甲狀腺功能異常與失眠關(guān)系的孟德?tīng)栯S機(jī)化研究

[摘要] 目的 采用兩樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian randomization，MR）探討甲狀腺功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢）/甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱(chēng)甲減）與失眠的因果關(guān)系。方法 采用兩樣本MR方法，暴露因素為甲亢/甲減，結(jié)局為失眠。篩選工具變量，主要采用逆方差加權(quán)（inverse variance weighting，IVW）分析甲亢/甲減與失眠的因果關(guān)系，同時(shí)采用MR-Egger、加權(quán)模式、加權(quán)中位數(shù)、簡(jiǎn)單模式對(duì)IVW分析結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充。采用Cochran’s Q檢驗(yàn)判斷單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用MR-Egger截距項(xiàng)評(píng)估SNP是否存在水平多效性，采用留一法評(píng)估單個(gè)SNP對(duì)IVW分析結(jié)果的影響。為避免反向因果關(guān)系，將失眠作為暴露因素，甲亢/甲減作為結(jié)局事件，進(jìn)行反向MR分析。結(jié)果 共篩選出11個(gè)SNP與甲亢強(qiáng)相關(guān)，剔除回文序列，最終納入9個(gè)與甲亢強(qiáng)相關(guān)的SNP。IVW分析結(jié)果顯示甲亢可增加失眠發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P=0.012）。共篩選出68個(gè)與甲減強(qiáng)相關(guān)的SNP，去除回文序列，最終納入61個(gè)與甲減高度相關(guān)的SNP。IVW分析結(jié)果顯示甲減可增加失眠發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P=0.021）。Cochran’s Q檢驗(yàn)結(jié)果顯示，工具變量甲亢不存在異質(zhì)性（P=0.60），MR-Egger截距分析表明以甲亢/甲減為暴露、失眠為結(jié)局的研究無(wú)水平多效性（Pgt;0.05）。反向MR分析發(fā)現(xiàn)，暴露因素失眠與甲亢（OR=1.57，95%CI：0.55～4.50，P=0.40）、甲減（OR=1.09，95%CI：0.74～1.61，P=0.66）均不存在因果關(guān)系。結(jié)論 甲亢/甲減可增加失眠的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺功能亢進(jìn)；甲狀腺功能減退；失眠；孟德?tīng)栯S機(jī)化；因果關(guān)聯(lián)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R581" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.015

Mendelian randomization study on the relationship between thyroid dysfunction and insomnia

ZHAO Xuelian¹， WANG Shaoqing²， YANG Tao²， ZHAO Xuesong²

1.Department of Spleen， Stomach， Liver and Gallbladder， Dongfang Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China; 2.Department of Traditional Chinese Medicine， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100070， China

[Abstract] Objective Two-sample Mendelian randomization （MR） analysis was used to explore the causal relationship between hyperthyroidism/hypothyroidism and insomnia. Methods A two-sample MR method was adopted. The exposure factors were hyperthyroidism/hypothyroidism， and the outcome was insomnia. The instrumental variables were screened. Inverse variance weighting （IVW） was mainly used to analyze the causal relationship between hyperthyroidism/hypothyroidism and insomnia. Meanwhile， MR-Egger， weighted mode， weighted median， and simple mode were used to supplement the IVW analysis results. Cochran’s Q test was used to determine the statistical heterogeneity among single nucleotide polymorphism （SNP）， and the intercept term of MR-Egger was used to evaluate whether SNP had horizontal pleomorphism. The influence of a single SNP on the IVW analysis results was evaluated by the retention of one method. To avoid reverse causality， insomnia was taken as the exposure factor and hyperthyroidism/hypothyroidism as the outcome event for reverse MR analysis. Results A total of 11 SNP strongly related to hyperthyroidism were screened out. After eliminating the palindromic sequences， 9 SNP strongly related to hyperthyroidism were finally included. The IVW analysis results showed that hyperthyroidism increased the risk of insomnia （OR=1.01， 95%CI： 1.00-1.01， P=0.012）. A total of 68 SNP strongly related to hypothyroidism were screened out. After removing the palindromic sequences， 61 SNP highly related to hypothyroidism were finally included. The IVW analysis results showed that hypothyroidism increased the risk of insomnia （OR=1.01， 95%CI： 1.00-1.01， P=0.021）. The results of Cochran’s Q test showed that there was no heterogeneity in the instrumental variable hyperthyroidism （P=0.60）. The MR-Egger intercept analysis indicated that studies with hyperthyroidism/hypothyroidism as exposure and insomnia as the outcome did not have horizontal pleiotropy （Pgt;0.05）. Reverse MR analysis revealed that exposure factors such as insomnia had no causal relationship with hyperthyroidism （OR=1.57， 95%CI： 0.55-4.50， P=0.40） or hypothyroidism （OR=1.09， 95%CI： 0.74-1.61， P=0.66）. Conclusion Hyperthyroidism/hypothyroidism can increase the risk of insomnia

