guān)系

碳酸鋰藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定最大日劑量為2000mg，在規(guī)定劑量范圍內(nèi)碳酸鋰致甲狀腺ADR的構(gòu)成比為97.8%，提示甲狀腺ADR多在治療劑量下發(fā)生。李萌等^[9]報(bào)道的73例碳酸鋰致甲狀腺激素異常的患者，碳酸鋰日劑量（0.67±0.22）g，多為維持劑量，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果表明51.1%的ADR病例存在聯(lián)合用藥現(xiàn)象，提示聯(lián)合用藥是導(dǎo)致甲狀腺功能異常的風(fēng)險(xiǎn)因素。查詢聯(lián)合用藥排名前5位的藥品發(fā)現(xiàn)，富馬酸喹硫平片、丙戊酸鈉緩釋片藥品說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)有“甲狀腺功能異?！毕嚓P(guān)描述，丙戊酸鎂緩釋片說(shuō)明書(shū)有“本藥可能影響甲狀腺功能試驗(yàn)”的描述，奧氮平片、氯氮平片說(shuō)明書(shū)無(wú)甲狀腺相關(guān)ADR描述。因此，聯(lián)合使用可引起甲狀腺功能異常的藥品可增加甲狀腺ADR風(fēng)險(xiǎn)。但目前大多研究均未將上述藥物所致甲狀腺功能異常作為ADR進(jìn)行觀察。周梁^[10]指出喹硫平和碳酸鋰聯(lián)合使用治療雙相情感障礙不良反應(yīng)較少；閆夢(mèng)陽(yáng)等^[11]指出碳酸鋰和奧氮平聯(lián)用方案治療精神分裂癥未明顯增加ADR；但以上聯(lián)合用藥研究均未明確將甲狀腺功能異常作為ADR進(jìn)行觀察，有可能為臨床提供錯(cuò)誤參考。因此，提示臨床關(guān)注碳酸鋰聯(lián)合用藥療效的同時(shí)增加對(duì)致甲狀腺ADR的關(guān)注具有顯著的臨床意義。

3.3 "ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)及可能的機(jī)制

碳酸鋰致甲狀腺ADR發(fā)生時(shí)間主要集中在用藥后10～30d，發(fā)現(xiàn)時(shí)間從1個(gè)月、2個(gè)月到1年及以上均有分布，臨床表現(xiàn)以甲狀腺功能減退、甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進(jìn)為主。提示臨床患者服用鋰鹽需持續(xù)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。莊紅艷等^[12]建議服用鋰鹽1～2個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能。美國(guó)"""""" Remedy Repack公司碳酸鋰藥品說(shuō)明書(shū)建議“患者在開(kāi)始治療前、治療后3個(gè)月和每6～12個(gè)月監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。如果血清甲狀腺檢查值得關(guān)注，應(yīng)更頻繁地進(jìn)行監(jiān)測(cè)”。因此建議臨床用藥前需篩查甲狀腺功能（TSH、T₃/T₄、甲狀腺抗體），基線異常者謹(jǐn)慎使用。

本研究中165例（65.2%）甲狀腺功能減退，構(gòu)成比最高；10例T₄降低，提示出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退。戴慧等^[13]報(bào)道5%～10%長(zhǎng)期服用碳酸鋰的患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退。甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體在鋰誘導(dǎo)甲狀腺功能減退的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用^[14]。鋰進(jìn)入人體后聚集在甲狀腺附近，抑制甲狀腺對(duì)碘的吸收，干擾鈉–碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，誘導(dǎo)甲狀腺球蛋白結(jié)構(gòu)變化，抑制酪氨酸碘化，阻斷外周脫碘酶，并阻礙TSH和促甲狀腺激素原的刺激作用，抑制T₃/T₄的釋放，抑制肝臟T₄向T₃轉(zhuǎn)化，這種多方面的效應(yīng)可導(dǎo)致甲狀腺功能減退。Perrild等^[15]報(bào)道高達(dá)50%的慢性鋰鹽治療患者可出現(xiàn)甲狀腺腫，與本研究結(jié)果存在差異，歸因于本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于自發(fā)報(bào)告存在漏報(bào)情況，還可能與甲狀腺腫通常是彌漫性、無(wú)痛、良性、患者發(fā)病不自知有關(guān)。在極少數(shù)情況下，碳酸鋰可致巨型甲狀腺腫，危及生命需進(jìn)行手術(shù)干預(yù)^[16]。Bocchetta等^[17]報(bào)道2例因碳酸鋰所致甲狀腺腫患者進(jìn)行甲狀腺切除手術(shù)。長(zhǎng)期應(yīng)用鋰治療患者的甲狀腺體積較未用鋰患者明顯增加，多數(shù)為局灶性改變（約1cm）^[18]。鋰對(duì)甲狀腺激素分泌的抑制導(dǎo)致血清T_3/T₄濃度降低，血液循環(huán)中的甲狀腺激素減少，同時(shí)代償性增加TSH分泌，導(dǎo)致甲狀腺體積增大。甲狀腺腫大也可能是鋰治療激活酪氨酸激酶和（或）Wnt/β-catenin信號(hào)通路引起胰島素樣生長(zhǎng)因子改變^[19]。

本研究中甲狀腺功能亢進(jìn)5例、T₄升高1例，提示碳酸鋰致甲狀腺功能亢進(jìn)較罕見(jiàn)，也有可能是因?yàn)樘妓徜囍委煹脑昕癜l(fā)作疾病癥狀與甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)作癥狀相似，難以鑒別，未及時(shí)甄別出來(lái)。在接受鋰制劑治療的患者中，甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生率是一般人群的2～3倍，提示甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生與使用碳酸鋰呈正相關(guān)^[20]。甲狀腺功能亢進(jìn)是鋰治療的并發(fā)癥，發(fā)病率0.1%～1.7%^[21]。鋰鹽致甲狀腺功能亢進(jìn)可能與有毒性彌漫性甲狀腺腫、中毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和隱匿性甲狀腺炎有關(guān)^[22]。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)碳酸鋰致甲狀腺ADR與性別、年齡、聯(lián)合用藥等因素有關(guān)，甲狀腺ADR主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退、甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進(jìn)。建議臨床關(guān)注碳酸鋰致甲狀腺ADR，將女性、年輕患者、聯(lián)用精神類藥物者列為高風(fēng)險(xiǎn)人群，加強(qiáng)隨訪，患者出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退時(shí)，權(quán)衡利弊決定是否補(bǔ)充T₄或調(diào)整鋰鹽劑量。建議臨床治療中及時(shí)更新相關(guān)臨床指南，加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)，必要時(shí)開(kāi)展甲狀腺相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、超聲檢查，盡早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)ADR，保障患者用藥安全^[23-25]。本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)，有漏報(bào)、信息不全等局限性，缺少患者基線甲狀腺狀態(tài)（如亞臨床甲狀腺功能減退）、鋰鹽血藥濃度、遺傳易感性等潛在影響因素的相關(guān)數(shù)據(jù)、缺乏對(duì)ADR遠(yuǎn)期結(jié)局（如停藥后恢復(fù)情況）的追蹤，建議有關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注碳酸鋰致甲狀腺功能異常風(fēng)險(xiǎn)，開(kāi)展上市后研究，為臨床提供科學(xué)全面的指導(dǎo)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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