[Key words] Hyperthyroidism; Hypothyroidism; Insomnia; Mendelian randomization; Causal relationship

甲狀腺功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢）和甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱(chēng)甲減）分別由甲狀腺激素分泌過(guò)多或不足引發(fā)，可導(dǎo)致代謝紊亂及交感神經(jīng)異常。患者常伴發(fā)失眠，盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療甲狀腺疾病有效，但失眠改善不佳。筆者推測(cè)甲亢/甲減與失眠之間存在因果關(guān)系^[1-5]。孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian randomization，MR）研究是一種以在人群中隨機(jī)分配的遺傳變異作為工具變量，通過(guò)大樣本分析揭示暴露與結(jié)局的因果關(guān)系，以有效減少混雜因素影響。本研究應(yīng)用MR方法探究甲亢/甲減與失眠的潛在因果關(guān)聯(lián)，為二者機(jī)制研究提供遺傳學(xué)證據(jù)。

1 "資料與方法

1.1 "研究及設(shè)計(jì)

本研究采用兩樣本雙向MR方法，正向MR暴露因素為甲亢/甲減，結(jié)局為失眠；反向MR暴露因素為失眠，結(jié)局為甲亢/甲減，主要探討甲亢/甲減與失眠的因果關(guān)系。

1.2 "數(shù)據(jù)來(lái)源

甲狀腺功能障礙與失眠相關(guān)的數(shù)據(jù)均來(lái)源于IEU OPEN GWAS PROJECT數(shù)據(jù)庫(kù)，甲亢全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）ID：ebi-a-GCST90018860，該數(shù)據(jù)包含3557例甲亢患者和456 942名對(duì)照，甲減GWAS ID：ebi-a- GCST90018862，該數(shù)據(jù)包含30 155例甲減患者和379 986名對(duì)照，失眠GWAS ID：ukb-b-3957。暴露與結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均來(lái)源于歐洲個(gè)體。本研究的所有數(shù)據(jù)均來(lái)源于公共數(shù)據(jù)庫(kù)，因而無(wú)需倫理批準(zhǔn)。

1.3 "篩選工具變量

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）成為有效工具變量須滿(mǎn)足三大核心假設(shè)。遺傳工具變量篩選標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)?qiáng)相關(guān)性：選擇與甲狀腺功能異常顯著關(guān)聯(lián)的SNP（Plt;5×10^-8），設(shè)置F值gt;10，并基于LD參數(shù)（r2=0.001，kb=10000）排除連鎖不平衡；②排他性：工具變量?jī)H通過(guò)暴露作用于結(jié)局；③獨(dú)立性：工具變量與結(jié)果的關(guān)聯(lián)完全由暴露介導(dǎo)，不受混雜因素干擾^[6]。

1.4 "兩樣本MR分析

1.4.1 "正向MR分析 "使用逆方差加權(quán)（inverse variance weighting，IVW）分析甲亢/甲減與失眠的因果關(guān)聯(lián)，并以MR-Egger、加權(quán)模式、加權(quán)中位數(shù)、簡(jiǎn)單模式為補(bǔ)充方法。若上述方法β值與IVW方向一致，則結(jié)果可靠性較高。

1.4.2 "反向MR分析 "采用反向MR分析探討失眠與甲亢/甲減的反向因果關(guān)系，以IVW為主要分析方法，MR-Egger、加權(quán)模式、加權(quán)中位數(shù)和簡(jiǎn)單模式作為補(bǔ)充方法。

1.5 "敏感度分析

采用Cochran Q檢驗(yàn)評(píng)估SNP異質(zhì)性（Pgt;0.05無(wú)異質(zhì)性）^[7]；MR-Egger截距檢驗(yàn)分析水平多效性（截距項(xiàng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義為無(wú)多效性）^[8]；并通過(guò)留一法敏感度分析評(píng)估單個(gè)SNP對(duì)結(jié)果的潛在影響。

1.6" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 4.3.2軟件的TwoSampleMR和MR-PRESSO軟件包分析甲亢/甲減與失眠的因果關(guān)系，以OR（95%CI）評(píng)估效應(yīng)量。

2 "結(jié)果

2.1 "工具變量

本研究共篩選出11個(gè)與甲亢強(qiáng)相關(guān)的SNP，分別是rs1794280、rs2160215、rs2856821、rs3087243、rs385863、rs4338740、rs58722186、rs604912、rs6131010、rs6679677和rs9258222，11個(gè)工具變量的F值均gt;10，說(shuō)明弱工具變量偏差的可能性相對(duì)較低。去除回文序列（rs1794280、rs385863），最終納入9個(gè)與甲亢高度相關(guān)的SNP。共篩選出68個(gè)與甲減強(qiáng)相關(guān)的SNP，工具變量的F值均gt;10，說(shuō)明弱工具變量偏差的可能性相對(duì)較低。去除回文序列（rs114285740、rs187707293、rs2114702、rs2412976、rs2921053、rs3118469、rs34536443），最終納入61個(gè)與甲減高度相關(guān)的SNP。反向MR共篩選出42個(gè)與失眠強(qiáng)相關(guān)的SNP，工具變量的F值均gt;10，去除回文序列，最終納入32個(gè)與失眠高度相關(guān)的SNP。

2.2" 甲亢/甲減與失眠的因果關(guān)系

IVW分析結(jié)果顯示甲亢可增加失眠發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P=0.01）；雖然MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)、簡(jiǎn)單模式和加權(quán)模式分析顯示甲亢不增加失眠的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其β值與IVWβ值方向一致，見(jiàn)表1、圖1、圖2。

IVW分析結(jié)果顯示甲減可增加失眠發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P=0.02）；雖然MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)、簡(jiǎn)單模式和加權(quán)模式分析結(jié)果顯示甲減不增加失眠的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其β值與IVW的β值方向一致，見(jiàn)表2、圖3。

反向MR，IVW分析結(jié)果顯示失眠不增加甲亢的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.57，95%CI：0.55～4.50，P=0.40）；MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)、簡(jiǎn)單模式和加權(quán)模式結(jié)果均顯示失眠與甲亢無(wú)因果關(guān)聯(lián)，見(jiàn)表3、圖4、圖5。IVW分析結(jié)果顯示失眠不增加甲減的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.09，95%CI：0.74～1.61，P=0.66）；MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)、簡(jiǎn)單模式和加權(quán)模式結(jié)果均顯示失眠與甲減無(wú)因果關(guān)聯(lián)，見(jiàn)表4、圖6、圖7。

2.3 "水平多效性及異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果

留一法敏感度分析表明，逐一刪除單個(gè)SNP后IVW分析結(jié)果無(wú)明顯變化，見(jiàn)圖8、圖9。MR-PRESSO分析提示本研究納入的SNP不存在異常值。Cochran’s Q檢驗(yàn)結(jié)果顯示，工具變量甲亢不存在異質(zhì)性（P=0.60），工具變量甲減存在異質(zhì)性（Plt;0.001）。MR-Egger截距分析表明以甲亢為暴露、失眠為結(jié)局的研究無(wú)水平多效性（P=0.64），以甲減為暴露、失眠為結(jié)局的研究無(wú)水平多效性（P=0.55）。

2.4 "漏斗圖和密度圖

所有SNP的分布基本對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明作為工具變量的SNP推斷出來(lái)的因果關(guān)系可靠，受潛在因素的影響較小，見(jiàn)圖10～圖13。

3 "討論

觀察性研究提示甲亢/甲減與失眠相關(guān)，本研究通過(guò)雙向MR分析證實(shí)二者存在正向因果關(guān)系，提示甲亢/甲減可增加失眠風(fēng)險(xiǎn)。

正向分析中，甲亢/甲減作為暴露因素時(shí)，IVW等4種方法均顯示其與失眠存在正向因果關(guān)系；反向分析中失眠與甲亢/甲減無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果表明甲亢/甲減可增加失眠的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)觀察性研究的結(jié)果，甲亢/甲減是失眠的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

甲亢/甲減患者常因自主神經(jīng)功能紊亂引發(fā)失眠。西醫(yī)治療甲亢以抗甲狀腺藥物（如甲巰咪唑）聯(lián)合鎮(zhèn)靜劑為主，但易復(fù)發(fā)；甲減則以?xún)?yōu)甲樂(lè)替代治療，但對(duì)免疫的調(diào)節(jié)效果有限。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治，從肝脾腎入手，通過(guò)疏肝健脾、化痰清火等調(diào)節(jié)整體功能，既能改善睡眠質(zhì)量，又能調(diào)控甲狀腺激素水平。臨床實(shí)踐顯示酸棗仁湯、耳穴療法及艾灸等中醫(yī)手段可顯著鞏固療效，心理干預(yù)亦能提升患者生活質(zhì)量。中西醫(yī)結(jié)合治療在改善遠(yuǎn)期預(yù)后方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)^{[5，9-18]}。對(duì)甲減伴失眠患者，臨床上多采用補(bǔ)脾腎之陽(yáng)方法治療，臨床效果尚佳。

本研究通過(guò)多種方法證實(shí)甲亢/甲減與失眠存在正向因果關(guān)系，首次明確甲亢/甲減是失眠發(fā)病的危險(xiǎn)因素。相較于既往觀察性研究發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性，雙向MR分析通過(guò)嚴(yán)格排除反向因果及混雜偏倚，證實(shí)甲亢/甲減可顯著增加失眠風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度。提示臨床需重視甲狀腺疾病患者的睡眠監(jiān)測(cè)，對(duì)伴發(fā)甲狀腺功能異常的失眠患者應(yīng)同步干預(yù)，這對(duì)改善疾病預(yù)后具有重要價(jià)值。

全球有1%～5%的人群受甲亢/甲減困擾，其與失眠存在顯著臨床共病性^[19]。甲狀腺激素通過(guò)調(diào)控代謝及神經(jīng)功能影響睡眠，甲亢可導(dǎo)致交感神經(jīng)亢進(jìn)引發(fā)失眠，甲減則與褪黑素分泌異常相關(guān)^[5]?，F(xiàn)有研究雖證實(shí)甲狀腺功能異常與失眠有關(guān)，但具體機(jī)制研究較少。甲亢伴失眠的機(jī)制主要涉及下丘腦–垂體–甲狀腺軸失衡與睡眠的雙向作用。該軸通過(guò)促甲狀腺激素釋放素–促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）–三碘甲狀腺原氨酸/甲狀腺素反饋調(diào)節(jié)甲狀腺功能，其中TSH受晝夜節(jié)律調(diào)控，夜間升高至凌晨達(dá)峰后下降。睡眠質(zhì)量可抑制TSH波動(dòng)并增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，而TSH低水平促進(jìn)慢波睡眠，甲狀腺激素分泌異?？芍苯悠茐乃呓Y(jié)構(gòu)與時(shí)長(zhǎng)^[20-21]。甲亢可通過(guò)增強(qiáng)交感神經(jīng)張力引發(fā)睡眠障礙。睡眠啟動(dòng)需兒茶酚胺水平下降，而失眠者夜間兒茶酚胺持續(xù)升高導(dǎo)致入睡困難。甲狀腺激素通過(guò)上調(diào)β1-腎上腺素受體及Gs蛋白偶聯(lián)等方式增強(qiáng)兒茶酚胺效應(yīng)，同時(shí)激活腎素系統(tǒng)引發(fā)心血管亢進(jìn)。甲亢的本質(zhì)是交感神經(jīng)興奮與迷走神經(jīng)抑制失衡，故抑制交感活性藥物或可改善相關(guān)睡眠障礙^[22]。甲亢高代謝癥狀是影響睡眠的關(guān)鍵中介。甲狀腺激素介導(dǎo)的食欲、腸蠕動(dòng)及促焦慮情緒等變化可延長(zhǎng)入睡時(shí)間，肢體震顫亦加劇入睡困難。此外，甲亢可誘發(fā)焦慮/抑郁，形成睡眠–精神交互惡化。糾正甲亢可同步緩解代謝亢進(jìn)與精神癥狀，改善睡眠障礙^[19]。甲減與失眠機(jī)制的研究較少，可能與游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素及TSH有關(guān)。

本研究仍有一定的局限性：所得結(jié)論限于歐洲血統(tǒng)人群，若外推到其他種族，結(jié)果需要驗(yàn)證，GWAS數(shù)據(jù)庫(kù)中的遺傳工具相對(duì)有限，無(wú)法評(píng)估甲亢/甲減與失眠之間可能存在的非線性關(guān)系。此外，本研究基于遺傳學(xué)證據(jù)揭示因果關(guān)聯(lián)，但具體分子機(jī)制及非線性關(guān)系仍需通過(guò)多族群驗(yàn)證、擴(kuò)大隊(duì)列及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步闡明。

總之，本研究提供強(qiáng)有力的證據(jù)，表明甲亢/甲減與失眠之間存在非雙向因果關(guān)系。甲亢/甲減可能是失眠的危險(xiǎn)因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–04–02）

（修回日期：2025–06–11）